臨床血液學(xué)檢驗(yàn)技術(shù)-第一章-第五節(jié)-血細(xì)胞凋亡與自噬-課件

第一章造血及造血調(diào)控第一節(jié)造血器官與造血微環(huán)境臨床血液學(xué)檢驗(yàn)技術(shù)第一章造血及造血調(diào)控第五節(jié)血細(xì)胞凋亡與自噬目錄細(xì)胞凋亡與自噬的概念與特征細(xì)胞凋亡與自噬的概念細(xì)胞凋亡與自噬的特征細(xì)胞凋亡與自噬的基因調(diào)控細(xì)胞凋亡的基因調(diào)控細(xì)胞自噬的基因調(diào)控細(xì)胞凋亡與自噬的生物學(xué)意義細(xì)胞凋亡的生物學(xué)意義細(xì)胞自噬的生物學(xué)意義細(xì)胞凋亡與自噬的關(guān)系細(xì)胞凋亡（apoptosis）是細(xì)胞死亡的一種生理形式，是控制機(jī)體發(fā)育、維護(hù)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，由基因控制的細(xì)胞自主的有序死亡，又稱為Ⅰ型程序性細(xì)胞死亡。細(xì)胞自噬（autophagy）是真核細(xì)胞利用溶酶體對(duì)細(xì)胞器及蛋白質(zhì)進(jìn)行降解的、具有高度選擇性的生物學(xué)過(guò)程。此過(guò)程進(jìn)入溶酶體中物質(zhì)分解為其組成成分，并被細(xì)胞再利用，從而維持細(xì)胞自我穩(wěn)態(tài)。過(guò)度自噬則可引起細(xì)胞死亡，即“自噬性細(xì)胞死亡”，是一種不同于凋亡的新的程序性死亡方式，又稱Ⅱ型程序性死亡。一、細(xì)胞凋亡與自噬的概念與特征（一）細(xì)胞凋亡與自噬的概念一、細(xì)胞凋亡與自噬的概念與特征凋亡誘導(dǎo)因素受體或直接作用死亡信號(hào)凋亡相關(guān)基因激活DNase激活（核酸內(nèi)切酶）Caspases激活（凋亡蛋白酶）等巨噬細(xì)胞吞噬分解凋亡細(xì)胞繼發(fā)性壞死誘導(dǎo)期執(zhí)行期消亡期細(xì)胞凋亡的分期（二）細(xì)胞凋亡與自噬的特征細(xì)胞凋亡的形態(tài)學(xué)特征一、細(xì)胞凋亡與自噬的概念與特征膜出芽現(xiàn)象染色質(zhì)邊聚凋亡小體形成

磷脂酰絲氨酸外翻

（二）細(xì)胞凋亡與自噬的特征細(xì)胞凋亡的形態(tài)學(xué)特征一、細(xì)胞凋亡與自噬的概念與特征凋亡小體（箭頭所指）

凋亡與壞死的比較

壞死

凋亡誘導(dǎo)因素強(qiáng)烈刺激，隨機(jī)發(fā)生較弱刺激，非隨機(jī)發(fā)生生化特點(diǎn)被動(dòng)過(guò)程，無(wú)新蛋白合主動(dòng)過(guò)程，有新蛋白合成，耗能成，不耗能細(xì)胞形態(tài)破裂成碎片形成凋亡小體形態(tài)變化細(xì)胞腫脹、細(xì)胞結(jié)構(gòu)全面胞膜及細(xì)胞器相對(duì)完整，溶解、破壞細(xì)胞皺縮，核固縮染色質(zhì)稀疏、分散、呈絮狀致密、固縮、邊集或中集DNA電泳

DNA隨機(jī)降解，電泳呈彌漫DNA片段化（180-200bp),條帶電泳呈“梯”狀條帶炎癥反應(yīng)溶酶體破裂，局部有炎癥反應(yīng)溶酶體相對(duì)完整，局部無(wú)炎癥反應(yīng)基因調(diào)控?zé)o有自吞噬無(wú)常見(jiàn)潛伏期無(wú)數(shù)小時(shí)染色質(zhì)DNA的降解：寡聚核小體DNA片斷。RNA與蛋白質(zhì)大分子的合成：參與凋亡。胞質(zhì)內(nèi)Ca2+濃度的增高：打破細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定，推動(dòng)凋亡。內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶與蛋白質(zhì)酶的激活：參與凋亡過(guò)程。（二）細(xì)胞凋亡與自噬的特征細(xì)胞凋亡的生物化學(xué)特征：一、細(xì)胞凋亡與自噬的概念與特征細(xì)胞凋亡的生物化學(xué)特征：（二）細(xì)胞凋亡與自噬的特征一、細(xì)胞凋亡與自噬的概念與特征形態(tài)學(xué)特征：超微結(jié)構(gòu)檢查-金標(biāo)準(zhǔn)起始自噬前體雙膜自噬體自噬溶酶體生物化學(xué)特征：

