雙抗行業(yè)分析新興技術進入高速發(fā)展期

雙抗行業(yè)分析：新興技術，進入高速發(fā)展期1.

雙抗：新興藥物開發(fā)技術，發(fā)展迅速長期以來，生物醫(yī)藥行業(yè)的發(fā)展總是收益于生物醫(yī)學領域新技術的驅動，每個新技術的發(fā)現(xiàn)

都會帶動整個行業(yè)格局發(fā)生新的變化。在當前紛繁蕪雜的眾多新興技術中，我們認為雙特異

性抗體將是帶動未來生物醫(yī)藥行業(yè)格局發(fā)生變化的主流技術之一。1.1.

區(qū)別：雙特異性抗體為單抗的功能升級版本抗體是一類能與抗原特異性結合的免疫球蛋白，由

4

條多肽鏈組成，分子量較大的兩條鏈稱

為重鏈

(heavychain，H鏈)，而分子量較小的兩條鏈稱為輕鏈

(Lightchain，L鏈)。4

條多

肽鏈鏈間由二硫鍵和非共價鍵聯(lián)結形成一個

Y形單體分子，整個抗體分子可分為可變區(qū)和恒

定區(qū)兩部分。可變區(qū)位于

Y的兩臂末端，該區(qū)可與抗原上的表位特異性緊密結合，其氨基酸序列決定了該

抗體結合抗原抗原的特異性；而恒定區(qū)位于

Y兩臂末端的下方部分，在不同抗體分子中恒定

區(qū)都具有相同的或幾乎相同的氨基酸序列。整個

Y形分子中，位于

Y兩臂的部分被稱為抗原

結合片段(antigen-bindingfragment,

Fab)，而Y的柄部被稱為結晶片段

(crystallinefragment,

FC)。在單克隆抗體中，兩條

H鏈和兩條

L鏈的氨基酸組成分別完全相同，單克隆抗體的兩個結合

位點針對的是同一個抗原表位。其主要通過結合單一的特異表位，起到相應的生物學作用，

比如阻斷蛋白相關作用、激活或調節(jié)受體功能。此外，抗體的

Fc片段還能起到誘導抗體依

賴細胞介導的細胞毒作用（ADCC）或補體依賴的細胞毒作用（CDC）。在某些情況下，單抗針對人類疾病的治療具有局限性。大多數(shù)人類疾病是復雜的，通常由多

種不同的機制驅動，這些疾病的治療需要同時從不止一個信號通路入手。例如在治療需要同

時阻斷多種信號通路的腫瘤、自身免疫疾病時，以及治療高突變率的病毒時，都需要結合多

個抗原位點，這是單一單抗所不能實現(xiàn)的功能。為了解決單抗在治療過程中的局限性，在當前臨床治療中主要采取了兩種策略。第一種是通

過單抗與其他藥物的聯(lián)用實現(xiàn)多信號通路阻斷；另外一種策略則是開發(fā)雙特異性抗體，以期

實現(xiàn)只用一種藥物達到甚至超過藥物聯(lián)用的效果。雙特異性抗體的具體設計中，其共表達兩條不同的

H鏈和兩條不同的

L鏈，具有同時結合兩

種特異性表位或目的蛋白的功能，以起到一些特殊的生物學功能。1.2.

類型：按功能&按結構分類形成多種不同功能雙抗（1）按照作用機制分類：雙抗可以分為

T細胞橋接型雙抗、雙免疫檢查點阻斷類雙抗、免疫檢查點阻斷+腫瘤微環(huán)境

調節(jié)類雙抗、免疫檢查點阻斷+腫瘤信號通路抑制類雙抗、雙腫瘤信號通路抑制類雙抗、同

抗原雙表位類雙抗、以及促功能復合體形成類雙抗等

7

種。目前，前

6

種雙抗廣泛應用于腫

瘤相關治療中，而第

7

種雙抗目前僅應用于血友病的治療中，由于對功能復合體形成的特殊

要求而不具備廣泛性。T細胞橋接型雙抗：可同時靶向

T細胞相關抗原與腫瘤相關抗原，一條抗原結合臂與

T細胞

相關抗原（如

CD3、CD137

等）結合，另一條抗原結合臂與腫瘤相關抗原（如

HER2、CD19、

EpCAM等）結合，其中前者的結合可以激活效應

T細胞，使其靶向殺傷腫瘤細胞。目前，

全球已經獲批上市的雙特異性抗體產品中有兩個都屬于這個類別，包括

EpCAM〓CD3（卡

妥索單抗，TrionPharma），以及

CD19〓CD3（倍林妥莫雙抗，Amgen），兩者都是通過招

募并激活殺傷性

T細胞，從而達到治療腫瘤的目的。在國內，在臨床研究階段的此類雙抗主

要有

HER2〓CD3（M802，友芝友生物）、CD19〓CD3（A-319，健能隆醫(yī)藥），以及百濟

神州從安進引進的多個靶向

CD3

的雙抗等。雙免疫檢查點阻斷類雙抗：可同時阻斷T細胞或巨噬細胞與腫瘤細胞之間的兩個免疫檢查點，

同時解除兩條或一條腫瘤免疫抑制信號通路的免疫抑制，實現(xiàn)免疫細胞對腫瘤細胞的殺傷作

用。當前全球范圍內，尚無此類雙抗獲批上市，中國在這一領域處于領先地位。目前，國內

在臨床研究階段的主要有

PD-L1〓CTLA-4（KN046，康寧杰瑞）、PD-1〓CTLA-4（AK104，康方生物）、PD-L1〓CD47（IBI322，信達生物）、PD-1〓LAG-3（MGD013，Macrogenics/

