第九章緩釋制劑控釋

第九章緩釋制劑控釋第一頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一第一節(jié)概述

常規(guī)制劑，不論口服或注射，常常一日給藥幾次，不僅使用不便，而且血藥濃度起伏很大，有“峰谷”現(xiàn)象。第二頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一每4小時(shí)服藥的血藥濃度示意圖A.最適宜治療濃度B.可能發(fā)生中毒的區(qū)域血藥濃度高時(shí)（峰），可能產(chǎn)生副作用，甚至中毒；低時(shí)（谷）在治療濃度下，不能顯現(xiàn)療效。緩釋、控釋制劑可持久地釋放藥物，減少用藥頻率，降低血濃峰谷現(xiàn)象，提高藥效和安全度。

第三頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一1.緩釋制劑(sustained-releasepreparations)用藥后能在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)持續(xù)釋放藥物，以達(dá)到長(zhǎng)效作用的制劑。藥物釋放主要是一級(jí)速度過(guò)程。注射型緩釋制劑，藥物釋放可持續(xù)數(shù)天至數(shù)月；口服劑型緩釋制劑的持續(xù)時(shí)間根據(jù)其在消化道的滯留時(shí)間，一般以小時(shí)計(jì)。第四頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一2.控釋制劑(controlled-releasepreparations)

藥物能在預(yù)定的時(shí)間內(nèi)自動(dòng)以預(yù)定速度釋放，使血藥濃度長(zhǎng)時(shí)間恒定維持在有效濃度范圍的制劑。廣義的控釋制劑包括控制釋藥的速度、方向和時(shí)間。如靶向制劑、透皮吸收制劑等。狹義的控釋制劑指在預(yù)定時(shí)間內(nèi)以零級(jí)或接近零級(jí)速度釋放藥物的制劑。第五頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一緩釋、控釋制劑與常規(guī)制劑比較第六頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一3.《中國(guó)藥典》中控釋、緩釋制劑的定義緩釋制劑口服藥物在規(guī)定溶劑中，按要求緩慢地非恒速釋放，且每日用藥次數(shù)與相應(yīng)普通制劑比較至少減少一次或用藥間隔有所延長(zhǎng)的制劑?？蒯屩苿┛诜幬镌谝?guī)定溶劑中，按要求緩慢地恒速或接近恒速釋放，且每日用藥次數(shù)與相應(yīng)普通制劑比較至少減少一次或用藥間隔時(shí)間有所延長(zhǎng)的制劑。

第七頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一4.緩釋、控釋制劑的特點(diǎn)⑴對(duì)半衰期短的或需要頻繁給藥的藥物，可以減少給藥次數(shù)。⑵使血藥濃度平穩(wěn)，避免峰谷現(xiàn)象，有利于降低藥物的毒副作用，特別對(duì)于治療指數(shù)較窄的藥物。⑶減少用藥的總劑量

可用最小劑量達(dá)到最大藥效。

第八頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一5.不宜制成緩釋、控釋制劑的藥物⑴劑量很大(＞1g)、半衰期很短(1小時(shí))、半衰期很長(zhǎng)(＞24小時(shí))，不能在小腸下端有效吸收的藥物。⑵口服緩釋制劑，一般要求藥物在整個(gè)消化道都能吸收。因此，具有特定吸收部位的藥物，制成口服緩釋制劑的效果不佳。⑶本身溶解度極差的藥物，吸收受其溶出限制，制成緩釋制劑也不一定有利。