待降解物質(zhì)氨基酸和核苷酸三羧酸循環(huán)小分子物質(zhì)和ATP再利用自噬體表達(dá)2種蛋白：Atg2-Atg5結(jié)合體和LC3（二）細(xì)胞凋亡與自噬的特征細(xì)胞自噬的特征一、細(xì)胞凋亡與自噬的概念與特征細(xì)胞自噬的過(guò)程二、細(xì)胞凋亡與自噬的基因調(diào)控c-myc基因：癌基因→促進(jìn)細(xì)胞增殖或誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。c-ABL基因：CML原癌基因，t(9；22)→bcr/abl融合基因→編碼P210蛋白→促進(jìn)增殖，抑制凋亡。ras相關(guān)基因：原癌基因→編碼P21多肽→促進(jìn)增殖，抑制凋亡。bcl-2基因：阻斷細(xì)胞凋亡信號(hào)傳遞系統(tǒng)的最后共同通道→抑制死亡，促進(jìn)存活。c-kit基因：原癌基因→編碼SCFR，與SCF共同促進(jìn)造血細(xì)胞生長(zhǎng)?？刂萍?xì)胞凋亡的兩大基因之一：細(xì)胞生存基因

抑制生長(zhǎng)基因(抑癌基因)：p53、RB、WT-1促進(jìn)死亡基因：bax：bcl-2相關(guān)X蛋白，與bcl-2拮抗ICE：自殺基因，被bcl-2阻斷TRPM-2/SGP-2：自殺基因c-rel：誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡控制細(xì)胞凋亡的兩大基因之一：細(xì)胞死亡基因二、細(xì)胞凋亡與自噬的基因調(diào)控自噬基因Beclin-1是參與自噬的特異性基因（抑癌基因）→表達(dá)Beclin-1蛋白→自噬啟動(dòng)的標(biāo)志，是正向調(diào)節(jié)因子→與PI3K形成復(fù)合物→調(diào)節(jié)Atg蛋白在自噬前體中定位→調(diào)節(jié)自噬活性。mTOR基因是自噬啟動(dòng)階段的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子→調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖。mTOR蛋白活化后可抑制自噬的發(fā)生。p53基因是一個(gè)主要的抑癌基因胞核中:p53通過(guò)不同通路上調(diào)細(xì)胞的自噬水平，促進(jìn)細(xì)胞自噬胞質(zhì)中:p53下調(diào)細(xì)胞自噬水平從而發(fā)揮抑制細(xì)胞自噬的作用。細(xì)胞自噬的基因控制：Atg、蛋白激酶基因、磷酸酶基因二、細(xì)胞凋亡與自噬的基因調(diào)控三、細(xì)胞凋亡與自噬的生物學(xué)意義是生命的基本現(xiàn)象，是細(xì)胞遵循自身程序結(jié)束其生命的主動(dòng)死亡的過(guò)程，是由基因控制的個(gè)別細(xì)胞發(fā)生的自主有序、有選擇性的自我消亡過(guò)程。這種淘汰機(jī)制是保證生命進(jìn)化的基礎(chǔ)，是維持體內(nèi)細(xì)胞數(shù)量動(dòng)態(tài)平衡的基本措施。細(xì)胞凋亡的調(diào)節(jié)失控或錯(cuò)誤將會(huì)引起生物體的發(fā)育異常、功能紊亂和嚴(yán)重疾病。細(xì)胞凋亡的生物學(xué)意義細(xì)胞凋亡的生物學(xué)意義三、細(xì)胞凋亡與自噬的生物學(xué)意義自噬是生物進(jìn)化過(guò)程中保留下來(lái)的高度保守的自我保護(hù)機(jī)制，在機(jī)體穩(wěn)定，組織重塑，細(xì)胞發(fā)育及內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，生物合成以及環(huán)境的適應(yīng)方面等都發(fā)揮著十分重要的作用。自噬在腫瘤發(fā)生、轉(zhuǎn)移及治療中有“雙刃劍”效應(yīng)。自噬對(duì)腫瘤的作用可能與腫瘤發(fā)展的不同階段、不同組織類型、細(xì)胞分化狀態(tài)、周圍環(huán)境以及特定的基因特征、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑等有關(guān)。自噬還可保護(hù)某些腫瘤細(xì)胞免受放療損傷。細(xì)胞自噬的生物學(xué)意義三、細(xì)胞凋亡與自噬的生物學(xué)意義細(xì)胞凋亡與自噬可共存于同一個(gè)細(xì)胞內(nèi)，兩者的作用和功能卻相互影響、制約和平衡，可在不同的狀態(tài)下產(chǎn)生不同的結(jié)果。在某些條件下，先有自噬→啟動(dòng)凋亡。自噬可以抑制凋亡，使腫瘤細(xì)胞的凋亡率下降，抑制自噬可能會(huì)提高腫瘤細(xì)胞對(duì)凋亡信號(hào)敏感性。自噬可能通過(guò)清除破損線粒