環(huán)孢素與他克莫司對比

環(huán)孢素與他克莫司對比第一頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期日內容提要藥理學藥代動力學不良反應（腎毒性）血藥濃度監(jiān)測第二頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期日藥理作用

第三頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期日環(huán)孢素A

（cyclosporinA，CsA）他克莫司/FK506

（tacrolimus）環(huán)孢菌素是從土壤中分離出來的真菌(多孢木霉菌)分泌的11個氨基酸組成的環(huán)形肽。他克莫司是從鏈霉菌屬(筑波鏈霉菌)分離出來的一種大環(huán)內酯類免疫抑制劑。環(huán)孢素A和他克莫司屬鈣調磷酸酶(calcineurin，Cn)抑制劑。第四頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期日環(huán)孢素作用機制環(huán)孢素選擇性、可逆性抑制IL-2介導的T淋巴細胞增殖,主要作用在免疫反應的誘導期，即抗原識別和克隆增殖階段，對細胞免疫和胸腺依賴性抗原的體液免疫有較高的選擇性抑制作用?？乖岢始毎鸗輔助細胞CD4供體HLAIL-1IL-2T輔助細胞CD4T輔助細胞CD8IL-2受體IL-2受體IL-4,5,6受體IL-4,5,6CD4CD8B細胞B細胞CD4CD8B細胞補體激活腎臟免疫反應的激活和擴增細胞免疫體液免疫IL-21)環(huán)孢素抑制輔助T淋巴細胞產生和釋放IL-22)環(huán)孢素抑制細胞毒性T細胞增殖3)環(huán)孢素抑制輔助T淋巴細胞/細胞毒性T細胞表面IL-2受體的表達，從而抑制兩種T淋巴細胞活性BuurmanWAetal.JImmuol.1986;136:4035-4039MorrisPJ.Cyclosporine.In:MorrisPJ,ed.Kidneytransplantation:PrinciplesandPractice.3rded

1988:285-317第五頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期日他克莫司的免疫作用機制T細胞受體細胞外細胞內T細胞細胞核離子通道信號IL-2基因脫磷酸作用他克莫司免疫作用機制：FK506-FKBP12復合物通過抑制鈣調蛋白依賴的蛋白磷酸酶抑制活化T細胞核因子(NF-AT)活性，從而降低IL-2的轉錄水平，抑制T細胞活化而發(fā)揮免疫抑制作用Lancet1997;349:330Drugs2003;63:1247-1297FK506能抑制B細胞（抑制IL-10、IL-8）第六頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期日

CsAFK免疫抑制作用：

抑制強度＋＋＋

IL2抑制作用＋＋＋＋＋＋對CD4的作用＋＋＋＋＋＋

對CD8的作用＋＋＋＋

對IL10的作用-＋＋對TGF的作用:

提高TGF＋-

抑制TGF受體-＋第七頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期日IL-10免疫增強作用*活化IL-2非依賴性T細胞的活性;*提高B細胞的功能,使抗體產生增加;*增加CD8+

T細胞和NK細胞的活性。第八頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期日IL-10在急性排異反應中的作用*急性排異腎組織中IL-10表達增加。*給予外源性IL-10可以加重移植物排異反應，而用IL-10抗體則能明顯延長移植物的存活時間。第九頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期日IL-10在狼瘡性腎炎中的作用*SLE患者外周血IL-10分泌細胞數(shù)明顯較正常人多;*SLE活動時，血清中IL-10水平明顯增高;*動物實驗發(fā)現(xiàn)給予外源性IL-10能誘發(fā)SLE;*NZB/W小鼠給予抗IL-10抗體能預防SLE的發(fā)生。第十頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期日TGF-β在腎臟纖維化中的作用*TGF-β增加細胞外基質蛋白合成，減少其正常降解。

基底膜成分（Ⅳ型膠原、硫酸肝素）間質基質成分（ⅠⅢ型膠原、纖連蛋白）*TGF-β促進ECM積聚通過激活基質降解抑制酶(TIMPs、PAI)抑制基質降解酶的活性（MMPs、PA）。*TGF-β抑制上皮細胞、內皮細胞生長。對腎小球系膜細胞、成纖維細胞，TGF-β具有雙重作用，高濃度是抑制細胞增殖，低濃度時促進細胞增生。*TGF-β誘導腎小管上皮細胞轉分化為可以產生大量ECM的肌成纖維細胞。第十一頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期日他克莫斯vsCsA*FK506能更有效地抑制IL-10的產生。*CsA刺激TGF-β的產生,FK506抑制TGF-β的產生。*FK506免疫抑制作用是CsA的100倍。第十二頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期日循證醫(yī)學證據(jù)第十三頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期日他克莫司/MTX抗II-IVGvHD優(yōu)于CsA/MTX第十四頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期日納入研究的質量等級均較高第十五頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期日藥物代謝動力學

