兒童伯基特淋巴瘤的診治

概述1.年齡范圍：0-18歲；2.原發(fā)于淋巴結及其他器官淋巴組織的惡性腫瘤；3.在兒童惡性腫瘤中，淋巴瘤發(fā)病率為第三位，僅次于白血病和顱內(nèi)腫瘤；4.國際上兒童淋巴瘤的總體的5年無病生存率已達70%以上；5.我國仍相對落后，診斷和治療水平相差較大。兒童非霍奇金淋巴瘤

1當前第1頁\共有43頁\編于星期五\17點概述6.兒童淋巴瘤在組織學、臨床表現(xiàn)、治療策略、化療方案及預后均與成人淋巴瘤有所不同；7.需了解病理、分期、危險度分組、免疫表型、細胞遺傳學等情況；8.采用現(xiàn)代治療方法：兒童NHL治愈率達70%-80%

（局限期90%，廣泛期70%）2當前第2頁\共有43頁\編于星期五\17點病理分型兒童NHL主要的組織類型:

1.

伯基特淋巴瘤（40%）

2.淋巴母細胞淋巴瘤（30%）

3.彌漫大B細胞淋巴瘤（20%）

4.間變大細胞淋巴瘤（10%）3當前第3頁\共有43頁\編于星期五\17點分期常用的AnnArbor分期不合適于兒童NHL，主要有以下幾個原因：①不能恰當?shù)胤从愁A后，如原發(fā)部位局限但有早期、非鄰近播散特點的縱隔淋巴母細胞性淋巴瘤，在AnnArbor分期中為Ⅰ期，與其臨床行為不符。②兒童NHL結外侵犯常見，而Ⅲ期淋巴結侵犯少見4當前第4頁\共有43頁\編于星期五\17點分期鑒于AnnArbor分期的缺陷，目前廣泛被接受的是StJudeStagingSystem。此分期系統(tǒng)將原發(fā)部位和腫瘤侵犯范圍結合起來共同考慮，更能客觀的反應兒童NHL的預后。5當前第5頁\共有43頁\編于星期五\17點分期（TheStJude/Murphy）圣裘德/墨菲分類當前第6頁\共有43頁\編于星期五\17點7當前第7頁\共有43頁\編于星期五\17點8當前第8頁\共有43頁\編于星期五\17點9當前第9頁\共有43頁\編于星期五\17點10當前第10頁\共有43頁\編于星期五\17點兒童NHL與成人NHL不同之處兒童NHL(＜18歲)成人NHL病理類型伯基特淋巴瘤、淋巴母細胞淋巴瘤、DLBCL、ALCL濾泡淋巴瘤、DLBCL、外周T細胞淋巴瘤臨床分期St．Jude分期系統(tǒng)原發(fā)于胸腔內(nèi)（縱隔、胸膜、胸腺）、廣泛原發(fā)腹腔病變、脊椎旁或硬膜外腫瘤為Ⅲ期AnnArbor分期治療方案根據(jù)不同病理、不同分期和危險因素選擇不同強度治療方案（5-8種常用化療藥物）以CHOP為主方案治愈率局限期90-100%廣泛期70-85%50%左右當前第11頁\共有43頁\編于星期五\17點

Burkitt淋巴瘤的相關知識概述臨床表現(xiàn)診斷病理治療12當前第12頁\共有43頁\編于星期五\17點Burkitt淋巴瘤的相關知識腫瘤溶解綜合征大劑量MTX特殊治療手段化療后易出現(xiàn)當前第13頁\共有43頁\編于星期五\17點概述伯基特淋巴瘤（BurkittlymphomaBL），是一種高度侵襲性的非霍奇金淋巴瘤,占全部NHL的3-5%，占兒童NHL的40%分流行區(qū)及散發(fā)區(qū)，流行區(qū)與EB病毒有關，散發(fā)區(qū)與EB病毒無關。流行區(qū)常累及下頜骨。散發(fā)區(qū)常廣泛浸潤腹內(nèi)及骨髓。腹部是散發(fā)區(qū)伯基特淋巴瘤最常見的侵犯部位（占90%）。

當前第14頁\共有43頁\編于星期五\17點概述因腫瘤倍增時間短于3天，腫瘤常迅速增大，累及唾液腺、甲狀腺、心臟、乳房、卵巢等，侵犯部位以面部最多見(70％)，其次為腹腔(50％)及中樞神經(jīng)系統(tǒng)(30％)受累廣泛期有高危腫瘤溶解綜合征和高尿酸性腎??；

15當前第15頁\共有43頁\編于星期五\17點臨床表現(xiàn)

