抗糖尿病抗AD釩配合物藥物開發(fā)

抗糖尿病/抗AD釩配合物藥物開發(fā)

項(xiàng)目簡(jiǎn)介研發(fā)背景：糖尿病和老年癡呆癥（Alzheimer’sdisease,簡(jiǎn)稱AD）是目前影響人類健康和社會(huì)發(fā)展的重大疾病。糖尿病和AD之間存在密切聯(lián)系，因此AD也被某些研究者稱為三型糖尿病。目前AD無藥可治；而糖尿病已經(jīng)有了很多的“血糖控制”藥物。然而，糖尿病的真正危害不是高血糖，而是高血糖相關(guān)的糖尿病并發(fā)癥。最新的研究表明，目前方式的嚴(yán)格血糖控制并不能給大多數(shù)病人帶來降低糖尿病并發(fā)癥的收益；相反，此類血糖控制可能帶來低血糖和死亡率升高的風(fēng)險(xiǎn)。因此，美國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)(ACP)建議：大多數(shù)2型糖尿病患者的控制目標(biāo)應(yīng)該是糖化血紅蛋白水平在7~8%之間（即平均血糖在8~11mM范圍）。而這一理想控糖并降低糖尿病并發(fā)癥的目標(biāo)可由釩配合物藥物實(shí)現(xiàn)?？固悄虿♀C配合物曾經(jīng)在2009年前在美國(guó)進(jìn)入二期臨床研究。但由于美國(guó)金融危機(jī)影響和當(dāng)時(shí)測(cè)試的釩配合物BEOV的潛在腎臟副作用，BEOV的開發(fā)在2009年終止。本研究室從2009年通過長(zhǎng)期研究，成功解析了釩配合物藥理作用和毒理作用的分子機(jī)制，通過理性藥物設(shè)計(jì)，得到了VOdmada等系列新型具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的配合物，有效解決了以前釩配合物存在的問題。在多種二型糖尿病動(dòng)物上具有良好的控糖和預(yù)防并發(fā)癥的療效，并且明顯延長(zhǎng)了動(dòng)物的壽命。而在APPS1動(dòng)物模型上，則能夠有效抑制淀粉樣蛋白對(duì)腦組織的損傷，成功維持動(dòng)物的記憶和認(rèn)知水平。前景預(yù)測(cè)：VOdmada有望開發(fā)成功為I類口服抗糖尿?。ǘ莾H僅控糖）新藥，以及I類口服抗AD新藥。開發(fā)策略可根據(jù)市場(chǎng)及FDA政策擇優(yōu)選擇。成果特點(diǎn)：VOdmada釩配合物抗糖尿病藥物和已有的口服控糖藥物相比。現(xiàn)有藥物均以胰島素及其信號(hào)通路為靶點(diǎn)，而釩配合物的抗糖尿病作用則以調(diào)節(jié)細(xì)胞應(yīng)激響應(yīng)為起點(diǎn)，發(fā)揮多種作用，主要包括：激活Hsp60-PPARγ-AMPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，發(fā)揮胰島素增敏和促進(jìn)腦、肌肉、脂肪、肝臟等組織的葡萄糖/脂肪代謝的作用。在此方面，釩配合物的作用相當(dāng)于現(xiàn)有的藥物二甲雙胍和吡格列酮聯(lián)用；調(diào)節(jié)未折疊蛋白響應(yīng)，促進(jìn)Grp78表達(dá)，進(jìn)而發(fā)揮保護(hù)胰島細(xì)胞和促進(jìn)胰島細(xì)胞恢復(fù)的作用；調(diào)節(jié)線粒體應(yīng)激，促進(jìn)Grp75表達(dá)，進(jìn)而發(fā)揮保護(hù)腦神經(jīng)細(xì)胞作用；減肥和壽命延長(zhǎng)作用（藥理分子機(jī)制有待闡釋）。項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)楊曉達(dá)教授畢業(yè)于北京大學(xué)，獲教育部新世紀(jì)優(yōu)秀人才（2004）。中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)自由基醫(yī)學(xué)專委會(huì)常委和JournalofInorganicBiochemistry、《中國(guó)稀土學(xué)報(bào)》（中英文版）、ChineseJournalofPharmaceuticalSciences等編委。楊曉達(dá)教授主要從事細(xì)胞無機(jī)化學(xué)研究，致力于代謝性疾病相關(guān)的金屬代謝和細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，進(jìn)而基于ADMET-Act一體化策略進(jìn)行藥物的理性設(shè)計(jì)和開發(fā)。應(yīng)用范圍二型糖尿病治療；一型糖尿病輔助治療；AD治療以及糖尿病并發(fā)AD的預(yù)防。項(xiàng)目階段已完成實(shí)驗(yàn)室階段的研究(包括動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的藥效、藥代和毒性部分）。知識(shí)產(chǎn)權(quán)已申請(qǐng)相關(guān)專利。合作方式技術(shù)轉(zhuǎn)讓、技術(shù)許可、技術(shù)入股、合作開發(fā)。