第九頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一6.緩釋、控釋制劑的缺點(diǎn)臨床應(yīng)用緩釋制劑治療疾病，劑量調(diào)節(jié)的靈活性降低，如果遇到某種特殊情況（如出現(xiàn)較大副反應(yīng)），往往不能立刻停止治療。有些國(guó)家增加緩釋制劑的品種規(guī)格，可緩解這種缺點(diǎn)，如硝苯地平有20、30、40、60mg等品種。第十頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一6.緩釋、控釋制劑的缺點(diǎn)緩釋制劑的設(shè)計(jì)往往是基于健康機(jī)體的平均動(dòng)力學(xué)參數(shù)，當(dāng)疾病狀態(tài)，藥物體內(nèi)動(dòng)力學(xué)特性有所改變時(shí)，不能靈活調(diào)節(jié)給藥方案。制備緩釋、控釋制劑所涉及的設(shè)備和工藝費(fèi)用較常規(guī)制劑昂貴。第十一頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一第二節(jié)緩釋、控釋制劑釋藥原理和方法

一、溶出原理二、擴(kuò)散原理三、溶蝕與擴(kuò)散、溶出結(jié)合四、滲透壓原理五、離子交換作用

第十二頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一一、溶出原理由于藥物的釋放受其溶出速度的限制，溶出速度慢的藥物顯示出緩釋的性質(zhì)。根據(jù)Noyes-Whitney溶出速度公式：dc/dt=KSCs式中dc/dt為溶出速度；S為固體藥物的表面積；Cs為在固體表面層形成的飽和溶液的濃度，即固體藥物的溶解度；k為溶出速度常數(shù)。藥物的吸收速度與k、S、Cs成正比。通過(guò)減小藥物的溶解度，降低藥物的溶出速度，可使藥物緩慢釋放，達(dá)到長(zhǎng)效作用。第十三頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一一、溶出原理利用溶出原理達(dá)到緩釋作用的方法1.制成溶解度小的鹽或酯2.與高分子化合生成難溶性鹽3.控制粒子大小4.將藥物包藏于溶蝕性骨架中5.將藥物包藏于親水性膠體物質(zhì)中

第十四頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一1.制成溶解度小的鹽或酯青霉素的普魯卡因鹽或二芐基乙胺鹽，藥效比青霉素鉀（鈉）鹽顯著延長(zhǎng)。醇類藥物經(jīng)酯化后水溶性減小，藥效延長(zhǎng)，如睪丸素丙酸酯、環(huán)戊丙酸酯、庚酸酯等，一般以油注射液供內(nèi)注射，藥物由油相擴(kuò)散至水相（液體），然后水解為母體藥物而產(chǎn)生治療作用，藥效約延長(zhǎng)2～3倍。

第十五頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一2.

與高分子化合生成難溶性鹽鞣酸為高分子化合物，與生物堿類藥物可形成難溶性鹽，其藥效比母體藥物延長(zhǎng)，例如N-甲基阿托品鞣酸鹽、丙咪嗪鞣酸鹽。鞣酸與增壓素形成的復(fù)合物的油注射液(混懸液)，治療尿崩癥的藥效長(zhǎng)達(dá)36～48小時(shí)。鞣酸與維生素B12形成的復(fù)合物，B12的作用也延長(zhǎng)。聚丙烯酸、磺酸或磷酸化多糖類化合物、多糖醛酸等與鏈霉素、新霉素、紫霉素均可結(jié)合成鹽，對(duì)淋巴系統(tǒng)具有親和力。由于淋巴循環(huán)緩慢，故這些鹽在體內(nèi)的藥效持續(xù)較久。第十六頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一2.

與高分子化合生成難溶性鹽海藻酸與毛果蕓香堿結(jié)合成的鹽在眼用膜劑中的藥效比毛果蕓香堿鹽酸鹽顯著延長(zhǎng)。胰島素注射液，在人體有效時(shí)間極短，一般皮下注射，每日需注射四次。與魚(yú)精蛋白、鋅鹽結(jié)合成溶解度小的魚(yú)精蛋白鋅胰島素，藥效可維持18～24小時(shí)或更長(zhǎng)。第十七頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一3.控制粒子大小當(dāng)藥物粒徑處于微粒狀態(tài)時(shí)，根據(jù)Ostwaid-Freundlich式：

