康寧杰瑞研究報(bào)告深耕雙抗領(lǐng)域管線潛力十足

康寧杰瑞研究報(bào)告-深耕雙抗領(lǐng)域管線潛力十足1、公司簡(jiǎn)介：專注創(chuàng)新研發(fā)，立足差異化競(jìng)爭(zhēng)康寧杰瑞成立于2015年，是一家專注于研發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化創(chuàng)新腫瘤藥物的國(guó)內(nèi)生物制藥公司。公司在雙特異性抗體及蛋白質(zhì)工程方面擁有全面整合的生物技術(shù)平臺(tái)，包括蛋白質(zhì)/抗體工程平臺(tái)、抗體篩選平臺(tái)和多功能抗體開(kāi)發(fā)平臺(tái)，以滿足藥物發(fā)現(xiàn)、研發(fā)和生產(chǎn)技術(shù)需求。公司致力于解決全球患者未被滿足的臨床需求，努力探索下一代多功能創(chuàng)新藥物，目前公司有2個(gè)產(chǎn)品入選國(guó)家“重大新藥創(chuàng)制”

專項(xiàng)；3個(gè)產(chǎn)品獲美國(guó)FDA授予4項(xiàng)孤兒藥資格；3個(gè)產(chǎn)品進(jìn)入多項(xiàng)Ⅲ期或關(guān)鍵性臨床研究。創(chuàng)始人學(xué)術(shù)背景深厚，產(chǎn)業(yè)經(jīng)驗(yàn)豐富。公司創(chuàng)始人徐霆于中國(guó)科學(xué)院獲生物化學(xué)博士學(xué)位后，在美國(guó)塔夫茨大學(xué)、哈佛大學(xué)擔(dān)任博士后研究員，后相繼在Archemix、Serono和Biogen擔(dān)任首席研究員和課題負(fù)責(zé)人等職位。具有20余年學(xué)術(shù)及藥物研發(fā)經(jīng)驗(yàn)。徐博士曾被蘇州工業(yè)園區(qū)管理委員會(huì)評(píng)為科技領(lǐng)軍人才，于2017年獲蘇州市人民政府授予市長(zhǎng)獎(jiǎng)，并于2020年被授予第六屆蘇州杰出人才獎(jiǎng)。公司股權(quán)結(jié)構(gòu)較為穩(wěn)定。截至2022年6月30日，董事長(zhǎng)徐霆通過(guò)全資擁有的RubymabLtd.持股33.43%，為公司第一大股東。早期投資人張喜田及薛傳校先生分別通過(guò)SkyDiamond和Pearelmed，間接持股9.13%，均為第二大股東。公司主要通過(guò)江蘇康寧杰瑞生物制藥開(kāi)展業(yè)務(wù)，AlphamabOncology(BVI)、康寧杰瑞生物制藥(香港)、江蘇康寧杰瑞生物制藥、AlphamabAustralia為公司的直接或間接全資附屬公司。商業(yè)化征程已開(kāi)啟，仍處于未盈利階段。2021年是公司商業(yè)化元年，公司首款產(chǎn)品恩沃利單抗歷經(jīng)七年精心研發(fā)后，于2021年11月獲批上市。公司2021年主營(yíng)業(yè)務(wù)收入1.46億元，其中KN035收入1162萬(wàn)元，KN026對(duì)外授權(quán)首付款收入1.34億元。年內(nèi)虧損由2020年的4.28億元略微縮窄至2021年的4.12億元。公司重視研發(fā)創(chuàng)新，持續(xù)加碼研發(fā)投入。公司重視研發(fā)創(chuàng)新，研發(fā)費(fèi)用逐年走高，從2017年的0.53億元提升為2021年的4.81億元，年復(fù)合增長(zhǎng)率為73.57%。相比于2020年，2021年研發(fā)費(fèi)用增加主要由于：1）在研臨床試驗(yàn)數(shù)目增加；2）臨床研究規(guī)模擴(kuò)大；3）候選藥物臨床試驗(yàn)進(jìn)展；4）研發(fā)人員增加所致成本增加。依靠自主設(shè)計(jì)的技術(shù)平臺(tái)，建立了豐富的產(chǎn)品管線，產(chǎn)品具備BIC/FIC潛力。通過(guò)對(duì)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)、功能的充分理解、配合生物信息學(xué)的分析預(yù)測(cè)，公司成功建立了全面整合的技術(shù)平臺(tái)與生產(chǎn)鏈，成功開(kāi)發(fā)了國(guó)內(nèi)只有少數(shù)公司擁有的雙特異性抗體開(kāi)發(fā)平臺(tái)（即CRIB）。除此之外，公司還擁有以結(jié)構(gòu)為導(dǎo)向的蛋白質(zhì)改造能力、sdAd/mAb平臺(tái)、CRAM（混合抗體開(kāi)發(fā)）平臺(tái)、BADC（雙特異性抗體偶聯(lián)藥物）平臺(tái)、BIMC（雙特異性免疫調(diào)節(jié)偶聯(lián)藥物）平臺(tái)、TIMC（三功能免疫調(diào)節(jié)偶聯(lián)藥物）平臺(tái)、GIMC（糖免疫調(diào)節(jié)偶聯(lián)藥物）平臺(tái)及CIMC（趨化因子免疫調(diào)節(jié)偶聯(lián)藥物）平臺(tái)等，構(gòu)筑技術(shù)護(hù)城河，用于開(kāi)發(fā)全球領(lǐng)先的創(chuàng)新藥品?