面部表現(xiàn)可為局部腫塊，面部畸形，牙齒松動、眼球外突等腹部受累以腎為主，卵巢次之，腹腔臟器受累后，約一半的人出現(xiàn)腹水，其內(nèi)可找到瘤細胞中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯最常見的是腦膜侵犯，其次是顱Ｎ、大腦、脊髓侵犯等，表現(xiàn)可為截癱、感覺障礙、大小便失禁等發(fā)病部位16當前第16頁\共有43頁\編于星期五\17點當前第17頁\共有43頁\編于星期五\17點診斷組織活檢免疫學細胞分型腫瘤細胞核型檢查EBV殼抗原的抗體滴度

18當前第18頁\共有43頁\編于星期五\17點19病理

Burkitt淋巴瘤是一種高度侵襲性B細胞非霍奇金淋巴瘤，具有非常高的細胞增殖率，增殖指數(shù)幾乎是100％。鏡下腫瘤細胞為形態(tài)單一的淋巴樣細胞，“滿天星”主要是由分散的易染體的巨噬細胞包含凋亡的腫瘤細胞，分裂相細胞多見。EBV殼抗原抗體全部陽性，且滴度高(1:640達80％)。當前第19頁\共有43頁\編于星期五\17點組織學特點：

中等大小的、相對單一形態(tài)的淋巴樣細胞彌漫性浸潤，瘤細胞間有散在的巨噬細胞吞噬核碎片，形成所謂滿天星圖像，分裂像多見當前第20頁\共有43頁\編于星期五\17點EBV感染EBV最先是從BL細胞株中分離發(fā)現(xiàn)的，因此人們認為BL的發(fā)病與EBV感染有關。EBV是一種親人類淋巴的皰疹病毒，在體外能強有力的把正常B細胞轉(zhuǎn)化為淋巴母細胞，在BL的發(fā)病率中有重要作用。在細胞內(nèi)，EBV與CD21黏附，通過抗原-抗體-補體復合物通過經(jīng)典途徑參與B細胞的激活。通過這種途徑轉(zhuǎn)化的B細胞在形態(tài)上與抗原或有絲分裂原激活的淋巴母細胞相似，能夠分泌一系列細胞因子和免疫球蛋白。在功能上，細胞表面標記分析表明BL細胞（I型BL細胞株）表達CD10和CD77，但不表達與有絲分裂原誘導轉(zhuǎn)化相關的活化標記和細胞黏附分子；而非腫瘤細胞起源的EBV轉(zhuǎn)化的淋巴母細胞樣細胞株（LCLs）的表達情況卻與之相反。21當前第21頁\共有43頁\編于星期五\17點在EBV感染的急性期，血液中出現(xiàn)一些殺滅了EBV感染的T細胞和其他免疫效應細胞的一些非典型性細胞。EBV感染的患者中并非每個人都必發(fā)流病，流行性BL和地方性BL的EBV陽性率分別為97%和30%，因此，EBV感染并不是BL發(fā)生的必須條件。當前第22頁\共有43頁\編于星期五\17點免疫表型：CD19+、CD20+、CD22+、CD10+、SmIg+、TdT-、該類細胞主要是CD20陽性和CD79A陽性，通常共表達CD10和Bcl-6，但Bcl-2通常陰性，ki67(+)≥99%23當前第23頁\共有43頁\編于星期五\17點細胞遺傳學和分子生物學1.t(8;14)(q24;q32)異位，發(fā)生在70-80％的患者；

2.t(2;8)(p12;q24)andt(8;22)(q24;q11),異位發(fā)在在10-15％的患者；3.三個易位的分子后果是使myc基因的異常表達，主要是高水平的表達。24當前第24頁\共有43頁\編于星期五\17點標記EBV-BanW探針瘤細胞胞漿內(nèi)及核內(nèi)有EB病毒感染當前第25頁\共有43頁\編于星期五\17點治療化療BL是能用化療治愈的惡性腫瘤，現(xiàn)已明確BL的治療應以化療為主，包括全身化療和中樞神經(jīng)系統(tǒng)預防/治療兩方面放療曾與化療聯(lián)合，治療早期BL以及預防中樞神經(jīng)系統(tǒng)受侵，但并未證實對生存有益，不作中樞和睪丸預防照射。手術僅用于瘺、穿孔、出血等并發(fā)癥的處理26當前第26頁\共有43頁\編于星期五\17點治療效果

BL對化療很敏感，是可被化療治愈的腫瘤。大部分Burkitt淋巴瘤可經(jīng)強烈短程的化療而治愈，復發(fā)患者治療效果差，僅少數(shù)患者可經(jīng)骨髓移植或大劑量化療而治愈不良的預后因素：散發(fā)區(qū)發(fā)病、成人、病理分期晚、LDH高、骨髓受侵及HIV陽性

