抗血小板治療與消化道出血詳解演示文稿

抗血小板治療與消化道出血詳解演示文稿當前第1頁\共有75頁\編于星期五\9點（優(yōu)選）抗血小板治療與消化道出血當前第2頁\共有75頁\編于星期五\9點當前第3頁\共有75頁\編于星期五\9點抗血小板藥物治療現(xiàn)狀抗血小板藥物消化道損傷的預防和治療中國專家共識組.抗血小板藥物消化道損傷的預防和治療中國專家共識.中華內科雜志.2013;52:264-270美國服用阿司匹林的患者約為5000萬每年經皮冠狀動脈介入治療（PCI）術后接受雙重抗血小板治療的患者為120萬中國：因PCI接受雙重抗血小板治療的患者2005年登記數(shù)量為10萬2008年為16萬2013年超過40萬當前第4頁\共有75頁\編于星期五\9點抗血小板治療相關出血：越來越受臨床關注當前第5頁\共有75頁\編于星期五\9點消化道出血顯著增加ACS患者早、遠期不良結局30天事件發(fā)生率消化道出血是1年死亡、缺血事件的強獨立預測因子NikolskyE,StoneGW,KirtaneAJ,etal.JAmCollCardiol.2009;54(14):1293-302.當前第6頁\共有75頁\編于星期五\9點如何預防消化道出血抗血小板藥物致消化道損傷機制抗血小板藥物致消化道損傷特點消化道出血的高危人群抗血小板藥物與PPI聯(lián)用氯吡咯雷與PPI聯(lián)用的是與非新型抗血小板藥物與消化道損傷所有PPI都是一樣的嗎？推薦治療流程當前第7頁\共有75頁\編于星期五\9點如何預防消化道出血抗血小板藥物致消化道損傷機制抗血小板藥物致消化道損傷特點消化道出血的高危人群抗血小板藥物與PPI聯(lián)用氯吡咯雷與PPI聯(lián)用的是與非新型抗血小板藥物與消化道損傷所有PPI都是一樣的嗎？推薦治療流程當前第8頁\共有75頁\編于星期五\9點薈萃分析顯示：阿司匹林可使消化道損傷危險增加2-4倍和安慰劑相比阿司匹林導致嚴重消化道出血的絕對危險為每年0.12%，并與劑量相關中華心血管病雜志2007;35:295-304.抗血小板藥物的消化道不良反應當前第9頁\共有75頁\編于星期五\9點阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)合應用消化道出血風險增加非ASA的NSAIDs氯吡格雷ASA100mg/d2001-2004年內鏡下確診的上消化道潰瘍并出血病例2777例，對照病例5532例1。幾項臨床研究均證實：當阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)合應用時，消化道出血發(fā)生率明顯高于單用一種抗血小板藥物，其風險增加2-3倍21.LanasAetal.Riskofuppergastrointestinalulcerbleedingassociatedwithselectivecyclo-oxygenase-2inhibitors,traditionalnon-aspirinnon-steroidalanti-inflammatorydrugs,aspirinandcombinations.Gut.2006;55:1731–8.2.抗血小板藥物消化道損傷的預防和治療中國專家共識.中華內科雜志.2013;52:264-270UGIB的調整后相對危險比當前第10頁\共有75頁\編于星期五\9點阿司匹林致消化道損傷的機制阿司匹林：局部作用：對消化道粘膜有直接刺激作用在胃內使白三烯等細胞毒性物質釋放增多，刺激、損傷胃、腸粘膜屏障全身作用：使環(huán)氧化酶（COX）活性中心的絲氨酸乙?；种艭OX-1、COX-2活性，使前列腺素（PG）生成減少PG主要調控胃腸道血流和粘膜功能抗血小板藥物消化道損傷的預防和治療中國專家共識（2012更新版）當前第11頁\共有75頁\編于星期五\9點氯吡格雷致消化道損傷的機制不直接損傷消化道粘膜抑制血小板衍生的生長因子和血小板釋放的血管內皮生長因子，阻斷新生血管生成和影響潰瘍愈合加重已存在的胃腸道粘膜損傷包括阿司匹林、NSAIDs以及幽門螺桿菌（Hp）感染導致的消化道損傷抗血小板藥物消化道損傷的預防和治療中國專家共識（2012更新版）當前第12頁\共有75頁\編于星期五\9點如何預防消化道出血抗血小板藥物致消化道損傷機制抗血小板藥物致消化道損傷特點消化道出血的高危人群抗血小板藥物與PPI聯(lián)用氯吡咯雷與PPI聯(lián)用的是與非新型抗血小板藥物與消化道損傷所有PPI都是一樣的嗎？推薦治療流程當前第13頁\共有75頁\編于星期五\9點抗血小板藥物所致的消化道損傷的臨床表現(xiàn)