再鼎醫(yī)藥）、PD-1〓TIGIT（IBI321，信達生物）等。免疫檢查點阻斷+腫瘤微環(huán)境調節(jié)類雙抗：可在阻斷腫瘤免疫檢查點的同時，阻斷腫瘤微環(huán)

境其他腫瘤促進因子（如

TGF-β、CD73

等）通路。TGF-β是一種在腫瘤晚期表達大幅升高

的腫瘤促進因子，通過誘導免疫逃逸、促進血管形成、誘導上皮間質轉化，促進腫瘤細胞的

生長、浸潤與轉移。若在阻斷免疫檢查點的同時捕獲

TGF-β，則可減少腫瘤組織及其周圍促

腫瘤的

TGF-β，從而推動免疫細胞對于腫瘤細胞更好的殺傷。目前，國內在臨床研究階段的主要有

PD-L1〓TGF-β（SHR-1701，恒瑞醫(yī)藥）、PD-1〓TGF-β（JS201，君實生物）等。免疫檢查點阻斷+腫瘤信號通路抑制類雙抗：可在阻斷免疫檢查點的同時，抑制某一腫瘤信號通路，實現(xiàn)免疫細胞對腫瘤細胞殺傷的同時腫瘤細胞自身的逃逸能力的減弱。目前，在國內在研的主要有

PD-1〓HER2（IBI315，信達生物）、CD47〓CD20（IMM0306,

宜明昂科）、

PD-1〓VEGF（AK112，康方生物）等。雙腫瘤信號通路抑制類雙抗：可同時抑制腫瘤細胞兩條不同的信號通路，結合兩個不同的靶

點。受體絡氨酸激酶（receptortyrosinekinase，RTKs）是最大的一類酶聯(lián)受體，在細胞增殖過程中發(fā)揮重要的調節(jié)作用，其在腫瘤細胞表面異常高表達，導致腫瘤細胞惡性增生，是腫瘤治療的重要靶點。在當前抗腫瘤靶向治療中，腫瘤細胞可以通過轉換信號通路進行免疫

逃逸，因此采用雙特異性抗體藥物同時阻斷兩個或多個

RTKs或其配體，可以減少腫瘤細胞

逃逸，提高治療效果。當前全球范圍內，此類雙抗已有強生

EGFR〓cMET雙抗

Amivantamab獲批上市，用于用于治療鉑類化療后進展的

EGFR外顯子

20

插入突變的轉移性非小細胞肺

癌（NSCLC）患者。目前，國內在臨床研究階段的主要有

EGFR〓HER3（SI-B001，百利

藥業(yè)）、EGFR〓c-Met

（EMB-01，岸邁生物）等。同抗原雙表位類雙抗：可同時結合腫瘤細胞某一信號通路中相同抗原的兩個非重疊表位，以

增強抗體-抗原相互作用。這一設計理念已在當前乳腺癌治療中兩個

HER2

靶向藥物曲妥珠

單抗和帕妥珠單抗聯(lián)合治療中得到了驗證。曲妥珠單抗和帕妥珠單抗均為

HER2

靶向藥物，

但其結合相關靶點的位點不同且不互相干擾，其聯(lián)合治療在治療效果上優(yōu)于單藥治療，這一

結果表明同時結合相同抗原的兩個非重疊表位可以提高療效。促功能復合體形成類雙抗：可模擬體內相關酶或其輔助因子，利用雙特異性抗體兩個抗原結

合臂可以結合不同抗原的特點，分別結合兩種特定蛋白分子，形成功能性復合體，治療體內

相關功能性復合體形成困難導致的疾病。目前，這一領域主要有已獲批上市用于

A型血友病

治療的的

FIXa〓FX雙抗（Emicizumab，羅氏）。由于此類雙抗對于較為特殊，目前國內針

對該類雙抗的研究較少。（2）按照結構分類：雙抗可以分為

IgG-like雙特異性抗體（含

FC區(qū)）與非

IgG-like雙特異性抗體（不含

Fc區(qū)）。IgG-like雙特異性抗體：與普通

IgG單抗類似，IgG-like雙抗有

Fc部分。因具有

Fc，這類

雙抗一般分子量相對較大，其

Fc部分有助于抗體后期的純化，可提高其溶解性、穩(wěn)定性；

此外其還具備

Fc介導的效應功能，如抗體依賴性細胞介導的細胞毒作用（ADCC）、補體依

賴的細胞毒作用（CDC）和抗體依賴的細胞介導的細胞吞噬作用（ADCP）；Fc部分還可與

受體

FcRn結合，增加抗體半衰期。非

IgG-like雙特異性抗體：非

IgG-like雙抗在設計時去除了

Fc片段，僅通過抗原結合力發(fā)