；谙冗M(jìn)的技術(shù)平臺(tái)，康寧杰瑞開(kāi)發(fā)出了差異化顯著、競(jìng)爭(zhēng)力強(qiáng)大的產(chǎn)品管線。公司深度布局腫瘤領(lǐng)域，擁有1款已上市藥物及11款具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新候選藥物，主要包括已上市的KN035（PD-L1），進(jìn)入臨床階段的KN046（PD-L1/CTLA4）、KN026（HER2/HER2）、KN019（B7）、KN052（PD-L1/OX40）及JSKN003（HER2雙抗ADC），均具備best-in-class或first-in-class潛質(zhì)。目前4款產(chǎn)品研發(fā)進(jìn)度較快，分別為KN035、KN046、KN026和KN019。KN035于2021年年底獲批上市，成為全球首個(gè)皮下注射的PD-L1抑制劑，且被納入2022版CSCO胃癌診療、結(jié)直腸癌診療及免疫檢查點(diǎn)抑制劑臨床應(yīng)用等指南；KN046適應(yīng)癥覆蓋廣泛，包括非小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、食管鱗癌、肝癌、三陰乳腺癌等。KN046用于治療1L鱗狀非小細(xì)胞肺癌正等待OS成熟報(bào)產(chǎn)；KN046用于治療1L胰腺癌處于注冊(cè)性臨床階段，市場(chǎng)前景樂(lè)觀。KN026是公司采用具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)CRIB平臺(tái)開(kāi)發(fā)的HER2雙特異性抗體，可同時(shí)結(jié)合HER2的兩個(gè)非重疊表位，有望超越曲妥珠單抗和帕妥珠單抗聯(lián)用的臨床療效。目前，KN026處于Ⅲ期臨床階段，有望成為第一個(gè)上市的國(guó)產(chǎn)HER2雙抗。KN019或成為貝拉西普的首個(gè)生物類似藥，KN019比自體免疫疾病的重磅藥物Orencia活性強(qiáng)10倍，且安全性良好。2、全面整合的平臺(tái)構(gòu)建壁壘，驅(qū)動(dòng)公司長(zhǎng)期發(fā)展2.1、CRIB：解決雙抗特有技術(shù)問(wèn)題，彰顯平臺(tái)價(jià)值單克隆抗體因其特異性靶向的能力，已在腫瘤治療中被認(rèn)可且廣泛使用。腫瘤由于發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，或?qū)我话悬c(diǎn)的免疫治療無(wú)應(yīng)答或產(chǎn)生抗藥性。與單克隆抗體相比，雙特異性抗體具有同時(shí)結(jié)合兩種特異性表位的功能，具備獨(dú)特的生物學(xué)優(yōu)勢(shì)：

結(jié)合兩種不同的抗原或抗原表位，把免疫細(xì)胞等效應(yīng)細(xì)胞連接到腫瘤細(xì)胞上，或阻斷細(xì)胞因子對(duì)腫瘤細(xì)胞的作用，進(jìn)而增強(qiáng)對(duì)靶細(xì)胞的殺傷作用。結(jié)合同一腫瘤細(xì)胞上的不同抗原表位以增強(qiáng)其結(jié)合特異性，同時(shí)減少脫靶毒性帶來(lái)的不良反應(yīng)。結(jié)合同一免疫細(xì)胞上不同的免疫調(diào)節(jié)抗原，同時(shí)阻斷/激活下游免疫信號(hào)通路，抑制或激活免疫細(xì)胞。這種具有多功能的重組抗體作為腫瘤治療藥物，理論上具有比單抗藥物（聯(lián)用）更佳的臨床價(jià)值。然而，這項(xiàng)工藝技術(shù)同樣面臨諸多挑戰(zhàn)，其中主要包括：

雙鏈錯(cuò)配問(wèn)題：在單克隆抗體結(jié)構(gòu)中，兩條重鏈和輕鏈的氨基酸組成完全相同，四條鏈組合后僅有一種結(jié)構(gòu)。然而，雙抗則是通過(guò)共表達(dá)兩條不同的重鏈和兩條不同的輕鏈，從而實(shí)現(xiàn)同時(shí)結(jié)合2個(gè)不同抗原。因此，2條重鏈和2條輕鏈可隨機(jī)產(chǎn)生16種結(jié)構(gòu)組合，不考慮互為鏡像結(jié)構(gòu)的情況下，共有10種不同的抗體結(jié)構(gòu)，但其中只有一種是目標(biāo)結(jié)構(gòu)。且因10種結(jié)構(gòu)生化特性相似，提取目標(biāo)產(chǎn)物難度大，導(dǎo)致雙抗生產(chǎn)中純度、產(chǎn)量、成本等均是難點(diǎn)。Fc區(qū)域保留問(wèn)題：片段型雙抗(無(wú)Fc區(qū)域)可避免鏈交聯(lián)問(wèn)題，生產(chǎn)成本較低；全長(zhǎng)型雙抗（具備Fc區(qū)域）則因具備Fc，可以實(shí)現(xiàn)Fc介導(dǎo)的相關(guān)效應(yīng)功能，其中包括抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCC）、補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用（CDC）和抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞吞噬作用（ADCP）等，但存在結(jié)構(gòu)構(gòu)建較復(fù)雜、腫瘤滲透性較差等問(wèn)題。