阿司匹林的不良反應以消化系統(tǒng)為主，上消化道損傷更常見，胃潰瘍較十二指腸潰瘍更多見，易發(fā)出血及穿孔雙聯(lián)抗血小板治療并且多數(shù)聯(lián)合應用PPI的患者，下消化道出血的發(fā)生率明顯高于上消化道出血常見癥狀：惡心、嘔吐、上腹不適或疼痛、腹瀉、嘔血、黑便等常見病變：消化道黏膜糜爛、潰瘍、威脅生命的消化道出血及穿孔，以及較少見的腸狹窄等抗血小板藥物消化道損傷的預防和治療中國專家共識（2012更新版）當前第14頁\共有75頁\編于星期五\9點抗血小板藥物出血發(fā)生比例Sino-GRACE研究：2001-2007年，12家中心入選的3807例ACS患者，住院期間發(fā)生出血57例（1.49%）當前第15頁\共有75頁\編于星期五\9點胃鏡下抗血小板藥物的消化道損傷阿司匹林氯吡咯雷當前第16頁\共有75頁\編于星期五\9點抗血小板藥物所致的消化道損傷的特點發(fā)生時間：服藥后12個月內為消化道損傷的多發(fā)階段，3個月時達高峰與劑量的關系：在一定范圍內阿司匹林的抗血栓作用并不隨劑量增加而增加，但消化道損傷風險卻隨劑量加大而明顯增加與劑型的關系：從機制上看，阿司匹林腸溶片較非腸溶片對胃粘膜的直接損傷作用小，但目前尚無泡騰片或腸溶片較平片明顯降低阿司匹林消化道損傷危險的臨床證據(jù)當前第17頁\共有75頁\編于星期五\9點服藥前3個月是高發(fā)期，應密切關注消化道副作用Lanasetal.Gut2006;55:1731-8上消化道出血的相對危險度阿司匹林服用時間當前第18頁\共有75頁\編于星期五\9點如何預防消化道出血抗血小板藥物致消化道損傷機制抗血小板藥物致消化道損傷特點消化道出血的高危人群抗血小板藥物與PPI聯(lián)用氯吡咯雷與PPI聯(lián)用的是與非新型抗血小板藥物與消化道損傷所有PPI都是一樣的嗎？推薦治療流程當前第19頁\共有75頁\編于星期五\9點變量經校正的比值比P值年齡(每10歲遞增)1.220.0002女性1.360.0116腎功能不全病史1.530.0062出血史2.180.014僅用GPIIb/IIIa拮抗劑介入治療1.862.24<0.001<0.0001Moscucci.EurHeartJ2003;24:1815影響出血的因素非ST段抬高型MI(NSTEMI)患者大出血的多變量分析當前第20頁\共有75頁\編于星期五\9點識別消化道損傷的高危人群年齡≥65歲既往消化道潰瘍、出血病史雙聯(lián)抗血小板治療合用抗凝藥物合用NSAIDs或糖皮質激素HP感染、吸煙、飲酒等抗血小板藥物消化道損傷的預防和治療中國專家共識（2012更新版）當前第21頁\共有75頁\編于星期五\9點如何預防消化道出血抗血小板藥物致消化道損傷機制抗血小板藥物致消化道損傷特點消化道出血的高危人群抗血小板藥物與PPI聯(lián)用氯吡咯雷與PPI聯(lián)用的是與非新型抗血小板藥物與消化道損傷所有PPI都是一樣的嗎？推薦治療流程當前第22頁\共有75頁\編于星期五\9點抗血小板藥物可致消化道損傷

