作用于血液及造血系統(tǒng)的藥物

第三十章

作用于血液及造血系統(tǒng)的藥物(Drugs

affecting

thebloodanditscomposition)第一節(jié)抗貧血藥貧血：指外周血單位體積血液中的RBC或Hb長期低于正常值的病理現(xiàn)象。標(biāo)準(zhǔn)：

成年男性血紅蛋白<120g/L

紅細(xì)胞<4.5x1012/L

成年女性血紅蛋白<110g/L

紅細(xì)胞<4.0x1012/L貧血分類及治療缺鐵性貧血：血液中鐵元素缺乏，導(dǎo)致紅細(xì)胞呈小細(xì)胞、低血色素性。

治療措施：補(bǔ)充鐵劑。2.巨幼紅細(xì)胞性貧血：血液中葉酸或維生素B12缺乏，導(dǎo)致紅細(xì)胞呈大細(xì)胞、高血色素性。治療措施：補(bǔ)充葉酸和維生素B12。再生障礙性貧血:骨髓造血功能減退或衰竭引起，導(dǎo)致紅細(xì)胞、粒細(xì)胞及血小板減少。治療措施：骨髓移植。重要的抗貧血藥及其應(yīng)用原則

重要的抗貧血藥：

1、鐵制劑

2、葉酸

3、維生素B12

抗貧血藥的應(yīng)用原則：針對病因，補(bǔ)充治療一、鐵劑口服鐵劑：硫酸亞鐵（ferroussulfate）富馬酸亞鐵（ferrousfumarate）枸櫞酸鐵銨（ferricammoniumcitrate）注射鐵劑：葡萄糖酸亞鐵（ferrousgluconate）右旋糖酐鐵（irondextran）山梨醇鐵（ironsorbitex）【機(jī)體鐵分布】

體內(nèi)總鐵量約3-4g。其中，Hb鐵占65-70％，

肌紅蛋白等含鐵占5％，

肝、脾、骨髓的網(wǎng)狀內(nèi)皮C中儲(chǔ)存鐵約25％。機(jī)體缺鐵時(shí)→

缺鐵性貧血?！久咳招梃F量】

1.成年男子或絕經(jīng)期婦女

1～1.5mg/d；

2.經(jīng)期婦女約2mg/d；

3.孕、哺乳期婦女、嬰幼兒則達(dá)

5mg/d,對于生長發(fā)育快的嬰兒可達(dá)67μg/kg/d。

【造成缺鐵的原因】

1．需要量增加；

2．鐵吸收障礙；

3．長期病理性失血。

1.吸收部位及形式：

部位——十二指腸及空腸上段形式——Fe2＋離子形式吸收【體內(nèi)過程】2.促進(jìn)鐵吸收的因素：

酸性物質(zhì)如胃酸、維生素C、果糖、半胱氨酸等可↑鐵鹽溶解形成鐵離子,↑Fe3＋

→Fe2＋3.干擾鐵吸收的因素:

胃酸缺乏；服用抗酸藥（堿性藥）；多鈣高磷酸鹽食物；茶葉、鞣酸可使鐵鹽沉淀；四環(huán)素則可和鐵絡(luò)合而相互影響吸收。

吸收：Fe2+,小腸上段。正常成人Fe2+吸收率為10%；缺鐵性貧血時(shí)可增加到30%。

影響因素：腸粘膜:Fe2+Fe3++去鐵蛋白鐵蛋白儲(chǔ)存血液：入血2Fe2++轉(zhuǎn)鐵蛋白造血組織鐵的吸收率與體內(nèi)鐵儲(chǔ)存量有關(guān)

2Fe2+Hb

4.鐵的排泄:

腸粘膜細(xì)胞脫落、膽汁、尿液、汗液。每日約1mg?！咀饔眉捌錂C(jī)制】

鐵是構(gòu)成Hb、肌紅蛋白和某些組織酶的重要原料。

Fe2+與轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合復(fù)合物，再與胞漿膜上受體結(jié)合，通過受體介導(dǎo)的胞飲作用進(jìn)入細(xì)胞，將鐵留下供造血或儲(chǔ)存；而轉(zhuǎn)鐵蛋白出胞恢復(fù)其轉(zhuǎn)鐵功能，供循環(huán)利用。原卟啉Fe2+血紅素珠蛋白血紅蛋白線粒體Fe2+吸收到骨髓→進(jìn)入骨髓幼紅C，在線粒體內(nèi)Fe2+與原卟啉結(jié)合→血紅素，再與珠蛋白結(jié)合成為Hb→↑紅C的成熟。1.慢性失血性貧血的防治

月經(jīng)過多、消化道潰瘍、痔瘡等。2.