公司構(gòu)建了一種全球領(lǐng)先的異二聚體雙特異性抗體研發(fā)平臺(tái)，即CRIB平臺(tái)，在保留Fc區(qū)域的基礎(chǔ)上，通過(guò)調(diào)整電荷網(wǎng)絡(luò)分布，可增加異二聚體形成的幾率，同時(shí)阻礙同二聚體的形成。CRIB平臺(tái)能增加異二聚體形成及阻礙同二聚體的產(chǎn)生，目標(biāo)異二聚體產(chǎn)出比例大于98%。公司基于KiH（Knobs-into-Holes）技術(shù)進(jìn)行改進(jìn)，引入突變(F405K等)及二硫鍵，修改殘基側(cè)鏈間的電荷及疏水作用及空間位阻，將兩條不同的重鏈組合在一起，同時(shí)阻礙相同重鏈之間的同源二聚化。CRIB平臺(tái)為國(guó)內(nèi)少數(shù)能夠保持全長(zhǎng)抗體特性并能進(jìn)行工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)的雙特異性技術(shù)之一，底層技術(shù)牢固。Fc區(qū)域引入的突變不影響整體結(jié)構(gòu)，其與天然抗體形狀和分子大小相同，結(jié)構(gòu)相近，可有效解決研發(fā)中的CMC問(wèn)題。單鏈抗體(scFv)融合、單域抗體等同源二聚體雙抗技術(shù)門(mén)檻較低，不需要采用底層技術(shù)。雙抗技術(shù)平臺(tái)受海內(nèi)外優(yōu)秀藥企重視，交易價(jià)值不容忽視。從出讓方看，雙抗平臺(tái)出讓企業(yè)為國(guó)內(nèi)領(lǐng)先的CDMO及創(chuàng)新型生物技術(shù)公司；從可產(chǎn)抗體結(jié)構(gòu)來(lái)看，能生產(chǎn)全長(zhǎng)型雙抗的平臺(tái)產(chǎn)生授權(quán)案例較多，其中包括藥明生物

WuXiBody、岸邁生物FIT-Ig、友芝友生物YBODY、金斯瑞SMABody等。2.2、單域抗體平臺(tái)構(gòu)筑研發(fā)基礎(chǔ)砌塊，代表性產(chǎn)品臨床效益已被驗(yàn)證1993年，比利時(shí)布魯塞爾自由大學(xué)免疫學(xué)家Hamers-Casterman研究組在分離駱駝血清時(shí)發(fā)現(xiàn)了一種天然缺失輕鏈的重鏈抗體，其重鏈可變區(qū)與鉸鏈區(qū)之間沒(méi)有CH1區(qū)，只含有一個(gè)重鏈可變區(qū)（VHH）和兩個(gè)常規(guī)的CH2與CH3區(qū)，且抗原結(jié)合能力完全在VHH。VHH為目前已知的最小的功能抗體片段，其分子量約為15kDa，僅為傳統(tǒng)抗體的十分之一左右，因此被稱為納米抗體（Nanobody），也稱單域抗體。基于VHH的特殊結(jié)構(gòu)，納米抗體在生物醫(yī)藥研發(fā)中得到充分肯定，其優(yōu)勢(shì)包括：

特異性強(qiáng)，抗原親和力高。相較于傳統(tǒng)VH，VHH的CDR3區(qū)更長(zhǎng)，氨基酸殘基數(shù)是傳統(tǒng)VH的2至3倍，且可形成指狀凸環(huán)并嵌入抗原分子溝槽或裂隙內(nèi)，進(jìn)一步識(shí)別抗原表面的孔洞或隱藏的表位。大規(guī)模生產(chǎn)成本低，儲(chǔ)存容易。納米抗體具有親水性和單多肽性，且缺乏糖基化修飾，可在體外進(jìn)行重組生產(chǎn)；且納米抗體不易喪失生物活性，易于儲(chǔ)存。穩(wěn)定性強(qiáng)，水溶性高。穩(wěn)定性源自二硫鍵，可耐受高溫、強(qiáng)酸、強(qiáng)堿等致變性條件；部分疏水性氨基酸位點(diǎn)突變后成親水性，水溶性提升。腫瘤組織滲透性強(qiáng)。分子量?jī)H為15kDa，有極強(qiáng)的組織滲透力。公司早年布局了納米抗體在腫瘤領(lǐng)域的應(yīng)用，與東南大學(xué)生命科學(xué)院合作，建立了免疫來(lái)源的駱駝納米抗體噬菌體展示篩選平臺(tái)，具備可溶抗原的快速制備能力和成熟穩(wěn)定的免疫文庫(kù)構(gòu)建技術(shù)。在平臺(tái)基礎(chǔ)上，公司開(kāi)發(fā)了快速可靠的候選抗體篩選及初步鑒定技術(shù)，包含多種篩選體系，例如直接篩選法、競(jìng)爭(zhēng)法、負(fù)篩選法、細(xì)胞篩選法。公司在研發(fā)早期通過(guò)親和力、理化活性、體內(nèi)外穩(wěn)定性和活性等多項(xiàng)綜合評(píng)分項(xiàng)目，篩選出相對(duì)理想的目標(biāo)納米抗體。基于該納米抗體平臺(tái)，公司已成功開(kāi)發(fā)出KN035(PD-L1)以及KN046（PD-L1/CTLA4）等核心資產(chǎn)，臨床價(jià)值已被驗(yàn)證。KN035為公司首款上市產(chǎn)品，其采用納米抗體結(jié)構(gòu)，分子量比傳統(tǒng)PD-L1抗體更小，水溶性更高，穩(wěn)定性和組織滲透性更強(qiáng)，可作為皮下制劑。國(guó)家藥品監(jiān)督管理局于2021年11月25日批準(zhǔn)KN035上市，KN035成為全球首個(gè)可皮下注射的PD-L1抑制劑，無(wú)需靜脈注射很大程度上縮短了給藥時(shí)間，從而改善患者的生活質(zhì)量。