揮治療作用。這類雙抗一般分子量較小，相對而言具有易于生產等特點。因相對分子量較小，

其在腫瘤組織的滲透性較高，因此在同等劑量下具有更強的治療效果；但其不具備

Fc介導

的效應功能，半衰期也相對較短。1.3.

平臺：構建雙抗的基石，類型多樣化雙特異性抗體作為一種工程化改造的人工抗體，在自然狀態(tài)下并不存在，需要借助

DNA重

組和蛋白質工程技術手段構建。雙抗按其作用機制、結構可劃分為多種不同類型，每一類型

雙抗的構建都基于不同的技術平臺，因此在雙抗開發(fā)中最為核心的技術為雙抗平臺的搭建。按照產出雙特異性抗體的形態(tài)，雙抗平臺可以分為

IgG-like對稱雙抗（含

FC區(qū)）平臺、

IgG-like不對稱雙抗（含

FC區(qū)）平臺與非

IgG-like雙抗（不含

Fc區(qū)）平臺。（1）IgG-like對稱雙抗平臺:該類平臺是在保持既有正常

IgG抗體的對稱結構的基礎上，通過改造在原有抗體上新增另一

特異性抗原結合域。通過該類平臺構建的雙抗保留了

Fc區(qū)域，與天然抗體類似；該技術平

臺可以避免不同的重鏈/重鏈、重鏈/輕鏈的錯配，同時可提高后期產業(yè)化生產的重復性、產

量和穩(wěn)定性，在下游生產工藝、制劑開發(fā)和體內藥動學等方面具有突出的優(yōu)勢。代表性的平

臺有雅培的

DVD-Ig技術平臺、羅氏的

Two-in-one技術平臺等。DVD-Ig技術平臺（雅培）：通過在正常

IgG抗體

Fab區(qū)域

N末端上連接另一抗體的

VL和

VH結構域以形成一個具備兩個可變區(qū)的四價分子，該平臺雙抗對每個抗原有兩個可結合位

點，理論上結合能力較強。Two-in-one技術平臺（基因泰克）：通過對正常

IgG抗體分子可變區(qū)進行工程化改造，引入

突變使其可以識別第二個抗原。這類技術平臺的難點在于前期對于正?？贵w可變區(qū)的工程化

改造。（2）IgG-like不對稱雙抗平臺:該類平臺采用類似于天然抗體的結構，但構建的雙抗不具備對稱性。該類平臺的主要問題是

需要解決鏈之間的錯配，即重鏈/重鏈、輕鏈/重鏈相互錯配的問題。理論上，隨機組裝雙抗

4

條不同的多肽鏈（2

條不同的重鏈和

2

條不同的輕鏈）可以得到

16

種組合，一般來說其中

僅有一種組合是所需的理想的異源二聚體雙特異性抗體，其余配對組合均為非功能性或單特

異性分子。目前在解決錯配問題上，代表性的平臺有基于空間位阻效應的

KiH技術平臺、基于靜電作用原理的

ART-Ig技術平臺等。KiH技術平臺（基因泰克）：通過將雙抗一條重鏈上

CH3

區(qū)的一個體積較小的蘇氨酸突變?yōu)?/p>

體積較大的酪氨酸，同時將對應重鏈

CH3

區(qū)的一個較大的酪氨酸殘基突變成較小的蘇氨酸，

形成了“Knobs”與“Holes”之間的空間位阻效應。通過這種方式實現(xiàn)了兩條不同重鏈間的

正確配對，正確率達

90%-95%。目前該平臺技術已過專利期，國內外很多公司都以該技術

平臺作為雙抗基礎平臺研發(fā)了自有的新技術平臺。ART-Ig技術平臺（羅氏）：通過用帶負電荷的天冬氨酸或谷氨酸取代其中一條重鏈上

CH3

區(qū)中的一個殘基，同時用帶正電荷的賴氨酸取代對應重鏈

CH3

區(qū)中的一個殘基，利用靜電

作用原理促進異源二聚體的形成。（3）非

IgG-like雙抗平臺：該類平臺構建的雙抗與正常

IgG抗體有很大區(qū)別，通常缺失了

Fc區(qū)，分子量相對較小，具

有半衰期短等共性問題。一般由兩個抗體的

VH區(qū)及

VL區(qū)組成或者由

Fab片段組成。代表

性的平臺有采用單鏈抗體的

BiTE技術平臺、采用納米抗體的

Bi-Nanobody技術平臺、BiTE技術平臺（安進）：通過多肽

linker將兩個單鏈抗體（ScFv）以串聯(lián)的方式連接在一起，

使其在具備雙特異性結合能力的同時防止發(fā)生鏈內

VH和

VL配對；其主要問題是半衰期較

短，一般小于

2