中高危人群應聯(lián)合PPI進行防治BhattDL,ScheimanJ,AbrahamNS,etal.Circulation.2008;118(18):1894-909.抗血小板藥物消化道損傷的預防和治療中國專家共識.中華內科雜志.2009:48(7):607-11.對已存在潰瘍的患者其他：對既往無潰瘍的患者局部+全身損傷促進潰瘍形成無直接損傷作用阿司匹林直接刺激消化道粘膜破壞胃黏膜的疏水保護屏障抑制環(huán)氧化酶(COX)，減少前列腺素的合成，從而減少胃黏膜血流量，不利于胃黏膜修復肯定延緩愈合抑制血小板聚集，可能抑制內皮生長因子，影響潰瘍的愈合可能延緩愈合如氯吡格雷普拉格雷替格瑞洛當前第23頁\共有75頁\編于星期五\9點胃內PH對凝血機制的影響抑制胃蛋白酶原轉化為胃蛋白酶PH升高穩(wěn)定已形成的血痂血小板聚集率增加PH>6止血李巖，中國使用內科雜志2000；20（1）：15-17當前第24頁\共有75頁\編于星期五\9點PPI在消化性潰瘍出血治療中的地位與療效中華內科雜志編委會.中華內科雜志2009;48(10):891-894.強效持久抑酸，快速促進血小板聚集卓越療效經眾多臨床研究驗證PPI強效持久抑酸，快速提高胃內pH值有效促進血小板聚集和纖維蛋白凝塊的形成，避免血凝塊過早溶解，有利于止血和預防再出血，又可治療消化性潰瘍當前第25頁\共有75頁\編于星期五\9點GreenspoonJ,etal.GastroenterolClinNAm2010;39:419-432.0.530.460.59有利于PPI有利于對照組死亡率(9*)再出血(19*)手術需求(17*)*研究數(shù)量風險比(95%CI)消化性潰瘍患者采用PPI制劑治療，評估30天臨床結局研究表明，消化性潰瘍患者采用PPI治療患者死亡率降低47%，再出血率降低54%，手術需求降低41%薈萃分析：

PPI治療有效改善消化性潰瘍患者臨床結局當前第26頁\共有75頁\編于星期五\9點抗血小板藥物與PPI聯(lián)用質子泵抑制劑(PPI)預防消化道損傷的首選藥物影響抗血小板治療療效？易導致消化道損傷或愈合延遲顯著降低CV事件、死亡抗血小板藥物奧美拉唑蘭索拉唑泮托拉唑雷貝拉唑埃索美拉唑阿司匹林氯吡格雷普拉格雷替格瑞洛黃金搭檔？當前第27頁\共有75頁\編于星期五\9點2008年首次報道：

聯(lián)用奧美拉唑顯著降低氯吡格雷抗血小板作用第1天，兩組平均PRI*(血小板反應指數(shù))值無顯著差異(P=NS)；第7天，奧美拉唑組平均PRI值顯著高于安慰劑組(51.4%vs.39.8%,P<0.0001)。聯(lián)用奧美拉唑對氯吡格雷反應不佳*的OR值為4.31(2.0-9.2)。GilardM,ArnaudB,CornilyJC,etal.JAmCollCardiol.2008;51(3):256-60.OCLA研究，為一項前瞻性、隨機、雙盲、安慰劑對照研究，納入ASA+氯吡格雷雙聯(lián)治療的冠脈支架術后患者124例，隨機給予奧美拉唑或安慰劑共7天。于第1天、第7天通過VASP方法檢測血小板功能。*氯吡格雷反應佳定義為PRI<50%，反應不佳為PRI>50%(n=60)(n=64)當前第28頁\共有75頁\編于星期五\9點藥物相互作用引發(fā)抗血小板治療爭鳴201020082013當前第29頁\共有75頁\編于星期五\9點ADP受體(P2RY12)各種影響細胞色素P450(CYP2C19)代謝氯吡格雷活性代謝產物生成減少血小板聚集率心血管事件率ABCB1調控藥物吸收分布肝臟細胞色素P450代謝酶

(CYP3A4,CYP2C19)氯吡格雷的反應多樣性－多因素共同作用PPICYP2C19TakenfromSimonetal.NEJM2009;360:363-75當前第30頁\共有75頁\編于星期五\9點2010年對氯吡格雷&PPI臨床證據(jù)的系統(tǒng)回顧

已發(fā)表的臨床研究結論存在分歧LimaJP,BrophyJM.BMCMed.2010;8:81.聯(lián)用PPI會影響氯吡格雷心血管保護作用聯(lián)用PPI不會影響氯吡格雷心血管保護作用PMHo,etal.2009Juurlink,etal.2009Aubert,etal.2008Dunn,etal.2008……COGENT研究2010