KN046采用安全性顯著提高的CTLA-4單域抗體，與PD-L1抗體融合組成雙特異性抗體。目前KN046的臨床價(jià)值已在肺癌、胰腺癌、肝癌等領(lǐng)域得到初步驗(yàn)證，目前進(jìn)度最快的KN046用于1L治療鱗狀非小細(xì)胞肺癌及1L胰腺癌的臨床Ⅲ期正等待OS成熟后報(bào)產(chǎn)。2.3、持續(xù)發(fā)力技術(shù)平臺(tái)，筑牢技術(shù)護(hù)城河除CRIB和單域抗體平臺(tái)外，公司擁有全面整合的蛋白工程技術(shù)與生產(chǎn)平臺(tái)，以筑牢技術(shù)護(hù)城河，其中包括：1）藥品開(kāi)發(fā)技術(shù)平臺(tái)：CRAM（混合抗體開(kāi)發(fā)）平臺(tái)、BADC（雙特異性抗體偶聯(lián)藥物）平臺(tái)、BIMC（雙特異性免疫調(diào)節(jié)偶聯(lián)藥物）平臺(tái)、TIMC（三功能免疫調(diào)節(jié)偶聯(lián)藥物）平臺(tái)、GIMC（糖免疫調(diào)節(jié)偶聯(lián)藥物）平臺(tái)及CIMC

（趨化因子免疫調(diào)節(jié)偶聯(lián)藥物）平臺(tái);2）生物大分子藥物生產(chǎn)平臺(tái)：設(shè)計(jì)與建設(shè)符合國(guó)家藥監(jiān)局、歐洲藥品管理局及FDA的cGMP標(biāo)準(zhǔn)，預(yù)期產(chǎn)能超過(guò)40,000L。3、KN046：差異化布局，肺癌、胰腺癌報(bào)產(chǎn)在即3.1、克服安全性問(wèn)題，處于同靶點(diǎn)賽道的領(lǐng)先集團(tuán)PD-(L)1+CTLA-4聯(lián)合用藥方案受安全性問(wèn)題限制。早在2018年，納武利尤單抗(PD-1)+伊匹木單抗（CTLA-4）已獲美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)用于治療微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定/錯(cuò)配修復(fù)缺陷的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（MSI-H/dMMRmCRC）。相較于單抗，聯(lián)合用藥的療效有顯著提升，但由于抗體對(duì)腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞及外周位點(diǎn)淋巴細(xì)胞無(wú)差別的結(jié)合親和力，安全性較差。根據(jù)最新Checkmate142follow-up數(shù)據(jù)顯示，納武利尤單抗+伊匹木單抗用于治療MSI-H/dMMRmCRC的客觀緩解率（ORR）、嚴(yán)重不良事件率（SAE）、因毒性不耐受而終止治療率分別達(dá)到65%、32%、13%，相比單抗單藥有更好的療效但安全性較差。差異化設(shè)計(jì)進(jìn)一步提升療效與安全性。KN046是康寧杰瑞自主研發(fā)的PD-L1/CTLA4雙特異性抗體，由采用機(jī)制不同的CTLA-4與PD-L1單域抗體融合組成。為了進(jìn)一步提升療效與安全性，公司在研制KN046時(shí)采用了差異化設(shè)計(jì)：

精準(zhǔn)靶向：PD-L1單域抗體主導(dǎo)體內(nèi)藥物分布，由于PD-L1主要是表達(dá)于腫瘤細(xì)胞表面，因此KN046可優(yōu)先靶向腫瘤環(huán)境，減少不必要的藥物與健康組織的相互作用。不同的CTLA-4結(jié)合表位：相較于其他直接結(jié)合CTLA-4和B7配體以抑制其相互作用的CTLA-4抑制劑，KN046的抗CTLA-4sdAb主要結(jié)合界面外部并通過(guò)互補(bǔ)決定區(qū)(CDR)的空間位阻來(lái)阻斷CTLA-4/B7配體之間的相互結(jié)合，從而具備潛在更優(yōu)的安全性。完整保留Fc功能：KN046保有完整的Fc功能,能夠通過(guò)抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用（ADCC）等,清除抑制腫瘤免疫的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，從而提升腫瘤殺傷效果。先發(fā)優(yōu)勢(shì)明顯，有望成為全球第二款獲批的PD-(L)1/CTLA-4雙抗。2022年6月29日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局通過(guò)優(yōu)先審評(píng)審批程序正式批準(zhǔn)卡度尼利單抗上市,其成為全球首款腫瘤雙免疫檢查點(diǎn)雙抗。KN046緊隨其后，目前處于臨床Ⅲ期階段，靜待1L肺鱗癌及1L胰腺癌的OS數(shù)據(jù)成熟來(lái)支持正式報(bào)產(chǎn)。全球其余5款PD-(L)1/CTLA-4抗體均處于相對(duì)早期階段（I&II期），包括MacroGenics的Lorigerlimab、Xencor的Vudalimab、MedImmune的沃蘇米單抗、科倫藥業(yè)的SKB337、百利天恒的SI-B003。