抗炎免疫藥物臨床應用

抗炎免疫藥物臨床應用1第一頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期六抗炎免疫藥物的分類按藥理作用特點將抗炎免疫藥分為非甾體抗炎免疫藥甾體抗炎免疫藥免疫功能調節(jié)藥2第二頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期六包括天然和合成的糖皮質激素類藥物，有強大的抗炎作用和一定的免疫抑制作用。主要用于自身免疫病、嚴重毒血癥、炎癥后遺癥、過敏性疾病等治療。能從多個環(huán)節(jié)影響炎癥和免疫過程。臨床常用：氫化可的松、潑尼松(強的松)、潑尼松龍、地塞米松和倍他米松等。第二節(jié)甾體抗炎免疫藥3第三頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期六糖皮質激素抗炎作用1.對各種原因、各種類型以及炎癥的各個階段都有作用。2.炎癥早期可通過增強血管張力、減少白細胞的浸潤，抑制吞噬細胞功能，緩解紅、腫、熱、痛等癥狀。3.炎癥晚期抑制成纖維的增生和肉芽組織的形成，減輕疤痕和粘連。4.非特異性、短暫、抑制性。4第四頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期六糖皮質激素免疫抑制作用1.治療量抑制細胞免疫，大劑量抑制體液免疫。2.作用維持時間短，停藥易復發(fā)，常需與其他藥物合用。5第五頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期六糖皮質激素臨床應用1.急性炎癥：細菌感染：必須與足量有效的抗生素同時使用結核?。涸缙谑褂茫裳杆偻藷?，能減輕滲出，消退積液，并可減少愈合過程中的粘連。劑量應以小劑量為宜。病毒感染：非病因性治療，不能根治，易復發(fā)，勿濫用??！6第六頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期六2.器官移植排斥反應3.風濕熱4.自身免疫性疾?。?/p>

RASLE

多發(fā)性肌炎或皮肌炎：首選慢性活動性肝炎腎病型慢性腎炎潰瘍性結腸炎特發(fā)性血小板減少性紫癜重癥肌無力5.變態(tài)反應性疾病7第七頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期六不良反應長期大量應用引起的不良反應類腎上腺皮質功能亢進綜合征誘發(fā)或加重感染消化系統(tǒng)并發(fā)癥心血管系統(tǒng)并發(fā)癥高血壓、動脈粥樣硬化。骨質疏松、肌肉萎縮、傷口愈合遲緩等精神失常8第八頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期六停藥反應長期應用尤其是連日給藥的病人，減量過快或突然停藥時，由于皮質激素的反饋性抑制腦垂體前葉對ACTH的分泌，可引起腎上腺皮質萎縮和機能不全。多數(shù)病人可無表現(xiàn)。反跳現(xiàn)象因病人對激素產生了依賴性或病情尚未完全控制，突然停藥或減量過快而致原病復發(fā)或惡化。

9第九頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期六禁忌證曾患或現(xiàn)患嚴重精神病和癲癇活動性消化性潰瘍病新近胃腸吻合術，骨折，創(chuàng)傷修復期角膜潰瘍腎上腺皮質功能亢進癥嚴重高血壓，糖尿病、孕婦抗菌藥不能控制的感染如水痘、霉菌感染等10第十頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期六用法及療程

大劑量突擊療法一般劑量長期療法小劑量替代療法隔日療法

11第十一頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期六三、非甾體抗炎藥的作用機制12第十二頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期六（一）膜磷脂的代謝途徑細胞膜磷脂花生四烯酸白三烯LTS環(huán)內過氧化物PGG2PGH2PGF12血栓素TXA2磷脂酶A25-脂氧化酶NSAIDsCOX合成酶合成酶抑制血小板凝集舒張血管促進血小板凝集血管收縮PGE2PGF2支氣管平滑肌舒張維持腎臟、血小板的正常功能抑制胃酸分泌、維護胃黏膜使支氣管平滑肌收縮發(fā)炎、疼痛13第十三頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期六（二）環(huán)氧酶（COX）的作用機制COX是一個位于細胞膜上的分子量為71kD的糖蛋白，它由兩個不同的基因所編碼，基因編碼的產物分別為COX-1和COX-2；兩者結構不同，氨基酸序列有60％的同源性；最近研究推測還存在其它的COX亞型,并猜想有7種COX同功酶存在，如COX-3可被對乙酰氨基酚選擇性抑制。14第十四頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期六表COX-1和COX-2的特性COX-1COX-2生成固有的需經誘導功能生理學：生理學：妊娠時，PG生成增加保護胃腸病理學：生成蛋白酶、PG及其他致炎介質，引起炎癥調節(jié)血小板聚集（TXA2）調節(jié)外周血管阻力（PGI2）調節(jié)腎血流量分布（PGI、PGE）抑制劑選擇性阿司匹林、非選擇性吲哚美辛、萘普生、布洛芬、雙氯芬酸鈉美洛昔康、尼美舒利、萘丁美酮15第十五頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期六16第十六頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期六