第十六頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期日藥代動力學—吸收脂溶性，經胃腸道吸收；空腹時吸收速率和程度最大，高脂飲食降低其生物利用度，但膽汁不會影響其吸收；用藥1-3小時血藥濃度達峰值。生物利用度：兒童7-55%；成人7-32%；平均口服生物利用度20-25%服用方法：宜空腹或至少進食前1小時或進食后2小時服用達到最大吸收。他克莫司脂溶性，其口服生物利用度約為30％，可隨治療時間的延長和藥物劑量的增加而增加?？诜筮_峰時間約為2.5h。由于環(huán)孢素對胃部有刺激，不宜空腹服用，最好飯后吃。CsA第十七頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期日CsA他克莫司分布在血液中，33%-47%于血漿、41%-58%于紅細胞；在血漿中，90%與血漿蛋白結合（主要是脂蛋白）。在血液中，與紅細胞高度結合，全血/血漿濃度分布比20:1;在血漿中，98.8%與血漿蛋白結合（主要是血清白蛋白和α-1-酸糖蛋白）;低血細胞比容和低蛋白水平導致游離藥物增加，使藥物清除率升高第十八頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期日環(huán)孢素在血液中的分布紅細胞41%-58%%粒細胞5-12%29.7%-42.3%血漿中與脂蛋白結合淋巴細胞4-9%血漿中游離的環(huán)孢素3.3-4.7%第十九頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期日他克莫司在血液中的分布紅細胞85~95%白細胞血漿蛋白HDLLDLVLDL及游離他克莫司各占0.14%第二十頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期日分布對他克莫司不良反應的影響他克莫司

常見(≥1/100；＜1/10)

不良反應血液系統(tǒng)常見：貧血、白細胞減少、血小板減少、白細胞增多、紅細胞分析異常；

神經系統(tǒng)常見：癲癇發(fā)作、意識障礙、感覺異常和遲鈍、外周神經病變、眩暈、書寫障礙、神經系統(tǒng)失調。第二十一頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期日檢測指標異常對血藥濃度的影響第二十二頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期日

代謝主要為肝臟（細胞色素P450-3A），部分在腸壁。消除半衰期為10～27小時左右他克莫司主要在肝臟，部分在腸壁，主要代謝酶CYP3A4。半衰期個體差異大：健康者全血平均半衰期23-46h。成人及兒童肝移植患者：11.7和12.4h；成人腎移植患者：15.6hCsA肝功能不全者需調整劑量。第二十三頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期日排泄環(huán)孢素他克莫司

藥物過量時，透析不能清除!!!第二十四頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期日不良反應

第二十五頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期日CsA與FK506的異同

CsAFK

多毛、齒齦增生＋＋＋＋高血壓＋＋＋＋高膽固醇血癥＋＋＋＋腎毒性＋＋

高血糖＋＋神經系統(tǒng)＋＋第二十六頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期日腎毒性無明顯差異第二十七頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期日第二十八頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期日兩者腎毒性發(fā)生機制血管損傷（內皮細胞損傷）——血栓性微血管病血管收縮（入球小動脈收縮為主）

系統(tǒng)性高血壓 腎內血管收縮 腎小球低灌注、低濾過，GFR下降慢性腎間質纖維化與CsA增加TGF-β表達有關。

第二十九頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期日急性腎毒性定義腎小球濾過率、腎血流量可逆性降低，呈劑量依賴性原因強效收縮入球小動脈激活交感神經系統(tǒng)和腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS）臨床特征開始治療后早起出現(xiàn)一過性血清肌酐升高高血壓減低劑量或停藥后迅速恢復正常由下列因素介導內皮素活性增強血管緊張素II水平升高內皮合成、分泌NO的減少TransplantationProceedings2004;36(Suppl2S):135S-138STransplantationProceedings2004;36(Suppl2S):220S-223S第三十頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期日慢性腎毒性血流動力學改變導致結構改變非劑量依賴性不可逆可以導致腎功能異常和ESRF由下列細胞因子介導轉化生長因子(TGF-?)血小板生長因子(PDGF)成纖維細胞生長因子(FGF)腫瘤壞死因子α(TNF-α)TransplantationProceedings2004;36(Suppl2S):135S-138STransplantationProceedings2004;36(Suppl2S):220S-223S第三十一頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期日減輕腎毒性的各種藥物（1）