3.2、臨床有效性顯著，預(yù)計(jì)最早2024年獲批KN046多項(xiàng)試驗(yàn)正于海內(nèi)外積極推進(jìn)中，臨床療效具備最優(yōu)潛質(zhì)。KN046分別在中國(guó)、澳大利亞和美國(guó)開(kāi)展了多項(xiàng)臨床，覆蓋非小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、胸腺癌、肝癌、食管鱗癌、三陰乳腺癌等10余種腫瘤的20多項(xiàng)不同階段臨床試驗(yàn)。美國(guó)FDA基于KN046在澳大利亞和中國(guó)取得的臨床試驗(yàn)結(jié)果，批準(zhǔn)其在美國(guó)直接進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗(yàn)，并于2020年9月授予KN046用于治療胸腺癌的孤兒藥資格。目前KN046已在中國(guó)啟動(dòng)4項(xiàng)關(guān)鍵性臨床研究，其中KN046聯(lián)合化療一線治療鱗狀非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的Ⅲ期臨床研究中期分析成功達(dá)到預(yù)設(shè)PFS終點(diǎn)，目前在隨訪OS數(shù)據(jù)；截至2022年12月底，一線治療晚期胰腺癌Ⅲ期臨床入組進(jìn)度超90%。3.2.1、國(guó)內(nèi)肺癌防治形勢(shì)嚴(yán)峻，治療肺癌有效性顯著據(jù)《早期肺癌診斷中國(guó)專家共識(shí)（2023年版）》數(shù)據(jù)顯示，2020年我國(guó)新發(fā)肺癌約82萬(wàn)例，死亡71萬(wàn)例，新發(fā)及死亡人數(shù)均居惡性腫瘤之首。面對(duì)吸煙、空氣污染、人口老齡化加劇等嚴(yán)峻形勢(shì)，我國(guó)肺癌發(fā)病率和病死率呈上升趨勢(shì)。KN046聯(lián)合化療一線治療NSCLC有效性數(shù)據(jù)優(yōu)異，1L鱗狀NSCLC預(yù)計(jì)2023年Q3報(bào)產(chǎn)。根據(jù)KN046-202數(shù)據(jù)顯示，臨床共入組87例未接受過(guò)系統(tǒng)治療的IV期NSCLC患者，其中鱗癌36例，非鱗癌51例。其中鱗狀NSCLC患者的ORR、mPFS、24-mOS分別為50.0%、5.7m、50.2%；非鱗狀NSCLC的ORR、mPFS、24-mOS分別達(dá)到43.1%、5.8m、52.5%。且無(wú)論P(yáng)D-L1表達(dá)水平，患者生存曲線類似；其中PDL1≥1%的鱗狀NSCLC患者mPFS達(dá)到了10.8m。KN046單藥治療PD-1經(jīng)治NSCLC的OS獲益明顯。在KN046-CHN-001和KN046-201兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，采用KN046單藥治療的ORR、DCR、mPFS、mOS分別達(dá)到8.3%、50%、2.8m，>12m，而PD-(L)1單抗在2L肺癌的中位OS是9-12m。目前，KN046+侖伐替尼用于治療PD-(L)1經(jīng)治NSCLC的聯(lián)合用藥方案處于劑量探索階段，用藥安全性有待驗(yàn)證。3.2.2、致力于滿足未決臨床需求，重視PD-(L)1響應(yīng)不充分的癌種由于腫瘤結(jié)構(gòu)異質(zhì)性及與基質(zhì)細(xì)胞密度不同等原因，PD-(L)1單抗±化療對(duì)胰腺癌、肝癌、三陰乳腺癌、食管鱗癌等癌種響應(yīng)不充分。針對(duì)胰腺癌、肝細(xì)胞癌、食管鱗癌、三陰乳腺癌等對(duì)PD-(L)1響應(yīng)不充分的癌種，KN046展現(xiàn)了顯著的療效：

胰腺癌胰腺癌是消化道常見(jiàn)惡性腫瘤之一，發(fā)現(xiàn)難、進(jìn)展快、致死率高，臨床缺少有效的治療手段，晚期胰腺癌確診后五年生存率約3%，是預(yù)后最差的惡性腫瘤之一。據(jù)KN046聯(lián)合白蛋白紫杉醇和吉西他濱一線治療晚期胰腺導(dǎo)管腺癌的Ⅱ期臨床數(shù)據(jù)顯示，在31例可評(píng)估的患者中，ORR達(dá)到45.2%，DCR為93.5%，6個(gè)月的PFS率62.3%。目前胰腺癌已進(jìn)入Ⅲ期臨床階段，截至2022年12月底，患者入組超90%。肝細(xì)胞癌。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）估算，2018年全球肝癌新發(fā)病例約為84.1萬(wàn)例，中國(guó)發(fā)病人數(shù)占全球病例的46.7%；不同于西方國(guó)家和地區(qū)，我國(guó)肝癌患者多數(shù)存在乙型肝炎病毒感染和由此引起的肝硬化背景，且大多數(shù)患者在診斷時(shí)已屬中晚期，5年總體生存率不足15%。根據(jù)《2022CSCO肝癌診療指南》信迪利單抗+貝伐珠單抗的聯(lián)用療法被列為I級(jí)專家推薦，在Orient-32試驗(yàn)中，信迪利單抗+貝伐珠單抗的ORR和DCR分別為20.5%、72%。