缺鐵性貧血的防治

營養(yǎng)不良、妊娠、兒童生長期等。

口服1周,網(wǎng)織紅C↑,2～4周Hb明顯↑;1～3月達(dá)正常值，此后減半量繼續(xù)用藥2～3月?！九R床應(yīng)用】【制劑類型及選用】

1．硫酸亞鐵片：吸收率高,適用于一般人的輕、中度缺鐵性貧血；

2．枸椽酸鐵銨糖漿：吸收率低但刺激小,用于不能吞服片劑的小兒；

3．右旋糖酐鐵針劑：適用重癥患者或口服不能耐受或無效者。【不良反應(yīng)】1.胃腸道反應(yīng)：飯后服可↓；便秘、黑便等；2.肌注可致局部刺激疼痛；【急性中毒與解毒】

過量可致的中毒。小兒誤服＞1克可引起急性中毒（嘔吐、腹瀉、休克等）;2克可引起驚厥、死亡。

特殊解毒劑:去鐵胺。解毒方法：用磷酸鹽或碳酸鹽洗胃，胃內(nèi)給予去鐵胺。

葉酸在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為四氫葉酸類輔酶，傳遞一碳單位，參與多種生化代謝，參與核酸和蛋白質(zhì)的合成。當(dāng)葉酸缺乏時(shí)，上述代謝、合成受阻，導(dǎo)致DNA、RNA合成障礙，C分裂成熟受影響→巨幼紅C性貧血。二、葉酸（folicacid）

葉酸二氫葉酸葉酸還原酶四氫葉酸(FH4)二氫葉酸還原酶CH3N5-甲基四氫葉酸甲基VitB12VitB12【葉酸的作用】（1）做為甲基供體

還原成N5-甲酰四氫葉酸，作為甲基供體，使維生素B12轉(zhuǎn)變成甲基B12，而自身轉(zhuǎn)變?yōu)樗臍淙~酸（FH4）。（2）傳遞一碳單位

FH4作為一碳單位（-CH3、-CHO、=CH2）轉(zhuǎn)移酶的輔酶，傳遞一碳單位，形成嘌呤和嘧啶而合成核苷酸，包括胸腺嘧啶核苷酸的合成及某些氨基酸的互變。【臨床應(yīng)用】（1）巨幼紅細(xì)胞性貧血

補(bǔ)充療法，與VB12合用效果更好；

但甲氨蝶呤、乙胺嘧啶、甲氧芐啶等所致的巨幼紅細(xì)胞性貧血需用甲酰四氫葉酸鈣治療，因FH2還原酶被抑制，應(yīng)用葉酸無效。（2）VB12缺乏所致的惡性貧血

大劑量葉酸可糾正血象，但不能改善神經(jīng)癥狀。

【不良反應(yīng)】

偶見過敏反應(yīng)。長期服用胃腸道癥，大量服用時(shí)可引起黃色尿。

為一組含鈷的B族維生素總稱，需與“內(nèi)因子”結(jié)合才能在回腸吸收。

VitB12缺乏的主要原因：

營養(yǎng)不良、腸道吸收功能障礙或機(jī)體需要量↑。三、維生素B12（vitaminB12）

吸收

先與胃壁細(xì)胞分泌的內(nèi)因子結(jié)合，再與微絨毛膜上的特殊受體結(jié)合進(jìn)入細(xì)胞后釋出內(nèi)因子和VitB12，VitB12即進(jìn)入血中。當(dāng)胃粘膜萎縮而致“內(nèi)因子”減少時(shí)，VitB12吸收減少引起惡性貧血。儲(chǔ)存

大部分儲(chǔ)存于肝內(nèi)排泄

尿【體內(nèi)過程】VitB12主要參與體內(nèi)下列代謝過程：

1.幫助四氫葉酸類輔酶循環(huán)利用:

維生素缺乏時(shí),活化型四氫葉酸轉(zhuǎn)化與利用受阻→

葉酸缺乏癥狀。

2.↑脂肪酸中間產(chǎn)物甲基丙二酸變成琥珀酸,參與三羧酸循環(huán),與N髓鞘脂質(zhì)合成有關(guān)。1.↑葉酸循環(huán)利用【藥理作用】2.維持有鞘N纖維功能的正常功能【臨床應(yīng)用】1.惡性貧血；2.巨幼紅細(xì)胞性貧血；3.神經(jīng)炎、神經(jīng)萎縮、神經(jīng)痛等；4.肝炎、肝硬化及造血系統(tǒng)疾病的輔助治療。第二節(jié)抗凝血藥和促凝血藥一、血液凝固過程內(nèi)源性途徑

參與凝血過程的全部物質(zhì)都存在于血液中，不需要其他組織的物質(zhì)參加；或血液在體外接觸異物表面而觸發(fā)的凝血過程。外源性途徑

在凝血過程中有其他組織的物質(zhì)（如損傷組織釋放的組織凝血致活酶）參加而引起的凝血過程。纖維蛋白原(I)正常的凝血機(jī)制的3個(gè)時(shí)相血管破損后：1.血管收縮2.一期凝血----血小板血栓

(血小板黏附、聚集于血管破損處)3.二期凝血----血漿凝固，纖維蛋白網(wǎng)加固血小板血栓。

(凝血系統(tǒng)啟動(dòng)，纖維蛋白生成)

血清

血塊退縮試驗(yàn)（血小板功能測定）【原理】

血小板的血栓收縮蛋白促使血凝塊纖維蛋白網(wǎng)收縮，血清被擠出，血塊體積縮小?！痉椒ā?/p>

全血標(biāo)本注入試管中，靜置，觀察析出的血清占原有全血量的百分比，了解血塊退縮的程度。【參考值】30min-1h開始退縮

18h-24h退縮完全：析出的血清/全血量

40-50%

30min-1h18h-24h二、抗凝血藥

是一類通過抑制凝血過程的某些凝血因子而阻止血栓形成的藥物。主要用于防治血栓形成和已形成血栓的擴(kuò)大。主要藥物有：肝素及香豆素類肝素(Haparin)1916年首先從肝內(nèi)發(fā)現(xiàn)而定名?，F(xiàn)主要從牛肺或豬小腸粘膜內(nèi)提取。是一種粘多糖的硫酸酯、分子量范圍5000-30000。其中硫酸基占40%。【藥動(dòng)學(xué)】吸收口服無效，常靜脈給藥。分布為帶陰電荷的大分子物質(zhì)，不易過生物膜，腸道破壞失活。貯存部分被血管內(nèi)皮攝取、貯存。代謝多為網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)破壞。排泄多以代謝物形式從尿排出。【藥理作用】

一、抗凝作用

體內(nèi)、外均有效、強(qiáng)大激活抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ），使ATⅢ和多個(gè)環(huán)節(jié)的凝血因子Ⅱa、ⅨaⅩa、Ⅺa、Ⅻa生成無活性的復(fù)合物產(chǎn)生抗凝作用。含有大量的負(fù)電荷，與ATⅢ賴氨酸結(jié)合并使其分子變構(gòu)，易與凝血因子結(jié)合。

抗凝機(jī)制：

↑抗凝血酶III的抗凝活性，抑制多個(gè)環(huán)節(jié):(1)抑制凝血酶原→凝血酶;(2)對抗凝血酶;(3)阻止血小板聚集和釋放反應(yīng)。

肝素通過AT-Ⅲ滅活因子Ⅱa、ⅨaⅩa時(shí)，必須同時(shí)與AT-Ⅲ及因子結(jié)合；低分子量肝素滅活Ⅹa時(shí)，只需與AT-Ⅲ結(jié)合即可?？鼓攸c(diǎn)：(1)口服無效，采用注射給藥;(2)體、內(nèi)外均有抗凝作用;(3)作用強(qiáng)大、迅速、持續(xù)時(shí)間短。2.抗A粥樣硬化作用

與肝素的調(diào)血脂、保護(hù)A內(nèi)皮、抗平滑肌C增殖等有關(guān)。還有抗炎、↓血粘度等作用。

1.防治血栓栓塞性疾病,防止血栓形成和擴(kuò)大,對已形成血栓無溶解作用。【用途】

3.DIC早期治療：防止各種凝血因子和纖維蛋白原消耗而發(fā)生的繼發(fā)性出血。

2.體內(nèi)、外抗凝：用于心血管手術(shù)、體外循環(huán)、血液透析、心導(dǎo)管檢查等?！静涣挤磻?yīng)】

劑量過大易引起自發(fā)性出血。對抗劑：魚精蛋白?！窘砂Y】

肝素過敏者，肝、腎功能不良，胃十二指腸潰瘍、腦出血、嚴(yán)重高血壓、先兆流產(chǎn)、血友病、亞急性細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、外科手術(shù)后等。

