抗焦慮藥和鎮(zhèn)靜催眠藥

當(dāng)前第1頁\共有44頁\編于星期五\9點

鎮(zhèn)靜催眠藥（sedative-hypnotics）是指能引起安靜和近似生理性睡眠的藥物。它們對中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有劑量依賴性的抑制作用。同一藥物在小劑量時可引起安靜或嗜睡狀態(tài)，稱為鎮(zhèn)靜作用；較大劑量時引起類似生理性睡眠的催眠作用。當(dāng)前第2頁\共有44頁\編于星期五\9點本類藥物中的苯二氮卓類還具有明顯的抗焦慮作用，臨床應(yīng)用安全范圍大，不良反應(yīng)少見，已經(jīng)幾乎完全取代了傳統(tǒng)的鎮(zhèn)靜催眠藥巴比妥類和水合氯醛成為目前臨床最常用的抗焦慮及鎮(zhèn)靜催眠藥。當(dāng)前第3頁\共有44頁\編于星期五\9點

昏迷麻醉

催眠

鎮(zhèn)靜

苯二氮卓類藥巴比妥類藥

中樞效應(yīng)增加劑量

當(dāng)前第4頁\共有44頁\編于星期五\9點睡眠的生理周期NREMREM

NREMREM

NREMREM

NREM快動眼睡眠期rapideyemovementsREM1期

2期

3期

4期

0期

睡眠潛伏期非快動眼睡眠期（NREM)當(dāng)前第5頁\共有44頁\編于星期五\9點慢波睡眠（NREMS3、4期）有利于機(jī)體的發(fā)育和疲勞的消除，REMS則對腦和智力的發(fā)育起著重要作用。藥物對睡眠時相的影響各不相同，如巴比妥類顯著縮短REMS和SWS，長期用藥驟?？梢餜EMS反跳，出現(xiàn)焦慮不安、失眠和多夢；BZ類則延長NREMS第2期，縮短SWS，反跳較輕；甲丙氨酯則抑制REMS。當(dāng)前第6頁\共有44頁\編于星期五\9點藥物分類第一代：巴比妥類1903年第二代：苯二氮卓類1960s第三代：憶夢返（環(huán)吡咯酮類）思諾思（咪唑吡啶類）其他類：水合氯醛，眠爾通，安眠酮當(dāng)前第7頁\共有44頁\編于星期五\9點

苯二氮卓（Benzodiazepines，BZs）是1960年以后相繼問世的一類具有鎮(zhèn)靜、催眠及抗焦慮等作用的藥物，也是目前臨床最常用的抗焦慮藥（antianxietyagents）。當(dāng)前第8頁\共有44頁\編于星期五\9點常用藥物長效類（t1/2>24h）：地西泮（安定）、氟西泮中效類（t1/2=6~24h）：氯氮卓、奧沙西泮短效類（t1/2<6）：三唑侖均為1,4-苯并二氮卓的衍生物當(dāng)前第9頁\共有44頁\編于星期五\9點當(dāng)前第10頁\共有44頁\編于星期五\9點作用機(jī)制

神經(jīng)分子生物學(xué)研究已經(jīng)證明，BZ類的中樞作用可能和藥物作用于不同部位的GABA受體密切相關(guān)。GABA是一個大分子復(fù)合體，為配體-門控性氯通道。當(dāng)前第11頁\共有44頁\編于星期五\9點GABA受體-BZ受體-Cl－通道復(fù)合體學(xué)說當(dāng)前第12頁\共有44頁\編于星期五\9點BZs+BZRBZs-R復(fù)合物