非特異性COX抑制劑對COX-1或COX-2的抑制作用都是瞬時發(fā)生的和可逆性的；特異性COX-2抑制劑對酶的抑制作用是逐漸發(fā)展的(約需15～30min才能充分作用)，而且是不可逆的。17第十七頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期六（三）

NSAIDs對COX的選擇性

NSAIDs對COX-1和COX-2作用的不同可能是其藥理作用和不良反應不一致的原理；

對COX-1的抑制作用越強，導致的不良反應就越大；而對COX-2的抑制作用越強，其抗炎、鎮(zhèn)痛效果就越顯著。18第十八頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期六IC50（COX-2/COX-1）

將NSAIDs對COX-1和COX-2的選擇性抑制作用強弱用IC50（COX-2/COX-1）的比值來表示；比值越大，說明其對COX-1的選擇性抑制作用越強，該藥的不良反應越大；比值越小，說明該藥對COX-2的選擇性抑制作用越大，不良反應則較少。

19第十九頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期六（五）對炎癥細胞的功能與氧自由基產生的抑制作用

NSAIDs能抑制與中性粒細胞結合的磷脂酶A2和磷脂酶C以及超氧陰離子的生成；抑制中性粒細胞活化和T、B淋巴細胞增殖；抑制溶酶體酶和5－羥色胺的釋放。20第二十頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期六四、非甾體抗炎藥的臨床應用及相關機制

21第二十一頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期六抗炎、解熱和鎮(zhèn)痛作用

解熱作用特點：降低發(fā)熱者體溫，對正常者無影響（與氯丙嗉不同）機理：抑制PG合成有關。（PG是致熱物質）鎮(zhèn)痛作用中等度鎮(zhèn)痛作用，臨床主要用頭痛、牙痛、肌肉痛、關節(jié)痛、痛經等，對劇痛及平滑肌絞痛無效。抗炎作用

PG既是致痛物質，又是致炎物質，這類藥物通過抑制PG合成達到抗炎作用。22第二十二頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期六其他方面的臨床應用

對腫瘤的防治作用

腦和Aizheimer病

(Alzheimer’sdisease，AD)

防治心血管疾病23第二十三頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期六（一）對腫瘤的防治作用

NSAIDs對腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉移均有抑制作用與其他抗腫瘤藥物有協(xié)同作用機制：抑制PGS的產生誘導腫瘤細胞的凋亡

24第二十四頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期六（二）腦和Aizheimer?。ˋlzheimer’sdisease,AD）

Alzheimer病為常見的老年性退行疾病，以識別、記憶功能衰退為主要癥狀的癡呆性疾??；主要病理變化是β-淀粉樣蛋白的斑塊沉著，后者能激活小膠質細胞，經脂多糖刺激COX-2高表達；

25第二十五頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期六在病程早期COX-2的數(shù)量與β-淀粉樣蛋白的沉著呈現(xiàn)相關，所以選擇性COX-2抑制劑將在Alzheimer病的防治中占有一席之地；COX-2在大腦信號轉導過程和某些基因調控也發(fā)揮著重要作用。26第二十六頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期六（三）防治心血管疾病

臨床將阿司匹林作為抗血小板藥，成功地用于防止心血管病的高凝狀態(tài)。機制：阿司匹林同時抑制血小板和內皮細胞中的COX，當阿司匹林血濃度降低后，內皮細胞可繼續(xù)合成新的COX，加以阿司匹林對內皮細胞的酶遠不如血小板中的該酶敏感，所以采用小劑量阿司匹林可減少對內皮COX及PGI2的影響。27第二十七頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期六五、非甾體抗炎藥的不良反應及相關機制28第二十八頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期六胃腸道損害腎損害肝損害變態(tài)反應其他不良反應29第二十九頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期六六、不良反應的預防

30第三十頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期六嚴格掌握NSAIDs的使用適應癥和禁忌癥,防止濫用,盡量避免不必要的大劑量長期使用；避免和糖皮質激素及抗凝劑同時使用,以免加重對胃腸道的損害及增加出血傾向；避免同時使用兩種或更多種的NSAIDs；31第三十一頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期六根據(jù)病情不同,選擇合適的劑量；舉例：一次小劑量的阿司匹林或吲哚美辛就可使高熱患者的體溫下降,但如用于抗炎鎮(zhèn)痛,就需要增加它們的劑量和療程；

NSAIDs具有共同的解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用,但不同的藥物這三種作用并非完全平行。