S1、S2分別是半徑為r1、r2的藥物溶解度，σ為表面張力，ρ為固體藥物的密度，M為分子量，R為氣體常數(shù)，T為絕對(duì)溫度。藥物溶解度隨粒徑減少而增加，故難溶性藥物的顆粒直徑增加可使其吸收減慢。第十八頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一3.控制粒子大小超慢性胰島素中所含胰島素鋅晶粒甚粗（大部分超過(guò)10μm），故其作用可長(zhǎng)達(dá)30余小時(shí)；含晶粒較?。ú怀^(guò)2μm）的半慢性胰島素鋅，作用時(shí)間則為12～14小時(shí)。第十九頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一4.將藥物包藏于溶蝕性骨架中用脂肪、蠟類等物質(zhì)為主要基質(zhì)制成的緩釋片。藥物溶于或混合于這些基質(zhì)中，其釋放速度與脂肪酸酯被水解的難易有關(guān)。棕櫚酸甘油酯對(duì)磺胺釋放速度的影響，按單、雙、三酯的順序而遞降，因三棕櫚酸甘油酯最不易被消化液水解。第二十頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一5.將藥物包藏于親水性膠體物質(zhì)中以親水膠體為骨架制成片劑，在體液中逐漸吸水膨脹，藥物逐漸擴(kuò)散到表面而溶于體液中。常用的親水膠體甲基纖維素、羧甲基纖維鈉、羥丙基淀粉、PVP、卡普波等。

第二十一頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一二、擴(kuò)散原理藥物釋放以擴(kuò)散作用為主的類型⒈水不溶性膜材包衣的制劑⒉包衣膜中含有部分水溶性聚合物⒊水不溶性骨架片

第二十二頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一1.水不溶性膜材包衣的制劑乙基纖維素包制的微囊或小丸就屬這類制劑。其釋放速度符合Fick’s第一定律：

dM/dt=ADKΔC/LdM/dt為釋放速度，A為面積，D為擴(kuò)散系數(shù)，K為藥物在膜與囊心之間的分配系數(shù)，L為包衣層厚度，ΔC為膜內(nèi)外藥物濃度差。若A、L、D、K與C保持恒定，則釋放速度就是常數(shù)，系零級(jí)釋放過(guò)程。若其中一個(gè)或多個(gè)參數(shù)改變，就是非零級(jí)過(guò)程。第二十三頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一2.包衣膜中含有部分水溶性聚合物乙基纖維素與甲基纖維素混合組成的膜材，就具有這種性質(zhì)，其中甲基纖維素屬于水溶性聚合物。其釋放速度可用下式表示：

dM/dt=ADΔC/L式中各項(xiàng)參數(shù)的意義同前，與上式比較，少了K，這類藥物制劑釋放接近零級(jí)過(guò)程。第二十四頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一膜控型緩釋、控釋制劑上述二種應(yīng)用擴(kuò)散作用的膜控型緩釋、控釋制劑?？色@零級(jí)釋藥，釋藥速度可通過(guò)改變聚合物的性質(zhì)以符合各種藥物及其臨床治療的需要。缺點(diǎn)貯庫(kù)型制劑中所含藥量比常規(guī)制劑大得多，因此，任何制備過(guò)程的差錯(cuò)或損傷可因藥物貯庫(kù)的暴露而導(dǎo)致毒副作用。此外，對(duì)于植入型的給藥系統(tǒng)，藥物釋放完后，必須將不溶性聚合物從體內(nèi)除去或取出。

第二十五頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一3.水不溶性骨架片水不溶性骨架片中藥物釋放是通過(guò)骨架中許多彎彎曲曲的孔道擴(kuò)散進(jìn)行的。該過(guò)程符合Higuchi方程：