小時。Nanobody-based技術平臺（賽諾菲）：通過參考羊駝單域抗體結構構建雙抗。在羊駝外周

血液中存在一種天然缺失輕鏈的抗體，該抗體只包含一個重鏈可變區(qū)（VHH）和兩個常規(guī)的

CH2

與

CH3

區(qū)。該技術平臺可將將

2

個或者多個

VHH進行連接而實現(xiàn)多特異性結合，通過

該平臺構建的雙抗易于穿過較深的組織并靶向一些正常

IgG抗體難以到達的表位。其在體內

的半衰期較短，但目前已可以通過融合白蛋白功能區(qū)將半衰期延長至

2

周左右。1.4.

發(fā)展情況：全球范圍內雙抗開發(fā)逐漸進入高速發(fā)展期全球范圍內，目前已上市的雙抗有卡妥索單抗（由

TrionPharma開發(fā)，2017

年退市）、倍

林妥莫雙抗（由安進開發(fā)，用于費氏染色體陰性的前體

B細胞急性淋巴細胞白血病的治療）

和艾美賽珠單抗（由羅氏開發(fā)，用于

A型血友病的常規(guī)預防）、以及

Amivantamab-vmjw（由

強生開發(fā)，用于

EGFR外顯子

20

插入突變

NSCLC治療，于

2021

年

5

月獲批上市）。在銷售表現(xiàn)上，倍林妥莫雙抗與艾美賽珠單抗均優(yōu)于卡妥索單抗，自上市以來銷售額持續(xù)增

長，尤其是艾美賽珠單抗表現(xiàn)更為優(yōu)異，顯示出雙抗作為新興生物藥的優(yōu)異潛力。全球范圍內雙抗開發(fā)正呈現(xiàn)如火如荼的態(tài)勢，大量公司步入這一領域，推動了雙抗領域的快

速發(fā)展。項目數(shù)量方面：在近十年間有關雙抗開發(fā)的項目數(shù)量快速增長，尤其是自

2014

年由安進開

發(fā)的倍林妥莫雙抗獲批上市后雙抗開發(fā)進入快車道，

2017

年由羅氏開發(fā)的艾美賽珠單抗的

獲批上市加速了這一趨勢。治療領域方面：當前雙抗的開發(fā)主要聚焦在腫瘤治療領域，但隨著對雙抗研究的深入，目前已有較多雙抗布局了腫瘤治療領域之外的炎癥、感染、眼病等疾病領域。開發(fā)階段方面：除了上述已上市雙抗外，目前大多數(shù)項目處在臨床前階段，偏臨床后期的項

目較少，主要是由于雙抗的開發(fā)較單抗更為困難，前期雙抗平臺的建設需要花費大量時間成

本，近一兩年內新興創(chuàng)新藥企業(yè)的雙抗平臺建設才基本成熟。靶點布局方面：當前雙抗開發(fā)中選擇最多的靶點是

CD3，通過構建

T細胞橋接型雙抗，可同

時靶向

T細胞相關抗原

CD3

與腫瘤相關抗原，一條抗原結合臂與

CD3

結合，另一條抗原結合臂與腫瘤相關抗原（如

HER2、CD19、EpCAM等）結合，其中與

CD3

的結合可以激活

效應

T細胞，使其靶向殺傷腫瘤細胞。此外，近年來隨著腫瘤免疫療法的興起，以

PD-1、

PD-L1、CD47

等免疫靶標為主的雙抗數(shù)量也居于前列。2.

國內雙抗開發(fā)如火如荼，已進入高速發(fā)展期2.1.

雙抗平臺：多個自主開發(fā)平臺彰顯研發(fā)實力，授權交易助力雙抗發(fā)展WuXiBody平臺（藥明生物）：通過

T細胞受體的α鏈恒定區(qū)（TCRCα）和β鏈恒定區(qū)（TCRCβ）取代重鏈恒定區(qū)

CH1

和輕鏈恒定區(qū)，避免重鏈與輕鏈的錯配，重鏈之間則采用

Knob-into-hole傳統(tǒng)技術避免錯配。該平臺具備較高的靈活性，可將任何兩個單抗序列對組

裝成雙特異性構建體，可方便地構建

1+1

類不對稱二價雙抗，1+2

類不對稱三價雙抗和

2+2

類對稱四價雙抗。SMABody平臺（金斯瑞）：通過將單域抗體與單克隆抗體融合而設計全新的雙抗分子，具

有無任何序列突變、工程化程度最低的特色。在構建雙抗分子時，還能靈活地運用“即插即

用”的方式構建多價分子，將

VHH連接到單克隆抗體的每個肽的

N端或

C端，極大的拓展

了其應用價值。YBODY平臺（友芝友生物）：是一種不對稱的雙抗平臺，由一條重鏈、一條輕鏈和一條單鏈三條多肽鏈組成，形成三個片段。第一片段是靶向腫瘤相關抗原（TAA）的