TRITON-TIMI38亞組分析2010

Ray,etal.2010

Gaspar,etal.2009

……當前第31頁\共有75頁\編于星期五\9點系統(tǒng)回顧：PPI可降低氯吡格雷抗血小板作用，但是否影響臨床結局尚存在爭議血小板功能檢測研究FocksJJ,BrouwerMA,vanOijenMG,etal.Heart.2013;99(8):520-7.臨床研究：

ACS或穩(wěn)定性冠心病行支架置入者對象研究設計研究數(shù)量nPPI顯著降低氯吡格雷抗血小板作用*健康受試者隨機對照96(67%)前瞻性11(100%)總體107(70%)患者隨機對照52(40%)析因分析22(100%)觀察性117(64%)總體1811(61%)*經至少一項血小板功能檢測

PPI與氯吡格雷聯(lián)用的結果研究數(shù)量死亡MIMACE總體232525對臨床事件無顯著影響17(74%)14(56%)13(52%)臨床事件風險顯著降低1(4%)--HR值0.68臨床事件風險顯著增加5(22%)11(44%)12(48%)HR值1.50-2.631.19-4.581.20-4.58當前第32頁\共有75頁\編于星期五\9點如何預防消化道出血抗血小板藥物致消化道損傷機制抗血小板藥物致消化道損傷特點消化道出血的高危人群抗血小板藥物與PPI聯(lián)用氯吡咯雷與PPI聯(lián)用的是與非新型抗血小板藥物與消化道損傷所有PPI都是一樣的嗎？推薦治療流程當前第33頁\共有75頁\編于星期五\9點合理選擇抗血小板藥物，積極規(guī)避出血風險新型P2Y12抑制劑：相比氯吡格雷，出血風險有不同程度升高ACS患者需實現(xiàn)出血與缺血的平衡相比無預處理/安慰劑療效終點安全終點PCI預處理者1(薈萃分析)主要心臟事件：RRR=23%(p<0.001)大出血無顯著差異(p=0.18)非血運重建者2(CLARITY)2-8天動脈閉塞/死亡/再梗：RRR=36%(p<0.001)大或小出血和顱內出血無顯著差異(p>0.05)NSTEACS患者3(CURE)12個月心血管死亡/非致死心梗/卒中：RRR=20%(p<0.001)危及生命出血或出血導致死亡無顯著升高(p>0.05)STEMI患者4(PCI-CLARITY)30天心血管死亡/再梗/卒中：RRR=46%(p=0.008)大或小出血無顯著差異(p>0.05)中國STEMI患者5(COMMIT)28天死亡：RRR=7%(p=0.03)28天死亡/再梗/卒中：RRR=9%(p=0.002)無論總體或年齡≥70歲或接受溶栓治療者：致命性、輸血或顱內出血均無顯著差異(p>0.05)氯吡格雷

相比氯吡格雷療效終點安全終點計劃行PCI者6(TRITONTIMI38)15個月心血管死亡/非致死性心梗/卒中：RRR=19%(p<0.001)非CABG相關TIMI大出血：RRI=32%(p=0.03)非血運重建者7(TRILOGY)30個月心血管死亡/非致死性心梗/卒中無顯著差異(p=0.21)GUSTO定義嚴重或危及生命出血、TIMI大出血無顯著差異<75歲患者TIMI大或小出血：RRI=54%(p=0.02)ACS患者8(PLATO)12個月血管性死亡/心梗/卒中：RRR=16%(p<0.001)PLATO定義大出血無顯著差異致死性顱內出血發(fā)生率增加10倍(p=0.02)非CABG相關大出血：RRI=19-25%(p=0.03)普拉格雷替格瑞洛Bellemain-AppaixA,O'ConnorSA,SilvainJ,etal.JAMA.2012;308(23):2507-16.SabatineMS,CannonCP,GibsonM,etal.NEnglJMed.2005;352(12):1179-89.TheCUREtrialinvestigators.NEnglJMed.2001,345:494-502.SabatineMS,CannonCP,GibsonM,etal.JAMA.2005;294:1224-32.COMMITcollaborativegroup.Lancet2005;366:1607-21.WiviottSD,BraunwaldE,McCabeCH,etal.NEnglJMed,2007,357(20):2001-15.RoeMT,ArmstrongPW,FoxKAA,etal.NEnglJMed,2012,367(14):1297-309.WallentinL,BeckerRC,BudajA,etal.NEnglJMede,2009,361(11):1045-57.RRR=相對風險降低，RRI=相對風險增加當前第34頁\共有75頁\編于星期五\9點新型抗血小板藥物可能面臨的情況血栓事件↓↓消化道損傷/出血↑↑聯(lián)用PPI是否影響新藥療效及臨床結局？普拉格雷(CYP2C19酶等)替格瑞洛當前第35頁\共有75頁\編于星期五\9點氯吡格雷或普拉格雷治療患者，