Q=[DS(P/λ)(2A-SP)t]1/2Q為單位面積在t時(shí)間的釋放量，D為擴(kuò)散系數(shù)，P為骨架中的孔隙率，S為藥物在釋放介質(zhì)中的溶解度，λ為骨架中的彎曲因素，A為單位體積骨架中的藥物含量。假設(shè)方程右邊除t外都保持恒定，則可簡(jiǎn)化為:Q=kHt1/2kH為常數(shù)，即藥物釋放量與t1/2呈正比。第二十六頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一骨架型緩釋、控釋制劑外層骨架中的藥物首先接觸介質(zhì)，溶解，然后從骨架中擴(kuò)散出來(lái)，顯然，這類擴(kuò)散型緩釋制劑，骨架中藥物粒子溶出速率必須大于溶解藥物的擴(kuò)散速度。優(yōu)點(diǎn)制備容易，可用于釋放大分子量的藥物；缺點(diǎn)藥物不呈零級(jí)釋放。同時(shí)，對(duì)植入劑型，藥物釋放后的空骨架必須從體內(nèi)取出。

第二十七頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一二、擴(kuò)散原理利用擴(kuò)散原理達(dá)到緩、控釋作用的方法1.包衣2.制成微囊3.制成不溶性骨架片劑4.增加粘度以減少擴(kuò)散速度5.制成植入劑6.制成藥樹(shù)脂7.制成乳劑

第二十八頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一1.包衣將藥物小丸或片劑用阻滯材料包衣?？梢砸徊糠中⊥璨话?，另部分小丸分別包厚度不等的衣層，包衣小丸的衣層崩解或溶解后，其釋藥特性與不包衣小丸相同，結(jié)果延長(zhǎng)藥效。阻滯材料有腸溶材料和阻滯劑。第二十九頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一2.制成微囊微囊膜為半透膜，在胃腸道中，水分可滲透進(jìn)入囊內(nèi)，溶解囊內(nèi)藥物，形成飽和溶液，然后擴(kuò)散到囊外的消化液中而被機(jī)體吸收。囊膜的厚度、微孔的孔徑、微孔的彎曲度等決定藥物的釋放速度。第三十頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一3.制成不溶性骨架片劑以不溶性塑料，如無(wú)毒聚氯乙烯、聚乙烯、聚乙烯乙酸酯、聚甲基丙烯酸酯、硅橡膠等為骨架。影響釋藥速度的主要因素藥物的溶解度、骨架的孔率、孔徑和孔的彎曲程度。水溶性藥物較適于制備這類片劑，因?yàn)殡y溶性藥物釋放太慢。藥物釋放完后，骨架隨糞便排出體外。

第三十一頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一3.

制成不溶性骨架片劑不溶性骨架片劑的制備方法大致有三種①藥物與塑料混合；②將藥物粉末與塑料混勻，加入塑料的有機(jī)溶劑潤(rùn)濕、拌勻，制成軟材，制粒；③將藥物溶于含塑料的有機(jī)溶劑溶液中，溶劑蒸發(fā)后成為藥物在塑料的固體溶液或藥物顆粒外層留一層塑料層，再制粒，壓片。

第三十二頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一三種不同骨架片的釋藥示意圖

第三十三頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一4.

增加粘度以減少擴(kuò)散速度增加溶液粘度以延長(zhǎng)藥物作用的方法主要用于注射液或其他液體制劑。如明膠用于肝素和維生素B12，PVP用于胰島素、腎上腺素、皮質(zhì)激素、垂體后葉激素、青霉素、局部麻醉劑、安眠藥、水楊酸鈉和抗組胺類藥物。CMC（1%）用于鹽酸普魯卡因注射液（3%）可使作用延長(zhǎng)至約24小時(shí)。第三十四頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一5.

制成植入劑植入劑為固體滅菌制劑。系將不溶性藥物熔融后倒入模型中形成，一般不加賦形劑，用外科手術(shù)埋藏于皮下，藥效可長(zhǎng)達(dá)數(shù)月甚至數(shù)年。例如孕激素的植入劑。第三十五頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一6.