Fab部分；第二個是靶向免疫相關抗原（IAA）的單鏈可變片段（scFv）；第三段是

Fc部分。該平臺主要經過

Knob-in-hole和電荷相互作用限制二聚體的產生。FIT-Ig平臺（岸邁生物）：通過分子生物學手段將兩個單抗序列糅合在一起形成一種結構獨特

的四價雙特異性抗體，不需要任何氨基酸突變、也不包含連接肽鏈及任何非抗體序列，具備

很高的成藥性和產業(yè)化效率，主要表現(xiàn)為基于穩(wěn)定細胞株能快速進行產業(yè)化生產，與單抗相

當?shù)目扇苄约胺€(wěn)定性等。近年來，國內企業(yè)基于雙抗平臺技術的授權交易快速增長。這一增長的驅動因素一方面來源

于市場對于雙抗開發(fā)前景的看好；另一方面則是由于雙抗開發(fā)技術壁壘相對較高，合作開發(fā)

更有利于加快項目整體開發(fā)速度。從交易對象來看，早期主要是國內企業(yè)之間相互合作授權，

而到后期有越來越多的與國外企業(yè)間的授權合作，顯示出國內企業(yè)在雙抗技術平臺已具備一定的前沿屬性。2.2.

參與企業(yè)：入局者眾多競爭激發(fā)創(chuàng)新潛力，新興

Biotech有望率先突圍國內雙抗市場空間巨大，醫(yī)藥企業(yè)尤其是大量初創(chuàng)的

Biotech公司進入到這一領域，意圖從這一領域取得突破。目前國內涉足雙抗這一領域的企業(yè)按其性質可以劃分為三類：（1）傳統(tǒng)

Pharm：包括恒瑞醫(yī)藥、齊魯制藥、先聲藥業(yè)等創(chuàng)新轉型的傳統(tǒng)大藥企，這類企

業(yè)底蘊深厚，一般通過自研或者外部合作的方式在雙抗領域布局；（2）老牌

Biotech：包括貝達藥業(yè)、信達生物、百濟神州等，這類

Biotech企業(yè)在前期發(fā)展

時以小分子或單抗藥物為主，在看到雙抗光明前景后涉足雙抗領域，主要通過外部合作授權

的模式布局雙抗領域；（3）新興

Biotech：包括康方生物、康寧杰瑞、友芝友生物等，這類

Biotech企業(yè)大多在發(fā)

展之初就布局雙抗領域，以雙抗平臺技術立足，后期有望通過雙抗在市場上取得突破，主要

通過自主研發(fā)模式布局雙抗領域。近年來有大量雙抗類

新藥進入臨床階段，其中部分品種已經進入臨床后期。相對傳統(tǒng)

Pharm與老牌

Biotech而言，新興

Biotech在雙抗開發(fā)上投入了更多資源與精力，因此未來新興

Biotech有望在這一領域率先實現(xiàn)突破。2.3.

靶點分布：以免疫相關靶點為主，涉及多種靶點根據(jù)企業(yè)官網(wǎng)及

CDE數(shù)據(jù)查詢，目前國內已有

26

家企業(yè)布局了雙抗療法，共有

65

個雙抗

類產品在研（含自主研發(fā)、合作引進），涉及了多個靶點?？傮w而言，目前國內雙抗布局的

靶點以

CD3、PD-1、PD-L1

等為主，與全球范圍內雙抗靶點分布基本一致；布局數(shù)量前十

的靶點中有

6

個為免疫類靶點，包括

PD-1、PD-L1、CD47、CTLA-4、LAG-3、4-1BB等。

當前全球范圍內并無免疫靶點相關的雙抗獲批上市，國內企業(yè)在這一領域的布局已處于行業(yè)

的前列。雙抗按其作用機制不同可以分為

T細胞橋接型雙抗、雙免疫檢查點阻斷類雙抗、免疫檢查點

阻斷+腫瘤微環(huán)境調節(jié)類雙抗、免疫檢查點阻斷+腫瘤信號通路抑制類雙抗、雙腫瘤信號通路

抑制類雙抗、同抗原雙表位類雙抗、以及促功能復合體形成類雙抗等

7

種。當前國內企業(yè)布局數(shù)量最多的雙抗類型為免疫靶點相關的雙抗（含雙免疫檢查點阻斷類雙抗、免疫檢查點阻斷+腫瘤微環(huán)境調節(jié)類雙抗、免疫

檢查點阻斷+腫瘤信號通路抑制類雙抗），合計布局

34

款。其中以

PD-1(L1)×CTLA-4、

PD-1(L1)×LAG-3、PD-1(L1)×CD47

等數(shù)量最多，均為雙免疫檢查點阻斷類雙抗，這一局面

主要是基于我國在腫瘤免疫治療領域激烈的競爭格局，大量布局了

PD-1(L1)靶點的企業(yè)以

PD-1(L1)為基礎設計雙抗以尋求市場突破。還有大量企業(yè)布局了以

CD3

靶點為主的

T細胞橋接型雙抗，在國外該類雙抗已有藥物獲批

上市，相對而言該類雙抗成藥可能性更高。此外，部分企業(yè)布局了

HER2×HER2

、

EGFR×cMET等信號通路抑制類雙抗，考慮到強生

EGFR×cMET已獲

FDA批準上市，該類

雙抗也有極大的應用潛力。2.4.