鈣拮抗劑（CA）：通過擴張入球小動脈，減低腎血管阻力，提高腎血流，增加腎有效濾過壓，使GFR升高。具有防護CsA-NT的CA有三類：（1）二氫吡啶類，包括硝苯地平、氨氯地平等。（2）苯烷胺類，異搏定。（3）苯硫氮卓類，地爾硫卓。二氫吡啶類不影響CsA血濃度，且抑制心肌收縮和傳導等副作用小，為首選。第三十二頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期日減輕腎毒性的各種藥物（2）乙酮可可堿：一種非選擇性磷酸二酯酶抑制劑，阻斷cAMP轉變?yōu)锳MP，能改善血流流變學、降低血小板因子的活性，刺激血管內皮釋放前列環(huán)素。

鎂：鎂離子是一種天然的弱鈣離子拮抗劑，有擴血管和維持細胞膜穩(wěn)定的作用。使用CsA時患者常出現(xiàn)低鎂血癥，而低鎂血癥的程度與CsA-NT的發(fā)生和發(fā)展有顯著的相關性。適當補鎂對防治CsA-NT有一定意義。

第三十三頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期日減輕腎毒性的各種藥物（3）血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素受體拮抗劑（ARB）L-精氨酸（L-Arg）：是合成NO的基本原料，可明顯加快NO的化學合成?？寡趸瘎喝缇S生素E等心鈉素（ANF）：ANF為一種強的利鈉利尿因子，能擴張入球小動脈，收縮出球小動脈，從而增加GFR。ANF還能抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)活性。第三十四頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期日

按照腎功能監(jiān)測結果調整劑量

（以腎功能異常時為例）肌酐水平較基礎值升高>30%（兩次檢查，間隔一周）

減量25-50

%肌酐升高值≤30%繼續(xù)治療肌酐升高值＞30%，或者肌酐值大于200umol/L一個月內停藥肌酐升高值≤15%重新考慮是否繼續(xù)治療第三十五頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期日血藥濃度監(jiān)測及劑量調整第三十六頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期日環(huán)孢素血藥濃度監(jiān)測谷濃度峰濃度谷濃度峰濃度C0與移植排斥和藥物中毒相關性較差，不能有效減少發(fā)生藥物中毒的可能性提高藥物療效，降低毒性反應和不良反應有重要的臨床意義。C2與AUC相關性高于C0，在預測、判斷是否發(fā)生排斥反應、尤其是有無肝腎毒性的發(fā)生明顯優(yōu)于C0

100μg/L--400μg/L600μg/L--1000μg/L第三十七頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期日他克莫司治療不同疾病

血藥濃度不同疾病名稱起始劑量(mg/kg/D)目標濃度(ng/ml)移植75~300≤20腎小球疾病＊50~80/1002.16~4.2類風濕性關節(jié)炎＊＊＊1.5~3mg/D炎性腸?。?gt;10重癥肌無力1007~8*Pharmacology2013;91:259-266***ScandJRheumatol.2010;39(4):271-8**JGastroenterol.2008;43(10):774-9第三十八頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期日不同的血藥濃度會出現(xiàn)不同的不良反應IndianJGastroenterol.2014;33(3):219-25受累系統(tǒng)血藥濃度ng/mL常見的臨床表現(xiàn)總的不良反應發(fā)生的血藥濃度：7~7.9ng/mL神經系統(tǒng)5~8震顫，頭痛，感覺異常，失眠心血管系統(tǒng)高血壓消化系統(tǒng)惡心，腹瀉泌尿系統(tǒng)8~11腎功能受損（血肌酐升高）內分泌系統(tǒng)無相關性糖尿病血液系統(tǒng)相關＊貧血，白細胞減少癥和血小板減少癥水電解質平衡高鉀血癥脂質代謝相關＊＊高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥＊AnnTransplant.2014;19:494-8＊＊DigDisSci.2012;57(1):204-9第三十九頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期日參考文獻MartindaleTheCompleteDrugReference36theditionAmericanJournalofTransplantation2015;XX:1–13Pharmacology2013;91:259-266IndianJGastroenterol.2014;33(3):219-25AnnTransplant.2014;19:494-8王超，腎移植后環(huán)孢素A濃度監(jiān)測及其影響因素[J].中國組織工程研究，2012,16（18