免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合抗血管治療為肝癌治療的另一熱門(mén)方向，療效略有提升，KEYNOTE-524顯示，帕博利珠單抗+侖伐替尼用于肝細(xì)胞癌1L治療的ORR為36%。根據(jù)2022ASCO年會(huì)上展示的KN046聯(lián)合侖伐替尼一線治療肝細(xì)胞癌的最新Ⅱ期臨床研究數(shù)據(jù)，就52例可評(píng)估療效的患者而言，ORR和DCR分別達(dá)到51.9%、86.5%，將有可能進(jìn)一步延長(zhǎng)晚期肝癌患者的生存時(shí)長(zhǎng)，帶來(lái)臨床獲益。食管鱗癌國(guó)內(nèi)食管癌高發(fā)，根據(jù)2019GBD的數(shù)據(jù)顯示，2019年國(guó)內(nèi)食管癌新發(fā)病例數(shù)高達(dá)為27.8萬(wàn)例，死亡病例為25.7萬(wàn)例，分別占全球食管癌總新發(fā)病例和死亡病例的52.0%和51.6%，發(fā)病的主要危險(xiǎn)因子為飲食習(xí)慣。根據(jù)《食管癌診療指南（2022年版）》，免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合化療已經(jīng)成為晚期食管癌一線治療的標(biāo)準(zhǔn)。在2021ASCO上，公司以壁報(bào)形式公布了PD-L1/CTLA-4雙特異性抗體KN046聯(lián)合紫杉醇/順鉑一線治療不可切除局部晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性食管鱗癌（ESCC）的Ⅱ期臨床研究數(shù)據(jù)（即KN046-204），ORR和DCR分別達(dá)到58.3%、91.6%；非頭對(duì)頭比較，療效優(yōu)于帕博利珠單抗+化療、替雷利珠單抗+化療。三陰乳腺癌2022年12月，公司在SABCS上公布KN046聯(lián)合白蛋白紫杉醇一線治療三陰乳腺癌（TNBC）的Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究結(jié)果:ORR為44%、DCR為96%；24mOS為60%。4、全球首款皮下注射PD-(L)1抗體恩沃利單抗（KN035）步入商業(yè)化階段KN035是康寧杰瑞自主研發(fā)的PD-L1單域抗體Fc融合蛋白，是全球第一個(gè)且目前唯一獲批上市的皮下注射PD-(L)1抑制劑。KN035與已上市PD-(L)1抑制劑相比，存在差異化優(yōu)勢(shì)：

分子量?。篕N035是一種由sdAb和Fc段組成的單特異性抗體，KN035的分子量約為完整抗體分子量的一半，所以可溶性、腫瘤組織滲透性更強(qiáng)，穩(wěn)定性更佳，同時(shí)具有完整的抗原結(jié)合能力，這使得該藥物可開(kāi)發(fā)出適合皮下注射的高濃度制劑注射形式。此外，KN035的Fc段被修飾以防止抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性和補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒性活性，從而減少不良事件。皮下給藥：迄今為止，所有獲批的PD-(L)1抑制劑抗腫瘤藥物均為靜脈內(nèi)給藥。大分子靜脈制劑會(huì)導(dǎo)致高血漿藥物濃度，長(zhǎng)期頻繁注射會(huì)增加輸液相關(guān)反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，也可能導(dǎo)致血管通路受限而無(wú)法繼續(xù)用藥。相比而言皮下注射具有更高的用藥安全性、便利性、患者順應(yīng)性、低成本以及適用于靜脈輸液受限的患者等優(yōu)點(diǎn)。在美國(guó)PD-(L)1單抗已被廣泛應(yīng)用于治療微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定性(MSI-H)/錯(cuò)配修復(fù)功能缺陷（dMMR）實(shí)體瘤，帕博利珠單抗和納武利尤單抗已分別展示出優(yōu)異的臨床效果。KN035相比帕博利珠單抗和納武利尤單抗有更高的應(yīng)答率及mPFS獲益,且無(wú)輸液反應(yīng)。在針對(duì)先前治療過(guò)的晚期dMMR/MSI-H實(shí)體瘤的Ⅱ臨床研究中，在25屆CSCO大會(huì)上更新的臨床有效性數(shù)據(jù)為：總?cè)巳篛RR、mPFS、24個(gè)月OS率分別高達(dá)47.6%、16.6m、66.5%。根據(jù)之前的亞組數(shù)據(jù)，對(duì)于dMMR/MSI-H結(jié)直腸癌，KN035的ORR高達(dá)43.1%，高于納武利尤單抗的32.4%。安全性方面，免疫性相關(guān)性不良事件發(fā)生概率較低，且沒(méi)有輸注反應(yīng)。憑借優(yōu)異的抗腫瘤活性及安全性，KN035于2021年11月25日獲批用于MSI-H/dMMR成人晚期實(shí)體瘤患者的治療。此外，還被納入2022版CSCO六大指南，包括胃癌診療、結(jié)直腸癌診療及免疫檢查點(diǎn)抑制劑臨床應(yīng)用等指南。公司持續(xù)發(fā)力拓寬適應(yīng)癥范圍。