臨床進展：整體進度偏早期，部分品種即將突圍在研雙抗類產品的臨床開發(fā)進度整體偏早期。其中，獲批上市的

有

1

款，進入

3

期臨床階段的品種僅有

3

款，2

期臨床的有

7

款，1/2

期臨床的有

9

款，1

期臨床的有

27

款，臨床前/IND階段的有

18

款。有約

70%的品種處在臨床前/IND/1

期階段，

表明國內雙抗開發(fā)尚處在早期階段。目前，在國內雙抗開發(fā)中位居前列的公司主要有傳統(tǒng)

Pharm類的恒瑞醫(yī)藥，老牌

Biotech類

的信達生物、百濟神州，新興

Biotech類的康方生物、康寧杰瑞等。其中百濟神州引進自安

進的倍林妥莫雙抗（CD19×CD3）已經在國內獲批上市，康方生物

AK104（PD-1×CTLA-4）、

康寧杰瑞的

KN046（PD-L1×CTLA-4）、恒瑞醫(yī)藥

SHR-1701（PD-L1×TGF-β）已開展

3

期

臨床試驗。總體而言，不論在雙抗開發(fā)的速度還是數(shù)量上，Biotech類的公司在這一領域居于領先位臵。3.

重點企業(yè)分析3.1.

康方生物：Tetrabody技術平臺助力雙抗管線布局康方生物是一家致力于研究、開發(fā)、生產及商業(yè)化全球病人可負擔的創(chuàng)新抗體新藥的生物制

藥公司。公司目前擁有

20

個以上用于治療腫瘤、自身免疫、炎癥、代謝疾病等重大疾病的

創(chuàng)新藥物產品管線，9

個品種進入臨床研究，包括一款

PD-1×CTLA-4

雙特異性抗體新藥

(AK104)，一款

PD-1

單克隆抗體派安普利（AK105）以及一款潛在的全首創(chuàng)