32第三十二頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期六根據(jù)藥物特點及疾病,選用不良反應少的品種或劑型；舉例：對乙酰氨基酚對骨關節(jié)炎與低劑量布洛芬同樣有效,但對胃腸道損害比布洛芬少,因此可用其代替布洛芬；腸溶阿司匹林或腸溶萘普生對胃腸道的損害較普通制劑輕,而其水楊酸或萘普生的血藥濃度與普通制劑相似，因此必要時可用腸溶制劑代替普通制劑；可以選用新一代NSAIDs即選擇性COX-2抑制劑,它們的不良反應較少。33第三十三頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期六在NSAIDs用藥前及用藥后2周開始監(jiān)測血漿肌酐,若肌酐≥2.0mg/dL,要停用NSAIDs；若用藥前1.4≤血肌酐<2.0mg/dL，應密切注意監(jiān)測，以防腎損害的發(fā)生；避免有消化性潰瘍或NSAIDs相關性潰瘍或出血的患者使用NSAIDs,假如一定要用,需同時給予米索前列醇等外源性PG；34第三十四頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期六一氧化氮釋放型非甾體抗炎藥

主要機制：

1、一氧化氮(NO)能阻斷經典NSAIDs產生的副 作用，即NO在胃腸道能起到PGs相同的作用；

2、激活生物體內可溶性鳥苷酸環(huán)化酶,升高細 胞內鳥苷酸水平，從而產生多種生物效應。拼合原理在NSAIDs上耦聯(lián)一個能釋放NO的部分，當藥物進入體內后，立即釋放出NO和NSAIDs，NO通過抑制嗜中性粒細胞聚集，增強粘膜血流量和粘液分泌以及減少自由基生成等四個方面減少胃腸道副作用。35第三十五頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期六選擇性COX-2/LOX雙重抑制劑生成PGs的花生四烯酸(AA)有兩條代謝途徑（如前所示）:①環(huán)氧合酶(COX)代謝途徑，即AA在環(huán)氧合酶催化下經一系列轉變代謝生成PGs；②脂氧酶(LOX)代謝途徑，即AA在LOX的催化下，經一系列轉變代謝生成白三烯(LTs)。AA的兩條代謝途徑中存在一定的平衡關系。即當COX的活性受到抑制時，LOX的活性增強，當LOX的活性受到抑制時，則有更多的AA進入COX代謝途徑使PGs生成增加，結果都使炎癥進一步發(fā)展，因而設計COX-2/LOX雙重抑制劑可以達到協(xié)同消炎的目的。36第三十六頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期六阿司匹林（aspirin）又稱乙酰水楊酸（acety1salicylicacid）[藥理作用及臨床應用]1．解熱鎮(zhèn)痛及抗風濕常用劑量（0.5g）具有明顯解熱鎮(zhèn)痛作用，也可與其他藥物配成復方（APC、去痛片）用于頭痛、牙痛、肌肉痛、神經痛、關節(jié)痛、痛經及感冒發(fā)熱等。大劑量（3-5g）有明顯消炎抗風濕，使急性風濕熱患者退熱，關節(jié)紅、腫、痛緩解，血沉下降，主觀感覺良好，是臨床首選藥之一。2．抗血栓形成小劑量（50~100mg）阿司匹林可用于防止血栓形成（心 梗、腦血栓）其機理：小劑量TXA2↓

（血小板）、（血管內皮）PGI2↑

（抗聚集）大劑量抑制血管內皮PG合成酶，PGI2↓（促聚集）37第三十七頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期六3．其他最近報道，腦內COX-2過度表達與老年性癡呆有關，認為每天服用100mg對老年癡呆發(fā)生有阻遏作用。[不良反應]1．胃腸道反應最常見，口服直接刺激胃粘膜引起上腹不適，惡心、嘔吐，飯后服用，將藥片嚼碎可減輕，抗風濕劑量（高濃度）可刺激延腦催吐化學感受區(qū)（CTZ）也可致惡心、嘔吐。