目前，KN035的1L膽道癌、≥2L軟組織肉瘤處于Ⅲ期臨床；≥2L非小細(xì)胞肺癌、≥2LTMB-H晚期實(shí)體瘤、≥2L子宮內(nèi)膜癌處于Ⅱ期臨床。5、KN026：臨床價(jià)值已凸顯，研發(fā)進(jìn)度全球領(lǐng)先5.1、臨床進(jìn)度全球領(lǐng)先，背靠國(guó)內(nèi)老牌BigPharmaKN026是公司采用具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)CRIB開(kāi)發(fā)的HER2雙特異性抗體，可同時(shí)結(jié)合HER2的兩個(gè)非重疊表位，導(dǎo)致雙HER2信號(hào)阻斷，有望超越曲妥珠單抗和帕妥珠單抗聯(lián)用的臨床療效，達(dá)到“1+1>2”的效果；同時(shí)，KN026對(duì)HER2中低表達(dá)腫瘤和曲妥珠單抗抗性細(xì)胞株也有抑制作用，基于以下藥物特點(diǎn)：

保留Fc區(qū)域，實(shí)現(xiàn)Fc介導(dǎo)的相關(guān)效應(yīng)功能增強(qiáng)HER2受體的結(jié)合（特別是HER2中低表達(dá)），強(qiáng)化抑制能力，促使HER2受體聚集，增加抗體在腫瘤細(xì)胞表面的黏著量，提升內(nèi)吞效果。全球無(wú)同靶點(diǎn)雙抗獲批上市，首款國(guó)產(chǎn)HER2雙抗進(jìn)入注冊(cè)性臨床階段。目前全球無(wú)HER2雙抗獲批上市，共有6款抗體進(jìn)入臨床階段。百濟(jì)神州和康寧杰瑞的HER2雙抗于2022年10月先后獲批Ⅲ期注冊(cè)性臨床，百濟(jì)神州的澤尼達(dá)妥單抗（連同另一款A(yù)DCZW49）是在2018年11月27日以4000萬(wàn)美元首付款+至多3.9億美元臨床開(kāi)發(fā)及商業(yè)化里程碑付款從Zymeworks獲得；天廣實(shí)的MBS301、四環(huán)醫(yī)藥

的KM257、正大天晴的TQB2930、Biocad的BCD-147均處于臨床I期階段。康寧杰瑞的KN026為首款進(jìn)入注冊(cè)性臨床階段的國(guó)產(chǎn)HER2雙抗。公司與石藥集團(tuán)就KN026在中國(guó)內(nèi)地的產(chǎn)品開(kāi)發(fā)與商業(yè)化達(dá)成合作。2021年8月，公司就KN026的中國(guó)權(quán)益與石藥達(dá)成合作，涉及首付款1.5億元，里程碑金額8.5億元及雙位數(shù)的銷售傭金。石藥在聯(lián)合開(kāi)發(fā)委員會(huì)下負(fù)責(zé)臨床開(kāi)發(fā)及注冊(cè)申報(bào)，并承擔(dān)所有臨床研發(fā)費(fèi)用，涉及乳腺癌和胃癌兩大適應(yīng)癥。5.2、Ⅱ期臨床數(shù)據(jù)優(yōu)異，KN026+KN046去化療方案值得期待公司就KN026正在中國(guó)、美國(guó)開(kāi)展多項(xiàng)不同階段臨床試驗(yàn)，適應(yīng)癥包括乳腺癌、胃癌/胃食管結(jié)合部癌等。公司披露的Ⅱ期臨床結(jié)果表明，KN026具有良好的療效和安全性，甚至在HER2中低表達(dá)腫瘤及后線治療中仍然表現(xiàn)出顯著的抗腫瘤活性。目前，KN026聯(lián)合化療、KN026聯(lián)合KN046無(wú)化療治療胃癌兩項(xiàng)Ⅲ期注冊(cè)臨床研究正在進(jìn)行中。KN026聯(lián)合多西他賽1L治療HER2陽(yáng)性復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性乳腺癌。KN026-201是一項(xiàng)KN026聯(lián)合多西他賽一線治療HER2陽(yáng)性復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性乳腺癌的Ⅱ期臨床研究，根據(jù)公司在2022SABCS上展示的數(shù)據(jù)，在55例可進(jìn)行療效評(píng)估的患者中，ORR為76.4%，DoR為24.0個(gè)月，DCR為100%。中位無(wú)進(jìn)展生存期的隨訪時(shí)間為16.6個(gè)月，mPFS為25.4個(gè)月，mPFS尚未成熟。12、18、24個(gè)月OS率分別為93.0%、91.2%和91.2%。安全性方面，與KN026相關(guān)的SAE發(fā)生率為8.8%

（5/57），未發(fā)生KN026藥物相關(guān)不良事件導(dǎo)致的死亡。研究結(jié)果表明，KN026耐受性良好，KN026聯(lián)合多西他賽對(duì)晚期HER2陽(yáng)性乳腺癌患者有效，延長(zhǎng)患者無(wú)進(jìn)展生存期，初步顯示總生存期獲益。KN026聯(lián)合多西他賽輔助治療早期或局部晚期HER2陽(yáng)性乳腺癌。KN026聯(lián)合化療對(duì)早期或局部晚期HER2陽(yáng)性乳腺癌患者療效顯著。KN026-208是一項(xiàng)KN026聯(lián)合多西他賽輔助治療早期或局部晚期HER2陽(yáng)性乳腺癌的Ⅱ期臨床研究。