應用PPI與3天和30天時事件危險無相關性TRITON-TIMI38研究根據(jù)PPI應用分層，4529例患者3天和30天時結局當前第36頁\共有75頁\編于星期五\9點TRITONTIMI38研究亞組分析：加用PPI對氯吡格雷的臨床益處無顯著影響無藥物間相互作用！Lancet2009，374:989-97無藥物間相互作用！臨床啟示盡管來自體內的體外血小板功能研究與相應臨床事件風險息息相關，然而軟終點并不能代替臨床事件?！皩τ诋斉R床存在處方PPI適應癥的氯吡格雷治療患者，刻意避免處方PPI的情況，當前的研究結果并不予以支持?！碑斍暗?7頁\共有75頁\編于星期五\9點PLATO研究：PPI與替格瑞洛無相互作用？最新PLATO研究顯示：不論替格瑞洛或氯吡格雷，聯(lián)用PPI導致的總體事件上升兩組無顯著差異GoodmanSG,ClareR,PieperKS,etal.Circulation.2012;125(8):978-986.中位隨訪時間358天PPI包括奧美拉唑、泮托拉唑、埃索美拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑未校正傾向校正未校正傾向校正氯吡格雷替格瑞洛當前第38頁\共有75頁\編于星期五\9點PLATO研究：聯(lián)用非PPI類胃腸道藥物

對終點事件的影響與PPI相似相比于總體PPI或各種PPI(包括奧美拉唑)，氯吡格雷和替格瑞洛兩組中，聯(lián)用非PPI類胃腸道藥物對主要缺血事件的影響均無顯著差異而兩組中無胃腸道治療者的主要缺血事件顯著低于聯(lián)用PPI者GoodmanSG,ClareR,PieperKS,etal.Circulation.2012;125(8):978-986.CV死亡/MI/卒中PPI&非PPI類胃腸道藥物(如H2RA)氯吡格雷(n=881)替格瑞洛(n=945)0.98(0.79-1.23)0.89(0.73-1.10)PPI&無胃腸道治療氯吡格雷(n=5140)替格瑞洛(n=5096)1.29(1.12-1.49)1.30(1.14-1.49)當前第39頁\共有75頁\編于星期五\9點聯(lián)用PPI的風險隨時間延長而增加當前第40頁\共有75頁\編于星期五\9點如何預防消化道出血抗血小板藥物致消化道損傷機制抗血小板藥物致消化道損傷特點消化道出血的高危人群抗血小板藥物與PPI聯(lián)用氯吡咯雷與PPI聯(lián)用的是與非

新型抗血小板藥物與消化道損傷

所有PPI都是一樣的嗎？推薦治療流程當前第41頁\共有75頁\編于星期五\9點目前臨床常用的PPI包括奧美拉唑(O)、蘭索拉唑(L)、泮托拉唑(P)、雷貝拉唑(R)、埃索美拉唑(E)5種PPI主要經由CYP2C19、CYP3A4及CYP2C9三種肝臟細胞色素P450酶進行代謝。既往研究報道5種PPI對肝酶的抑制強度：CYP2C19：O=E>L>R>PCYP3A4：P>O>E>R>LCYP2C9：P>O>L>R>E不同PPI的肝酶代謝特性LiXQ,AnderssonTB,Ahlstr?mM,etal.DrugMetabDispos.2004;32(8):821-7.FockKM,AngTL,BeeLC,etal.ClinPharmacokinet.2008;47(1):1-6.TantryUS,KereiakesDJ,GurbelPA.JAmCollCardiolIntv.2011;4:365-80.當前第42頁\共有75頁\編于星期五\9點不同PPI的代謝43奧美拉唑雷貝拉唑CYP2C19CYP3A4蘭索拉唑埃索美拉唑泮托拉唑轉硫基旁路代謝CYP2C19硫醚復合物非酶途徑CYP2C9當前第43頁\共有75頁\編于星期五\9點當前第44頁\共有75頁\編于星期五\9點進一步藥理研究：