↓促GABA與GABAR結(jié)合↓Clˉ通道開放頻率↑↓Clˉ內(nèi)流↑↓

細(xì)胞超極化神經(jīng)元興奮性降低當(dāng)前第13頁\共有44頁\編于星期五\9點當(dāng)前第14頁\共有44頁\編于星期五\9點GABA-receptoragonist：GABA和GABA-R結(jié)合antagonist：Bicuculline（比扣扣靈堿）：競爭性抑制GABA的結(jié)合Picrotoxin（印防己毒）：非競爭性阻斷GABA與受體結(jié)合當(dāng)前第15頁\共有44頁\編于星期五\9點BZ-receptoragonist：BZsinhibitor：氟馬西尼（flumazenil）特異性阻斷BZs與R結(jié)合產(chǎn)生的藥理作用可用于BZs中毒的搶救當(dāng)前第16頁\共有44頁\編于星期五\9點

地西泮（Diazepam）舊稱安定，為BZ類代表藥物，也是目前臨床上常用的鎮(zhèn)靜、催眠及抗焦慮藥。當(dāng)前第17頁\共有44頁\編于星期五\9點當(dāng)前第18頁\共有44頁\編于星期五\9點藥理作用與臨床應(yīng)用1.抗焦慮焦慮是多種精神失常的常見癥狀，患者多有恐懼、緊張、憂慮、失眠并伴有心悸、出汗、震顫等癥狀。Diazepam抗焦慮作用的選擇性較高，小劑量即可明顯改善上述癥狀，并對各種原因引起的焦慮均有顯著療效。Diazepam的抗焦慮作用可能是通過對邊緣系統(tǒng)中的BZ受體的作用而實現(xiàn)的，低劑量即可抑制邊緣系統(tǒng)中海馬和杏仁核神經(jīng)元電活動的發(fā)放和傳遞。當(dāng)前第19頁\共有44頁\編于星期五\9點2.鎮(zhèn)靜催眠隨著劑量增大，可有鎮(zhèn)靜及催眠作用，能明顯縮短入睡時間，顯著延長睡眠持續(xù)時間，減少覺醒次數(shù)。主要延長NREMS的第2期，明顯縮短SWS期。臨床應(yīng)用時治療指數(shù)高，對呼吸影響小，安全范圍較大，大劑量時對呼吸中樞抑制不明顯；由于對REMS的影響較小，停藥后出現(xiàn)反跳性REMS睡眠延長較巴比妥類輕，其依賴性和戒斷癥狀也較輕微。Diazepam可明顯縮短N(yùn)REMS第4期，減少發(fā)生于此期的夜驚和夜游癥；當(dāng)前第20頁\共有44頁\編于星期五\9點3.抗驚厥、抗癲癇目前認(rèn)為diazepam的抗驚厥、抗癲癇作用與促進(jìn)中樞抑制性遞質(zhì)GABA的突觸傳遞功能有關(guān)。臨床上可用于輔助治療破傷風(fēng)、子癇、小兒高熱驚厥及藥物中毒性驚厥。Diazepam對癲癇大發(fā)作能迅速緩解癥狀，對癲癇持續(xù)狀態(tài)療效顯著，靜脈注射diazepam是臨床治療癲癇持續(xù)狀態(tài)的首選藥物。當(dāng)前第21頁\共有44頁\編于星期五\9點4.中樞性肌肉松弛Diazepam有較強(qiáng)的肌肉松弛作用，可緩解動物的去大腦僵直，也可緩解人類大腦損傷所致的肌肉僵直。發(fā)揮肌肉松弛作用時一般不影響正常活動。在小劑量時抑制腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)下行系統(tǒng)對g神經(jīng)元的易化作用，較大劑量時增強(qiáng)脊髓神經(jīng)元的突觸前抑制，抑制多突觸反射，引起肌肉松弛。臨床上可用于腦血管意外、脊髓損傷等引起的中樞性肌肉強(qiáng)直，緩解局部關(guān)節(jié)病變、腰肌勞損及內(nèi)鏡檢查所致的肌肉痙攣，以及加強(qiáng)全麻藥的肌松作用。當(dāng)前第22頁\共有44頁\編于星期五\9點5.其他較大劑量可致暫時性記憶缺失。一般劑量對正常人呼吸功能無影響，較大劑量可輕度抑制肺泡換氣功能，有時可致呼吸性酸中毒，對慢性阻塞性肺部疾病患者，上述作用可加劇。對心血管系統(tǒng)，小劑量作用輕微，較大劑量可降低血壓、減慢心率。常用作心臟電擊復(fù)律及各種內(nèi)窺鏡檢查前用藥。當(dāng)前第23頁\共有44頁\編于星期五\9點體內(nèi)過程1.口服吸收良好而安全，肌注吸收慢而不規(guī)則，i.v.顯效快速2.多數(shù)藥物的代謝產(chǎn)物（去甲地西泮）仍有相似的生物活性，半衰期更長3.藥物作用時間與半衰期不平衡4.脂溶性高，易在脂肪組織蓄積當(dāng)前第24頁\共有44頁\編于星期五\9點不良反應(yīng)1.后遺效應(yīng)：頭昏、嗜睡、乏力等2.大劑量：共濟(jì)失調(diào)3.過量急性中毒：昏迷、呼吸抑制4.久服可發(fā)生依賴性、成癮，停藥出現(xiàn)反跳，戒斷癥狀5.與其他中樞抑制藥有協(xié)同作用當(dāng)前第25頁\共有44頁\編于星期五\9點T1/2代謝物活性(t1/2)常用每次劑量(mg)鎮(zhèn)靜催眠抗驚厥三唑侖2～3＋（7）0.1250.25-0.5奧沙西泮10～20－10-3030-45艾司唑侖10～24－12-4勞拉西泮10～20－0.5－11－4地西泮20～80＋（80）2.55－1010－20,iv氟西泮40～100＋（80）15－30氯西泮15～40＋（80）510－30當(dāng)前第26頁\共有44頁\編于星期五\9點