根據(jù)公司在2022SABCS年會(huì)上展示的數(shù)據(jù)，20例患者完成手術(shù)和術(shù)后病理評(píng)估，總體病理完全緩解率（tpCR）為50.0%，乳腺病理完全緩解率（bpCR）為55.0%，ORR為100%。安全性方面，嚴(yán)重不良事件（SAE）發(fā)生率僅為6.7%(2/30)，只有一例與KN026相關(guān)。研究結(jié)果表明KN026聯(lián)合多西他賽新輔助治療對(duì)早期或局部晚期HER2陽(yáng)性乳腺癌患者療效顯著，且耐受性良好。KN026單藥后線治療晚期HER2表達(dá)的高表達(dá)胃癌/胃食管結(jié)合部癌。KN026單藥在HER2高表達(dá)胃癌/胃食管結(jié)合部癌患者（GC/GEJ）中療效優(yōu)異，在HER2低表達(dá)患者中療效也與當(dāng)前二線化療具有可比性。HER2在多種腫瘤中表達(dá)，與腫瘤侵襲性及不良預(yù)后相關(guān)，晚期胃癌/胃食管結(jié)合部癌二線或后線治療目前效果仍然較差，存在巨大的未滿足需求。公司在2022ASCO年會(huì)上展示了KN026單藥后線治療晚期HER2表達(dá)的GC/GEJ的Ⅱ期臨床研究的初步結(jié)果。25例HER2高表達(dá)（IHC3+或IHC2+/ISH+）可評(píng)估患者中，ORR為56%，mDOR為9.7個(gè)月（未成熟），mPFS為8.3個(gè)月，mOS為16.3個(gè)月（未成熟）。14例HER2低表達(dá)的患者中，ORR為14%，mDOR為6.2個(gè)月，mOS為9.6個(gè)月。結(jié)果顯示，KN026單藥在既往接受過(guò)治療的HER2高表達(dá)GC/GEJ患者中療效優(yōu)異，在HER2低表達(dá)患者中，療效也與當(dāng)前二線化療具有可比性，且安全性良好。KN026聯(lián)合KN046治療HER2陽(yáng)性實(shí)體瘤。KN026聯(lián)合KN046治療HER2陽(yáng)性實(shí)體瘤數(shù)據(jù)亮眼。KN026-203是一項(xiàng)KN026聯(lián)合KN046治療HER2陽(yáng)性實(shí)體瘤的無(wú)化療方案Ⅱ期臨床研究，已完成102例患者入組，包括HER2陽(yáng)性的胃癌/胃食管結(jié)合部癌、乳腺癌及其他HER2陽(yáng)性實(shí)體瘤。根據(jù)2022AACR披露的數(shù)據(jù)，20例患者納入有效性評(píng)估，ORR為55.0%，DCR為85.0%，6個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率為84.1%。其中11例結(jié)直腸癌患者可評(píng)估療效，ORR和DCR分別為45.5%和90.9%。顯示出了KN026聯(lián)合KN046在HER2陽(yáng)性實(shí)體瘤的良好治療效果，有望在后續(xù)臨床研究中進(jìn)一步探索這一去化療方案的巨大價(jià)值。6、JSKN-003：潛在可對(duì)標(biāo)DS-8201的HER2ADCJSKN-003是一種新型靶向HER2雙表位的抗體偶聯(lián)藥物（ADC），由康寧杰瑞利用特有的糖基定點(diǎn)偶聯(lián)平臺(tái)自主研發(fā)：其通過(guò)糖基定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)將拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑連接至KN026抗體的N糖基化位點(diǎn)處，獲得DAR值約為4的定點(diǎn)修飾抗體偶聯(lián)物。JSKN003能夠結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面的HER2，通過(guò)HER2介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)吞釋放有效載荷，發(fā)揮抗腫瘤作用。與基于馬來(lái)醯亞胺－邁克爾反應(yīng)的偶聯(lián)物相比，通過(guò)點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)制備的偶聯(lián)物具有更好的血清穩(wěn)定性，有效地?cái)U(kuò)大了治療窗且安全性更優(yōu)?？鼓[瘤活性初步驗(yàn)證，in-vitro試驗(yàn)顯示與DS-8201相似的療效。HER2靶向性使JSKN-003具有加強(qiáng)的內(nèi)吞誘導(dǎo)活性和旁觀者殺傷效應(yīng)，使其在HER2表達(dá)腫瘤中具有較強(qiáng)的抗腫瘤活性。JSKN-003在HER2高表達(dá)和低表達(dá)細(xì)胞（CDX+PDX模型）中均表現(xiàn)出良好的安全性特征以及與DS-8201相似的療效。目前JSKN-003正在澳大利亞進(jìn)行一項(xiàng)多中心、開(kāi)放標(biāo)簽、劑量遞增及首次人體研究的I期臨床試驗(yàn)，以評(píng)估在晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體惡性腫瘤患者中的安全性及耐受性，并確定最大耐受劑量和/或Ⅱ期推薦劑量，且于2022年9月順利完成首例患者給藥。同時(shí)于2022年10月2