奧美拉唑較其他PPI對氯吡格雷的影響更顯著SibbingD,MorathT,StegherrJ,etal.ThrombHaemost2009;101(4):714-9.納入擬行冠脈造影并接受氯吡格雷治療者1000例，其中26.8%在行血小板功能檢測時有聯(lián)合PPI治療。當前第45頁\共有75頁\編于星期五\9點藥代動力學研究：奧美拉唑顯著抑制氯吡格雷抗血小板作用AngiolilloDJetal.ClinPharmacolTher2011;89:65–74.P<0.0001P=0.3319氯吡格雷與奧美拉唑或泮托拉唑合用，與單用氯吡格雷相比較奧美拉唑泮托拉唑當前第46頁\共有75頁\編于星期五\9點臺灣人群大規(guī)模研究：

僅聯(lián)用奧美拉唑與ACS再入院事件相關總體分析，氯吡格雷與PPIs聯(lián)用對ACS再入院風險無顯著影響(校正HR=1.052,P=0.214)。不同種類PPI分析：僅聯(lián)用奧美拉唑可導致ACS再入院風險增高(校正HR=1.226,P=0.004)；聯(lián)用埃索美拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑及蘭索拉唑，均不增加風險。LinCF,

ShenLJ,

WuFL,

etal.BrJClinPharmacol.

2012;74(5):824-34.為一項回顧性隊列研究，納入新入院并處方氯吡格雷的ACS患者(n=37099)，以1:1行傾向值匹配分析(各組n=5173)。觀察因ACS再入院事件。校正HR(95%CI)總體分析僅用氯吡格雷氯吡格雷+PPIs亞組分析+奧美拉唑+雷貝拉唑+泮托拉唑+埃索美拉唑+蘭索拉唑當前第47頁\共有75頁\編于星期五\9點OR(95%CI)泮托拉唑1.02(0.70-1.47)其他PPI1.40(1.10-1.77)H2受體阻斷劑0.94(0.63-1.40)DNJuurlink,etal.,CMAJ.2009;180(7).66歲以上急性心梗后使用氯吡格雷的患者(N=13636)，出院后90天內再梗病例(n=734)與未再梗病例對照：不同PPI對氯吡格雷臨床獲益影響不一致

H2受體拮抗劑無影響聯(lián)用非抑制CYP2C19的PPI（泮托拉唑）與再梗無關聯(lián)用抑制CYP2C19的其他PPI（奧美拉唑等）與再梗危險增加相關聯(lián)用H2受體拮抗劑類抗酸藥（雷尼替丁等）與再梗無關當前第48頁\共有75頁\編于星期五\9點針對避免PPI類藥物與氯吡格雷合用的推薦,僅限于奧美拉唑，而非全類別的PPI。因為并非所有PPI都對CYP2C19有相同的抑制作用，從而干擾氯吡格雷活性代謝物的體內轉化泮妥拉唑可能是PPI藥物類別中可供選擇的替代治療，它對CYP2C19的抑制較弱，因而不像奧美拉唑那樣降低氯吡格雷的療效在取得全面研究證據(jù)之前，鑒于波立維預防血栓所致心血管或卒中事件的確切臨床獲益，醫(yī)生應繼續(xù)處方波立維，患者應持續(xù)應用波立維FDA2010年10月警示：避免合用波立維和奧美拉唑