巴比妥類（barbiturates）是巴比妥酸的衍生物。巴比妥酸本身并無中樞抑制作用，用不同基團(tuán)取代C5上的兩個氫原子后，可獲得一系列中樞抑制藥。這些藥產(chǎn)生中樞抑制強(qiáng)弱不等的鎮(zhèn)靜催眠作用。當(dāng)前第27頁\共有44頁\編于星期五\9點當(dāng)前第28頁\共有44頁\編于星期五\9點常用藥物長效：巴比妥、苯巴比妥6－8h中效：戊巴比妥、異戊巴比妥4－6h短效：司可巴比妥2－3h超短效：硫噴妥鈉0.25h當(dāng)前第29頁\共有44頁\編于星期五\9點Barbiturates對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有普遍性抑制作用。其劑量的從小到大，中樞抑制作用由弱變強(qiáng)，相應(yīng)表現(xiàn)為鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥及抗癲癇、麻醉等作用。大劑量對心血管系統(tǒng)也有抑制作用。10倍催眠量可引起呼吸中樞麻痹而致死。由于安全性差，易發(fā)生依賴性其應(yīng)用已日漸減少，目前在臨床上主要用于抗驚厥、抗癲癇和麻醉。當(dāng)前第30頁\共有44頁\編于星期五\9點藥理作用及應(yīng)用1.鎮(zhèn)靜催眠Barbiturates藥物縮短RMES睡眠，引起非生理性睡眠。久用停藥后，可反跳性地顯著延長REMS睡眠時相，伴有多夢，引起睡眠障礙，導(dǎo)致患者不愿停藥。這可能是該類藥物產(chǎn)生精神依賴性和軀體依賴性的重要原因之一。當(dāng)前第31頁\共有44頁\編于星期五\9點Barbiturates作為催眠藥有許多缺點：①易產(chǎn)生耐受性和依賴性，可產(chǎn)生嚴(yán)重的戒斷癥狀；②不良反應(yīng)多見，過量可產(chǎn)生嚴(yán)重毒性；③誘導(dǎo)肝藥酶的活性，干擾其他藥物經(jīng)肝臟的代謝。因此，barbiturates已不作鎮(zhèn)靜催眠藥常規(guī)使用。當(dāng)前第32頁\共有44頁\編于星期五\9點2.抗驚厥在本類藥物中，Phenobarbital有較強(qiáng)的抗驚厥作用及抗癲癇作用，臨床用于癲癇大發(fā)作和癲癇持續(xù)狀態(tài)的治療。臨床也應(yīng)用于小兒高熱、破傷風(fēng)、子癇、腦膜炎、腦炎及中樞興奮藥引起的驚厥。當(dāng)前第33頁\共有44頁\編于星期五\9點3.麻醉前給藥及麻醉長效及中效巴比妥類可作麻醉前給藥，以消除患者手術(shù)前情緒緊張，但效果不及地西泮。一些短效及超短效barbiturates，如美索巴比妥（methohexital）和硫噴妥等的鈉鹽靜脈注射可產(chǎn)生短暫的麻醉作用。當(dāng)前第34頁\共有44頁\編于星期五\9點4.增強(qiáng)中樞抑制藥作用