肝素為酸性藥物，與堿性藥物合用→抗凝活性↓；與阿司匹林、非甾體類抗炎藥、右旋糖酐、雙嘧達(dá)莫合用→↑出血危險(xiǎn)；與腎上腺皮質(zhì)激素、依他尼酸合用→胃腸道出血；與胰島素或磺酰脲類藥物合用→低血糖?！舅幬锵嗷プ饔谩?/p>

是肝素分子經(jīng)化學(xué)或酶降解的片段，分子量在5000～6000之間。

【作用特點(diǎn)】①對Ⅹa抑制強(qiáng)，對Ⅱa抑制作用弱；②抗栓作用強(qiáng)，抗凝作用弱；③t1/2長，每日用藥1次；④比較安全，出血較少。低分子量肝素(LMWH)【臨床應(yīng)用】

靜脈注射。用于血栓形成和預(yù)防高危病人術(shù)后血栓形成，對不穩(wěn)定心絞痛、急性心肌梗死也有效。雙香豆素（dicoumarol）醋硝香豆素（acenocoumarol，新抗凝）新雙香豆素（ethylbiscoumacetate，雙香豆素乙酸乙酯）華法林（warfarin，芐丙酮香豆素）香豆素類藥物【藥理作用】

1.抗凝機(jī)制：與VitK結(jié)構(gòu)相似,對抗VitK作用,從而在肝內(nèi)抑制凝血因子Ⅱ（凝血酶原）、Ⅶ、Ⅸ。Ⅹ的合成。2.作用特點(diǎn)：

①口服易吸收(口服抗凝藥)；

②僅有體內(nèi)抗凝作用；

③作用緩慢而持久(對已形成的凝血因子無效,需待原有凝血因子耗竭后方顯效)。

④華法林和新抗凝的作用較雙香豆素強(qiáng)而快。【應(yīng)用】

防治血栓栓塞性疾病。如v血栓栓塞、肺栓塞等.【不良反應(yīng)】

過量易引起自發(fā)性出血;有致畸作用，早孕禁用。特殊對抗劑：VitK。【配伍禁忌】

1.↓其抗凝作用藥有：苯巴比妥、苯妥英鈉等肝藥酶誘導(dǎo)劑。

2.↑其抗凝作用藥有：

(1）保泰松、消炎痛、乙酰水楊酸——能置換與血漿蛋白結(jié)合。

(2）廣譜抗生素——抑制腸道VitK合成。枸櫞酸鈉（sodiumcitrate）

——體外抗凝劑

其酸根與Ca2+形成一種難以解離的可溶性絡(luò)合物，降低血中Ca2+，使凝血過程受阻。輸血時(shí)作為抗凝劑，2.5%枸櫞酸鈉10ml放入100ml血中。

纖維蛋白溶解（溶栓）藥物為能↑纖溶功能的藥物。對已形成的血栓有溶解作用，三、纖維蛋白溶解藥物鏈激酶（streptokinase，SK溶栓酶）

與纖溶酶原結(jié)合形成復(fù)合物，激活纖溶酶原→纖溶酶，↑纖維蛋白溶解。對新形成血栓效果好，已機(jī)化的效果較差。主要用于急性血栓栓塞性疾病，如急性肺血栓、深部V栓塞及心梗早期治療等。須早期應(yīng)用，以血栓形成≯6小時(shí)療效佳。【作用與應(yīng)用】1.有抗原性過敏反應(yīng)，如發(fā)熱、頭痛、寒戰(zhàn)、過敏性休克等，與腎上腺皮質(zhì)激素類或抗組胺藥合用可預(yù)防。

2.出血注射部位出現(xiàn)血腫。一般不需要停藥，必要時(shí)可用氨甲苯酸等治療。

禁用:出血性疾病、胃十二指潰瘍、嚴(yán)重高血壓、手術(shù)后或分娩后及鏈球菌感染等?！静涣挤磻?yīng)】

直接激活纖溶酶原→纖溶酶，產(chǎn)生溶栓作用。用途與SK相似，不具有抗原性，不發(fā)生過敏反應(yīng)。價(jià)格昂貴，僅用于對SK過敏或耐受者。尿激酶（urokinase，UK）作用:有明顯的抗凝血、抑制血栓形成和溶栓作用。應(yīng)用:

治療腦血栓形成的效果較好。不良反應(yīng):

少數(shù)可致出血及過敏等。一發(fā)生即停藥或用抗蝮蛇血清進(jìn)行治療。蛇毒溶栓劑蛇毒抗凝酶(acrodarvin)蝮蛇抗栓酶（ahylysantinfarctase）四、促凝血藥

促凝血藥——能↑血液凝固過程或抑制纖溶過程，達(dá)到止血目的的藥物。常用藥物：維生素K、氨甲苯酸、氨甲環(huán)酸甲萘醌類脂溶性的K1、K2K1由植物合成，K2由腸道細(xì)菌產(chǎn)生水溶性的K3、K4

人工合成維生素K（vitaminK）【藥動(dòng)學(xué)】吸收

K1、K2需膽汁助溶，K3、K4腸道吸收，肌注時(shí)均很快被吸收。分布

先集中于肝并迅速降低，少量貯存于組織。排泄

大部分以原形經(jīng)膽汁或尿排出?！咀饔谩?/p>

1.參與凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ在肝臟合成。

2.緩解平滑肌痙攣?zhàn)饔??！居猛尽?/p>

1.用于VitK缺乏或低凝血酶原所致的出血。

2.緩解胃腸道平滑肌引起的疼痛，如膽石癥、膽道蛔蟲引起的絞痛?！綱itK缺乏的原因】

1.吸收障礙：因膽汁不足而影響吸收：如阻塞性黃疸和膽瘺病應(yīng)選用注射型K1或K3、K4；

2.合成障礙:

腸道細(xì)菌缺乏或受抑制：如新生兒出血和長期服用廣譜抗生素,前者宜選用K1或K2?！静涣挤磻?yīng)】

維生素K靜注過快可致面紅、出汗、胸悶甚至血壓劇降；

K3可誘發(fā)G－6－PD缺乏者溶血；

K3、K4可致新生兒、早產(chǎn)兒溶化血、核黃疸及高鐵血紅蛋白血癥。

抗纖維蛋白溶解劑,抑制纖溶酶原激活因子,→

抑制纖溶酶的形成,不能溶解而止血。適用于纖維蛋白溶解活性↑的出血，如DIC后期、產(chǎn)后出血及肺、肝、胰、前列腺等手術(shù)后出血。用量過大可產(chǎn)生血栓、誘發(fā)心肌梗塞。

五、抗纖維蛋白溶解藥

氨甲苯酸（PAMBA，止血芳酸）氨甲環(huán)酸（AMCHA，止血環(huán)酸）

↑腎臟遠(yuǎn)曲小管和集合管對水的重吸收，↓尿量，用于治療尿崩癥。加壓素直接作用于血管，使小A、小V和毛細(xì)血管收縮，血流速度↓，在血管破損處形成凝血塊，→止血作用。主要用于肺咯血、肝門V高壓所引起的上消化道出血。垂體后葉素（pituitrin）第三節(jié)血容量擴(kuò)充藥1、血容量擴(kuò)充藥指某些高分子化合物能在相當(dāng)長的時(shí)間內(nèi)維持血液膠體滲透壓而保持血容量的一類藥物。2、常稱血漿代用品，但不具備血漿的全部特性。3、共同特點(diǎn)：具有一定的膠體滲透壓體內(nèi)消除慢不具有抗原性（1）擴(kuò)充血容量分子較大，不易滲出血管，提高膠體滲透壓，吸收血管外水分而擴(kuò)充血容量。如，中分子右旋糖酐（2）阻止紅細(xì)胞和血小板聚集，改善微循環(huán)，可擴(kuò)充血容量，稀釋血液，降低血小板粘附、聚集，降低血液粘度而改善微循環(huán)。如，低分子右旋糖酐【藥理作用】【主要用途】

主要用于大量失血或血漿導(dǎo)致血容量降低、休克等緊急情況，以擴(kuò)充血容量，維持器官的血液灌注。右旋糖酐

高分子的葡萄糖聚合物常用：中分子右旋糖酐70

低分子右旋糖酐40