泮妥拉唑可能是一個可選擇的替代治療方案當前第49頁\共有75頁\編于星期五\9點2013

ESC最新專家共識：氯吡格雷與PPI的相互作用尚無確鑿證據(jù)，臨床可選擇泮妥拉唑尚無確鑿證據(jù)提示應避免聯(lián)用PPIs與氯吡格雷；而考慮PPIs可降低出血風險，因此對有適應癥者謹慎評估PPI的使用相比有強CYP2C19抑制力的PPI(如奧美拉唑)，對CYP2C19抑制較弱的PPI(如泮妥拉唑)可能是更好的治療選擇AgewallS,CattaneoM,ColletJP,etal.EurHeartJ.2013;34(23):1708-13,1713a-1713b.關于PPIs在冠心病抗栓治療患者中的使用：當前第50頁\共有75頁\編于星期五\9點2013抗血小板治療中國專家共識推薦：奧美拉唑與氯吡格雷的潛在相互作用可能并不影響臨床效果，但應該盡量選擇與氯吡格雷相互作用少的PPI，不建議選擇奧美拉唑和埃索美拉唑關于PPI類藥物與氯吡格雷相互作用但此后進行的多項薈萃分析均未顯示出氯吡格雷與PPI類藥物聯(lián)用對患者具有明顯的影響（1-3）1.KwokCSetal.IntJCardiol.2013Aug10;167(3):965-74.2.GersonLBetal.DigDisSci.2012May;57(5):1304-13.3.ChenMetal.CardiovascTher.2012Oct;30(5):e227-33.2013美國GERD指南推薦：在同時應用氯吡格雷患者中，不需要改變PPI治療，因為沒有發(fā)現(xiàn)心血管風險升高4.KatzPO,etal.AmJGastroenterol2013;108(3):308-328當前第51頁\共有75頁\編于星期五\9點藥物如何預防消化道損傷應用PPI預防消化道損傷PPI是預防抗血小板藥物相關消化道損傷的首選藥物高?；颊呖稍诳寡“逅幬镏委煹那?個月聯(lián)合使用PPI，6個月后改為H2RA或間斷服用PPI應用H2RA預防消化道損傷療效優(yōu)于安慰劑，但劣于PPI法莫替丁與氯吡格雷之間無相互作用，同時有保護胃粘膜的作用避免使用西咪替丁，因其為CYP2C19強效抑制劑，影響氯吡格雷活化抗血小板藥物消化道損傷的預防和治療中國專家共識（2012更新版）當前第52頁\共有75頁\編于星期五\9點如何預防消化道出血抗血小板藥物致消化道損傷機制抗血小板藥物致消化道損傷特點消化道出血的高危人群抗血小板藥物與PPI聯(lián)用氯吡咯雷與PPI聯(lián)用的是與非

新型抗血小板藥物與消化道損傷所有PPI都是一樣的嗎？

推薦治療流程當前第53頁\共有75頁\編于星期五\9點ACCF/ACG/AHA2008expertconsenus

StepsforminimizingGIbleedingACCF/ACG/AHA2008expertconsenusonreducingGIrisksofantiplatelettherapyNeedforantiplatelettherapyAssessGIriskfactorsHistoryofulcercomplicationHistoryofulcerdisease(non-bleeding)GIbleedingDualantiplatelettherapyConcomitantanticoagulanttherapyTestforHPandtreatifinfectedPPIAge60ormoreCorticosteroiduseGERDPPIYESYESYESNO當前第54頁\共有75頁\編于星期五\9點長期抗血小板藥物治療患者消化道損傷的預防評估抗血小板治療的適應證評估消化道出血的風險（符合下列≥1項）消化性潰瘍及并發(fā)癥病史消化道出血史雙聯(lián)抗血小板治療或聯(lián)合抗凝治療下列≥2項危險因素年齡≥65歲消化道出血史使用糖皮質激素消化不良或胃食管返流否檢測HP如陽性-治療預防性使用PPI或H2RA是當前第55頁\共有75頁\編于星期五\9點2010ACCF/ACG/AHA專家共識更新推薦：實施個體化治療，權衡獲益與風險PPIs與抗血小板藥物聯(lián)用的原因之一是：可降低因抗血小板藥物引起胃腸道并發(fā)癥風險的增高高齡、同時使用華法林、類固醇或NSAIDs，或幽門螺桿菌感染等均可引起抗血小板治療相關的GI出血風險增高對于伴有上消化道出血危險因素的人群而言，接受PPI治療，降低風險，非常重要，獲益甚至超過風險對于不伴上述消化道出血危險因素的患者而言，如果服用PPI不能帶來顯著獲益，可不服用Circulation.2010;122(24):2619-33.當前第56頁\共有75頁\編于星期五\9點2014年FDA最新推薦JohnsonDA,ChiltonR,LikerHR.PostgradMed.2014May;126(3):239-45.抗血小板藥物和PPI合用建議氯吡格雷和PPI合用流程當前第57頁\共有75頁\編于星期五\9點氯吡格雷&PPI氯吡格雷+埃索美拉唑(clopidogrel+esomeprazole)(A)氯吡格雷+磺脲類降糖藥(clopidogrel+sulfonylureas)(P)氯吡格雷+奧美拉唑(clopidogrel+omeprazole)(A)氯吡格雷+泮托拉唑(clopidogrel+pantoprazole)(C)氯吡格雷+雷貝拉唑(clopidogrel+rabeprazole)(A)氯吡格雷+右蘭索拉唑(clopidogrel+dexlansoprazole)(A)氯吡格雷+蘭索拉唑(clopidogrel+lansoprazole)(A)氯吡格雷+氟西汀(clopidogrel+fluoxetine)(A)AavoidPprecautionCcoadministration部分摘自劉治軍、韓紅蕾主編《藥物相互作用基礎與臨床》文獻截止到2013年3月當前第58頁\共有75頁\編于星期五\9點消化道出血與預后

當消化道出血發(fā)生時，怎么辦？如何評判消化道出血的程度如何處理消化道出血如何預評估消化道出血預后當前第59頁\共有75頁\編于星期五\9點2011ESC血栓工作組：對出血并發(fā)癥的處理StegPG,HuberK,AndreottiF,etal.EurHeartJ.