PD-1×VEGF雙特異性抗體(AK112)。在雙特異抗體藥物開發(fā)上，公司自主開發(fā)了

Tetrabody技術平臺，其是一種創(chuàng)新四價雙特異

性抗體技術平臺。該技術克服了由于雙特異性抗體的高分子量導致的低效表達水平、雙特異

性抗體的結構異質引起的工藝開發(fā)障礙、以及由于雙特異性抗體缺乏穩(wěn)定性而導致的藥物不可成藥性等

CMC難題。正在臨床研究階段的

PD-1×CTLA-4

雙特異抗體（AK104）和

PD-1×VEGF雙特異抗體（AK112）均是公司利用自身獨有的

Tetrabody雙抗平臺技術及

ACE平臺構建的新型腫瘤免疫治療新藥，也均是全球首個進入臨床試驗的新藥品種。目前在

Tetrabody平臺的基礎上，公司已開發(fā)了

AK104（

PD-1×CTLA-4）、

AK112

（PD-1×VEGF）、AK131（PD-1×CD73）、AK129（PD-1×LAG-3）、AK130（TIGIT×TGF-β）

等

5

款雙抗藥物。其中

2

款已經在臨床試驗階段，進展最快的已經進入

2

期臨床階段；另有

2

款尚處在臨床前/IND的階段。（1）AK104：PD-1×CTLA-4AK104

是公司自主研發(fā)的

PD-1×CTLA-4

雙特異性抗體，可同時靶向兩個經過驗證的免疫檢

查點分子，即程序性細胞死亡蛋白

1(PD-1)及細胞毒性

T淋巴細胞相關蛋白

4(CTLA-4)。具

備

PD-1

單抗及

CTLA-4

單抗聯(lián)合療法的臨床療效以及在安全性上優(yōu)于

PD-1

單抗和

CTLA-4

單抗聯(lián)合療法的潛力。目前，該藥物的最高臨床階段為

3

期。最新臨床數(shù)據(jù)：公司在

ASCO2021

年會上公布了

AK104

的最新臨床數(shù)據(jù)。該研究是一項一線治療晚期肝癌

的

2

期臨床研究，

截至

2021

年

2

月

1

日，共有

30

例患者接受了

AK104

6

mg/kgq2w+侖

伐替尼的聯(lián)合治療。安全性數(shù)據(jù)：該研究中有

83.3%的患者發(fā)生

TRAE（26.7%[8/30]，無

4級TRAE或導致死

亡的

TRAE）。最常見(≥15%)的

TRAE為

AST升高(36.7%)、ALT升高(36.7%)、血小板計

數(shù)降低(33.3%)、中性粒細胞計數(shù)降低(30.0%)和血膽紅素升高(26.7%)，絕大多數(shù)為

1

級或

2

級。有效性數(shù)據(jù)：在

18

例可評估的患者中（定義為接受至少

2

次掃描[≥13

周]的患者），其

ORR為

44.4%(8/18)，DCR為

77.8%（8

例

PR和

6

例

SD，包括

2

例腫瘤大小較基線減少

28.4%

和

29.2%的患者），中位

PFS尚未達到。結論：AK104

聯(lián)合侖伐替尼一線治療晚期肝癌顯示出良好的抗腫瘤活性和可接受的安全性。（2）AK112：PD-1×VEGFAK112

是公司自主研發(fā)的

PD-1×VEGF雙特異性抗體。其靶點

VEGF和

PD-1

分別作為調節(jié)

血管生成的調節(jié)因子和免疫檢查點，對腫瘤血管生成和免疫逃逸起重要作用。AK112

同時可

阻斷

PD-1

與

PD-L1

和

PD-L2

的結合，并同時阻斷

VEGF與

VEGF受體的結合，具備免疫

檢查點和抗血管生成抑制的雙重機制，因此更有效地增強抗腫瘤活性。目前，該藥物的最高

臨床階段為

2

期。最新臨床數(shù)據(jù)：公司在

ASCO2021

年會上公布了

AK112

的最新臨床數(shù)據(jù)。該研究是一項在晚期實體瘤患者

中的

1

期臨床研究，截至

2021

年

1

月

13

日，29

例患者（中位年齡

60

歲[30-76]）接受了

AK112

治療，劑量分別為

0.3

mg/kg(n=

1)、1.0

mg/kg(n=

3)、3.0

mg/kg(n=

3)、10.0

mg/kg(n=

13)、20.0

mg/kg(n=

8)和

30.0

mg/kg(n=

1)Q2W。安全性數(shù)據(jù)：55.2%的患者發(fā)生TRAE，其中10.3%[3/29]的患者發(fā)生三級的TRAE，3.4%[1/29]

的患者發(fā)生治療相關

SAE，無四級

TRAE，未發(fā)生

DLT，6.9%的患者[2/29]因

TRAE導致治

療中止。最常見的

TRAE為關節(jié)痛(17%)、腹瀉(14%)、皮疹(10%)和疲乏(10.3%)。有效性數(shù)據(jù)：在接受劑量≥3

mg/kgQ2W治療的

17

例可評價患者中，ORR為

23.5%(4/17)，

DCR為

64.7%(11/17)。在

4

例獲得緩解的患者中，1

例（子宮內膜癌）既往未接受

ICI（免

疫檢查點抑制劑）或貝伐珠單抗治療，2

例（卵巢癌、間皮瘤）既往接受過

ICI治療，1

例（微

衛(wèi)星穩(wěn)定型結直腸癌）既往接受過貝伐珠單抗治療。結論：AK112

顯示出良好的抗腫瘤活性和可接受的安全性。3.2.

康寧杰瑞：CRIB技術平臺助力雙抗管線布局康寧杰瑞專注于研發(fā)、生產和商業(yè)化創(chuàng)新腫瘤藥物。公司目前已創(chuàng)建了具

有自主知識產權的生物大分子藥物發(fā)現(xiàn)、研發(fā)、生產技術平臺，包括蛋白質/抗體工程平臺、

抗體篩選平臺和多功能抗體開發(fā)平臺。公在雙特異抗體藥物開發(fā)上，公司自主開發(fā)了

CRIB技術平臺。該技術平臺是基于

Fc的異二聚體雙特異性抗體研發(fā)平臺，即電荷排斥誘導雙特異性（ChargeRepulsionImprovedBispecific，CRIB）平臺，可有效解決雙特異性抗體研發(fā)的化學、生產和控制（CMC）問題。

利用該平臺研發(fā)的抗體與天然抗體形狀和分子大小相同，結構相近。通過結構導向的

Fc優(yōu)

化，該技術可調節(jié)多種不同相互作用，防止同二聚體相互作用，整個生產過程簡單。在雙抗開發(fā)中，公司目前已開發(fā)了

KN046（PD-L1×CTLA-4）、KN026（HER2×HER2）、

KN052（PD-L1×OX40）、KN062、KN053、KN055、KN058

等一系列雙抗藥物。其中

2

款已經在臨床試驗階段，進展最快的已經進入

3

期臨床階段；另有

5

款尚處在臨床前/IND的

階段。（1）KN046：PD-L1×CTLA-4KN046

是公司自主研發(fā)的

PD-L1×CTLA-4

雙特異性抗體，其采用機制不同的

CTLA-4

與

PD-L1

單域抗體融合組成，可靶向富集于

PD-L1

高表達的腫瘤微環(huán)境及清除抑制腫瘤免疫的

Treg。目前，該藥物的最高臨床階段為

3

期。最新臨床數(shù)據(jù)：公司在

ASCO2021

年會上公布了三項

KN046

的最新臨床研究數(shù)據(jù)。其中一項為

KN046

聯(lián)