制成藥樹(shù)脂陽(yáng)離子交換樹(shù)脂與有機(jī)胺類藥物的鹽交換，或陰離子交換樹(shù)脂與有機(jī)羧酸鹽或磺酸鹽交換，即成藥樹(shù)脂。干燥的藥樹(shù)脂制成膠囊劑或片劑供口服用，在胃腸液中，藥物再被交換而釋放于消化液中。維生素B1、B2、B6、B12、C、煙酸、泛酸、葉酸和麻黃堿、阿托品、苯丙胺、異丙嗪等。只有解離型的藥物才適用于制藥樹(shù)脂。離子交換樹(shù)脂的交換容量甚少，故劑量大的藥物不適于制藥樹(shù)脂。藥樹(shù)脂外面，還可包衣，最后可制成混懸型緩釋制劑。第三十六頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一7.

制成乳劑對(duì)于水溶性的藥物，可將其溶液制成水/油型乳劑。以精制羊毛醇和植物油為油相。臨用時(shí)加入注射液，猛力振搖，即成水/油乳劑型注射劑。在體內(nèi)（肌內(nèi)），水相中的藥物向油相擴(kuò)散，再由油相分配到體液，因此有長(zhǎng)效作用。

第三十七頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一三、溶蝕與擴(kuò)散、溶出結(jié)合生物溶蝕型給藥系統(tǒng)的釋藥特性則很復(fù)雜。某些骨架系統(tǒng)，不僅藥物可從骨架中擴(kuò)散出來(lái)，而且骨架本身也處于溶解的過(guò)程。當(dāng)聚合物溶解時(shí)，藥物擴(kuò)散的路徑長(zhǎng)度改變，這一復(fù)雜性則形成移動(dòng)界面擴(kuò)散系統(tǒng)。第三十八頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一三、溶蝕與擴(kuò)散、溶出結(jié)合優(yōu)點(diǎn)材料的生物溶蝕性能不會(huì)最后形成空骨架。缺點(diǎn)影響因素多，此類骨架系統(tǒng)釋藥動(dòng)力學(xué)很難控制。

第三十九頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一三、溶蝕與擴(kuò)散、溶出結(jié)合制備生物溶蝕型緩釋制劑的另一種方法是通過(guò)化學(xué)鍵將藥物和聚合物直接結(jié)合。藥物通過(guò)水解或酶反應(yīng)從聚合物中釋放出來(lái)。此類系統(tǒng)載藥量很高，而且釋藥速率較易控制。第四十頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一三、溶蝕與擴(kuò)散、溶出結(jié)合結(jié)合擴(kuò)散和溶蝕的第三種方法是采用膨脹型控釋骨架。這種類型系統(tǒng)，藥物溶于聚合物中，聚合物為膨脹型的。首先水進(jìn)入骨架，藥物溶解，從膨脹的骨架中擴(kuò)散出來(lái)，其釋藥速度很大程度上取決于聚合物膨脹速率、藥物溶解度和骨架中可溶部分的大小。由于藥物釋放前，聚合物必須先膨脹，這種系統(tǒng)通?？蓽p小突釋效應(yīng)。第四十一頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一四、滲透壓原理利用滲透壓原理制成的控釋制劑，能均勻恒速地釋放藥物，比骨架型緩釋制劑更為優(yōu)越。第四十二頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一滲透泵型片劑的構(gòu)造片心為水溶性藥物和水溶性聚合物或其它輔料制成，外面用水不溶性的聚合物例如醋酸纖維素、乙基纖維素或乙烯醋酸乙烯共聚物等包衣，成為半滲透膜殼，水可滲進(jìn)此膜，但藥物不能。一端殼頂用適當(dāng)方法（例如激光）開(kāi)一細(xì)孔。第四十三頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一滲透泵型片劑的原理滲透泵型片劑當(dāng)與水接觸后，水即通過(guò)半滲透膜進(jìn)入片心，使藥物溶解成為飽和溶液，滲透壓約4053～5066kPa（體液滲