2011;32(15):1854-64.當前第60頁\共有75頁\編于星期五\9點《抗血小板治療中國專家共識》

出血風險評估和處理

《2013年抗血小板治療中國專家共識》用CRUSADE出血風險預測模型，對患者出血風險個體化評估。根據(jù)評分分為很低危(<20)、低危(21~30)、中危(31~40)、高危(41~50)、很高危(>50)采用TIMI/GUSTO/BARC方法對出血情況定義分類。根據(jù)使用藥物和出血嚴重程度，停用抗血小板藥物或輸注血小板；小出血可在充分治療基礎上不停用抗血小板治療，嚴密觀察；大出血患者，除通過特殊止血方法充分控制的患者，推薦停用和（或）中和抗凝和抗血小板治療胃腸道出血高危患者服用抗血小板藥物，聯(lián)合應用質子泵抑制劑(PPI)或H2受體拮抗劑。潰瘍病活動期或幽門螺桿菌陽性者，先治愈潰瘍病并根除幽門螺桿菌輸血對預后可能有害，只有在充分個體化評估后實施。血液動力學穩(wěn)定、紅細胞壓積>25%或血紅蛋白水平>70g/L患者不應輸血冠心病患者在接受雙聯(lián)或者三聯(lián)抗血小板藥物治療，特別是聯(lián)合抗凝治療后出血的風險增高。出血是冠心病預后不良的重要影響因素。針對高?；颊叱鲅L險的準確評估和出血后有效處理措施建議當前第61頁\共有75頁\編于星期五\9點不同研究中出血定義存在差異PhamPA,PhamPT,PhamPC,etal.VascHealthRiskManag.

2011;7:551-67.當前第62頁\共有75頁\編于星期五\9點ESC指南中出血分級標準TIMI出血分級標準大出血顱內出血或臨床可見出血(包括影像學)，伴血紅蛋白濃度下降≥5g/dL小出血臨床可見出血(包括影像學)，伴血紅蛋白濃度下降3-5g/dL輕微出血臨床可見出血(包括影像學)，伴血紅蛋白濃度下降<3g/dLGUSTO出血分級標準ESCGuidelinesfortheMangementofNSTE-ACS嚴重或威脅生命的出血顱內出血或血流動力學受損且需要干預的出血中度出血需要輸血，但不導致血流動力學受損的出血輕微出血不符合嚴重和中度出血標準的出血當前第63頁\共有75頁\編于星期五\9點消化道出血評估方法Forrest分級Blatchford評分Rockall評分當前第64頁\共有75頁\編于星期五\9點Forrest分級及對應的再出血概率Forrest分級潰瘍病變的內鏡下表現(xiàn)再出血概率（%）Ⅰa噴射樣出血55Ⅰb活動性滲血55Ⅱa血管顯露43Ⅱb附著血凝塊22Ⅱc黑色基底10Ⅲ基底潔凈5非動脈性出血（Ⅰb、Ⅱb、Ⅲ）的轉歸明顯優(yōu)于動脈性出血（Ⅰa、Ⅱa）中國ZD09年《急性非靜脈曲張性上消化道出血診治指南》內鏡榆查時對出血性病變應作Forrest分級當前第65頁\共有75頁\編于星期五\9點急性上消化道出血患者的Blatchford評分項目檢測結果評分收縮壓（mmHg)100-109190-992＜903血尿素氮（mmol/L)

6.5-7.928.0-9.9310.0一24.94≥25.06血紅蛋白（g/L)男性120～1291100～1193＜1006血紅蛋白（g/L)女性）

10.0～11.9

1＜10.0

6其他表現(xiàn)脈搏≥100次／min

1黑便

1暈厥

2肝臟疾病

2心力衰竭

26分為中高危，＜6分為低危當前第66頁\共有75頁\編于星期五\9點Bailoutmanagement

individualizedWithdrawallantithromboticsStopclopidogrelfor5daysStopASAtillulcercuredAddanti-