27當前第27頁\共有43頁\編于星期五\17點B淋巴細胞型NHL推薦治療方案-BFM90/95適應癥：（1）未治成熟B細胞型NHL（Burkitt’s型淋巴瘤、彌漫大B細胞型、縱隔/胸腺原發(fā)大B細胞型）；（2）各臟器功能正常；（3）無先天性免疫缺陷病、無器官移植史、非第二腫瘤。28當前第28頁\共有43頁\編于星期五\17點危險分組：R1組:手術已完全切除腫塊的I、Ⅱ期；R2組:手術未完全切除I、Ⅱ期；LDH<500U/L的Ⅲ期；R3組:LDH在500-1000U/L的Ⅲ期；Ⅳ期和B細胞性白血病并LDH<1000U/L且無中樞浸潤；R4組:Ⅳ期和B細胞白血病并LDH≥1000U/L，和(或)中樞浸潤。29當前第29頁\共有43頁\編于星期五\17點Treatmentstrategy.當前第30頁\共有43頁\編于星期五\17點方案及劑量---方案A

藥物劑量用藥時間（第X天）

地塞米松10mg/m2/dd1-5異環(huán)磷酰胺800mg/m2/d/1hd1-5長春新堿1.5mg/m2/dd1甲氨蝶呤

1g/m2/4hd1依托泊苷100mg/m2/1hd4-5阿糖胞苷150mg/m2/q12h/1hd4-5鞘注*

d1*鞘注藥物：MTX12mg+Ara-C30mg+PDN10mg

當前第31頁\共有43頁\編于星期五\17點方案及劑量---方案B

藥物劑量用藥時間（第X天）

地塞米松10mg/m2/dd1-5環(huán)磷酰胺200mg/m2/d/1hd1-5長春新堿1.5mg/m2/dd1甲氨蝶呤

1g/m2/4hd1依托泊苷100mg/m2/1hd4-5多柔比星25mg/m2/d/1hd4-5鞘注*d1*鞘注藥物：MTX12mg+Ara-C30mg+PDN10mg

當前第32頁\共有43頁\編于星期五\17點方案及劑量---方案AA

藥物劑量用藥時間（第X天）

地塞米松10mg/m2/dd1-5異環(huán)磷酰胺800mg/m2/d/1hd1-5長春新堿1.5mg/m2/dd1甲氨蝶呤

5g/m2/24hd1依托泊苷100mg/m2/1hd4-5阿糖胞苷150mg/m2/q12h/1hd4-5鞘注*d1，5*鞘注藥物：MTX6mg+Ara-C15mg+PDN5mg

當前第33頁\共有43頁\編于星期五\17點方案及劑量---方案BB

藥物劑量用藥時間（第X天）

地塞米松10mg/m2/dd1-5環(huán)磷酰胺200mg/m2/d/1hd1-5長春新堿1.5mg/m2/dd1甲氨蝶呤

5g/m2/24hd1依托泊苷100mg/m2/1hd4-5多柔比星25mg/m2/d/1hd4-5鞘注*d1*鞘注藥物：MTX6mg+Ara-C15mg+PDN5mg

當前第34頁\共有43頁\編于星期五\17點方案及劑量---方案CC

藥物劑量用藥時間（第X天）

地塞米松20mg/m2/dd1-5長春地辛

3mg/m2/dd1依托泊苷100mg/m2/q12h*5次d3-5阿糖胞苷

3g/m2/3h/q12h*4次d1-2鞘注*d5*鞘注藥物：MTX12mg+Ara-C30mg+PDN10mg長春地辛不適用于R1組

當前第35頁\共有43頁\編于星期五\17點方案與劑量---鞘內(nèi)化療年齡MTXAra-cPDN＜12個月12-36個月＞36個月69≤121525305810鞘內(nèi)化療劑量（mg）注：腦膜腫瘤浸潤者隔天鞘注直至正常，接著每周2次，再每周1次，共8次當前第36頁\共有43頁\編于星期五\17點分四個危險度分組；將大劑量Ara-C加入中危方案；低危組MTX劑量改為1g/m2，滴注時間縮短為4h；隨機研究結果證實：

局限期患者MTX1g/m2滴注時間縮短為4小時，降低毒性且不影響生存率；

廣泛期患者HD-MTX5g/m2滴注時間從24小時縮短為4小時，生存率明顯低于輸注時間為24小時患者。B-NHLBFM-95方案與90方案區(qū)別當前第37頁\共有43頁\編于星期五\17點治療方案Burkitt淋巴瘤常用的化療方案LDH正常的病例為低危組其他病例為高危組（骨髓或中樞神經(jīng)系統(tǒng)受侵）低危組患者應用CODOX-M方案3個療程高危組患者應用CODOX-M/IVAC交替方案4個療程美國CNI的89-