鎮(zhèn)靜劑量的barbiturates與解熱鎮(zhèn)痛藥合用，使后者的鎮(zhèn)痛作用加強(qiáng)，故各種復(fù)方止痛片中常含有巴比妥類。此外也能增強(qiáng)其他藥物的中樞抑制作用。當(dāng)前第35頁\共有44頁\編于星期五\9點作用機(jī)制1.Barbiturate類藥物主要抑制多突觸反應(yīng)2.突觸前減少Ach釋放3.突觸后，激活GABA受體有關(guān)：主要延長氯通道的開放時間4.巴比妥類還可減弱或阻斷谷氨酸作用于相應(yīng)的受體后除極導(dǎo)致的興奮性反應(yīng)，引起中樞抑制作用當(dāng)前第36頁\共有44頁\編于星期五\9點不良反應(yīng)1.后遺效應(yīng)服用催眠劑量的barbiturates后，次晨可出現(xiàn)頭暈、嗜睡、精細(xì)運(yùn)動不協(xié)調(diào)及定向障礙等。這可能是由于barbiturates消除緩慢，作用延緩至次日所致。駕駛員或從事高空作業(yè)人員服用barbiturates后應(yīng)警惕后遺效應(yīng)。當(dāng)前第37頁\共有44頁\編于星期五\9點2.耐受性短期內(nèi)反復(fù)服用barbiturates而引起藥效逐漸降低，需加大劑量才能維持原來的預(yù)期作用。耐受性產(chǎn)生的主要原因可能是由于神經(jīng)組織對巴比妥類產(chǎn)生適應(yīng)性和其誘導(dǎo)肝藥酶加速自身代謝有關(guān)。3.依賴性長期連續(xù)服用barbiturates可使患者產(chǎn)生對該藥的精神依賴性和軀體依賴性，迫使患者繼續(xù)用藥，終至成癮。當(dāng)前第38頁\共有44頁\編于星期五\9點4.對呼吸系統(tǒng)的影響影響強(qiáng)度與劑量成正比，若靜脈注射速度過快，治療量也可引起呼吸抑制。呼吸深度抑制是barbiturates藥物中毒致死的主要原因。5.其他少數(shù)人服用后可見蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫、多形性紅斑及哮喘等過敏反應(yīng)，偶可引起剝脫性皮炎。Phenobarbital可致肝功能損害及肝小葉中心壞死。Barbiturates可透過胎盤并經(jīng)乳汁分泌，故分娩期和哺乳期婦女慎用。當(dāng)前第39頁\共有44頁\編于星期五\9點中毒：昏迷，呼吸抑制，BP，體溫，休克解救：維持生命體癥，洗胃，加速藥物排泄當(dāng)前第40頁\共有44頁\編于星期五\9點藥物相互作用Barbiturate藥物是肝藥酶誘導(dǎo)劑：1.可加速其他藥物經(jīng)肝代謝2.合用往往需