PGs對胃粘膜有保護作用，抑制PGs合成可誘發(fā)潰瘍病，故潰瘍病患者禁用。38第三十八頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期六2．凝血障礙本藥一般劑量長期使用因抑制血小板聚集功能，使出血時間延長。大劑量可抑制肝臟合成凝血酶原（Vitk對抗）。3．過敏反應少數(shù)患者可出現(xiàn)蕁麻疹，皮膚粘膜過敏反應，罕見“阿司匹林哮喘”是由于抑制了環(huán)氧酶途徑，使脂氧酶途徑加強，白三烯生成過多所致。4．水楊酸反應劑量過大（5g/d）時，可出現(xiàn)頭痛、眩暈、惡心、嘔吐、耳鳴、聽力減退，總稱水楊酸反應，是水楊酸中毒的表現(xiàn)。應立即停藥、靜滴碳酸氫鈉堿化尿液，加速排泄。5．瑞夷(Reye)綜合征國外報道，病毒感染伴發(fā)熱的兒童或青少年服用阿司匹林有發(fā)生Reye綜合癥危險，表現(xiàn)嚴重肝功能不良合并腦病，雖少見，但可致死，宜慎用。39第三十九頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期六萘普生(naproxen,甲氧萘丙酸，methoxypropiocin)1.藥理作用①本品抑制花生四烯酸代謝中的COX，減少PGs的合成，具有抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛作用，并影響血小板的功能。②其抗炎作用是阿司匹林的55倍，鎮(zhèn)痛作用是阿司匹林的7倍，解熱作用是阿司匹林的22倍。40第四十頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期六2.臨床應用①臨床主要用于治療RA、OA，強直性脊椎炎、各種類型的風濕性肌腱炎、肩關節(jié)炎等，療效良好。②對各種疾病引起的疼痛(如痛風、手術后疼痛及產后子宮瘤等)及發(fā)熱也有良好的緩解作用。③對于患有貧血、胃腸系統(tǒng)疾病及其他原因不能耐受阿司匹林、吲哚美辛等藥的病人試用萘普生常獲滿意療效。

41第四十一頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期六吡羅昔康(promcam，炎痛喜康)1.藥理作用①吡羅昔康是一個苯丙噻嗪類的新型抗炎藥，本品也是近年來國外報道的第一個長效抗風濕病藥。具有甚強的解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎和抗風濕作用。其抗炎作用與抑制PG合成有關；還可通過抑制白細胞凝聚及鈣的移動起抗炎作用。2.藥動學①口服易吸收，血漿卸t1/2為45h。②分布容積0.12～0.15L/kg(而老年健康志愿者的分布容積為0.3±0.16L/kg，略大于前者)。③一次服藥后，可多次出現(xiàn)血藥峰值，提示本品存在腸肝循環(huán)，作用迅速而持久，且不會在血中聚積。在老年關節(jié)炎患者中，無顯著藥動學變化。42第四十二頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期六3.臨床應用及評價主要用于風濕性或類風濕性關節(jié)炎，20mg/次，1次/天。對急性痛風、腰肌勞損、肩周炎、原發(fā)性痛經也有一定療效。4.不良反應與注意事項①偶見頭暈、浮腫、胃部不適、腹瀉或便秘、粒細胞減少、再生障礙性貧血等，停藥后一般可自行消失。②長期應用可引起胃潰瘍及大出血，故應注意血象及肝腎功能、大便色澤變化。必要時進行大便潛血試驗，孕婦慎用。43第四十三頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期六對乙酰氨基酚（acetaminophen），又名撲熱息痛（paracetamol）作用特點：具有解熱鎮(zhèn)痛作用，幾無消炎抗風濕作用。本品為非處方藥，是很多感冒藥的配伍成分，常用劑量較安全，但若劑量過大或伴肝功能不良患者應用可致肝損傷，甚至急性中毒性肝壞死。

保泰松（phenylbutazone）作用特點：消炎抗風濕作用強，解熱鎮(zhèn)痛弱，不良反應多，已少用。44第四十四頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期六吲哚美辛（indomethacin,消炎痛）作用特點：本品1963年用于臨床，具有較強的解熱鎮(zhèn)痛、消炎抗風濕作用。因不良反應多，故僅用于其他藥物不能耐受或療效不顯著病例。對風濕、類風濕關節(jié)炎與保泰松相似，對關節(jié)強直性脊椎炎、骨關節(jié)炎也有效；對癌性發(fā)熱及其他不易控制的發(fā)熱能見效，胃腸道反應、中樞神經系統(tǒng)不良反應多見，且嚴重。布洛芬（ibuprofen）作用特點具有較好抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛作用，因其胃腸道反應較輕，易于耐受而較常用。布洛芬緩解膠囊——芬必得常用于鎮(zhèn)痛45第四十五頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期六美洛昔康（meloxicam）作用特點美洛昔康對COX-2具有選擇性抑制作用，其抗炎作用強而副作用小，適應癥與吡羅昔康同。尼美舒利(nimesulide)

作用特點是一新型非甾體抗炎藥，具有較高的選擇性抑制COX-2的作用，抗炎作用強而副作用小，常用于類風濕關節(jié)炎和骨關節(jié)炎等。46第四十六頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期六七、對選擇性COX-2抑制劑安全性的相關研究47第四十七頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期六選擇性COX-2抑制劑對胃腸道的安全性只是相對的！注意事項48第四十八頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期六選擇性COX-2抑制劑和心血管事件

的相關性非甾體類抗炎藥（NSAIDs）在心血管方面安全性的評價也越來越引起重視，現(xiàn)在研究發(fā)現(xiàn)NSAIDs