合鉑類化療治療晚期非小細胞肺癌患者

2

期臨床研究，截至

2021

年

1

月

19

日，共入組

87

例未接受過系統(tǒng)治療的晚期非小細胞肺癌患者，其中

51

例非鱗癌患者，36

例鱗癌患者。

KN046

的中位治療持續(xù)時間為

21

周。安全性數(shù)據(jù)：有

66.7%的患者因疾病進展(27.6%)、TEAE(13.8%)、死亡(9.2%)和其他原因

(16%)而中止治療。92%的患者發(fā)生

TRAE，25.3%的患者發(fā)生≥3

級

TRAE[腹瀉(5.7%)、丙

氨酸氨基轉移酶升高(4.6%)、輸注相關反應(3.4%)、皮疹(3.4%)等]。有效性數(shù)據(jù)：在

81

例可評估患者中，ORR為

50.6%，DCR為

87.7%。其中，非鱗狀

NSCLC患者的ORR和DCR分別為45.8%和89.6%；鱗狀NSCLC患者的ORR和DCR分別為57.6%

和84.8%。中位PFS為5.9個月，中位OS未達到；12個月和15個月時的OS率均為74.9%。

在

PD-L1≥1%和

PD-L1

<

1%的患者中觀察到相似的

OS曲線，PD-L1≥1%患者的中位

PFS為

6.7

個月（PD-L1≥1%鱗狀

NSCLC患者為

10.8

個月）。結論：

KN046

耐受性好，用于晚期非小細胞肺癌的一線治療有效。（2）KN026：HER2×HER2KN026

是公司自主研發(fā)的

HER2×HER2

雙特異性抗體，可同時結合至兩種不同的經臨床驗

證的

HER2

表位（表位

II及

IV），并保留野生型

Fc區(qū)。其能夠雙重阻斷

HER2

相關信號通

路，增強與

HER2

受體的結合，減少細胞表面的

HER2

蛋白，及通過完整的

ADCC增強對

腫瘤的殺傷效果。目前，該藥物的最高臨床階段為

2

期。最新臨床數(shù)據(jù)：公司在

ASCO2021

年會上公布了一項

KN026

的最新臨床研究數(shù)據(jù)。該研究為一項

2

期臨

床研究，入組既往至少接受過一線治療的晚期胃及胃結合部腺癌，根據(jù)中心實驗室的檢測結

果分為

HER2

高表達（HER2

陽性）和中低表達兩個隊列。截至

2020

年

12

月

25

日，共有

31

例患者接受了

KN026

治療，包括隊列

1

的

20

例患者和隊列

2

的

11

例患者。安全性數(shù)據(jù)：TRAE總體發(fā)生率為

87.1%，其中

3

級

TRAE為

9.7%。最常見的(≥10%)TRAE為

AST升高(25.8%)、皮疹(19.4%)、貧血(16.1%)、ALT升高(12.9%)和體重降低(12.9%)。

≥3

級

TRAE為輸注相關反應(3.2%)、血壓升高(3.2%)、輸尿管狹窄伴腎盂積水(3.2%)。有效性數(shù)據(jù)：隊列1共入組20例HER2高表達患者，中位治療時間約20周，ORR為55.6%，

DCR為

72.2%，9

個月的無進展生存率為

60.4%，

DOR、mPFS和

mOS均未達到。對于

9

例既往接受過曲妥珠治療的患者，ORR為

44.4%，DCR為

66.7%，中位

PFS為

5.6

個月，

中位

OS為

11

個月。在隊列

2

的

9

例療效可評價患者中觀察到

2

例

PR。ORR和

DCR均為

22.2%(2/9)，mPFS為

1.4

個月，mOS為

9.6

個月。結論：KN026

在

HER2

陽性胃癌患者中療效良好，且無論患者既往是否接受過曲妥珠治療。3.3.

信達生物：布局多個免疫靶點類雙抗，最大程度提升研發(fā)成功可能性信達生物是一家致力于開發(fā)、生產和銷售用于治療腫瘤等重大疾病藥物的

的創(chuàng)新藥企。目前公司已建立起了一條包括

24

個新藥品種的產品鏈，覆蓋腫瘤、代謝疾病、

自身免疫等多個疾病領域。公司早期的發(fā)展主要立足于單抗類藥物，推進了以

PD-1

單抗為首的一系列單抗類產品的臨

床乃至商業(yè)化發(fā)展。在這一階段，公司以

PD-1

單抗為核心的新藥開發(fā)戰(zhàn)略獲得了巨大的成

功，2020

年年報公布信迪利單抗全年銷售額超

22

億元。但隨著國內

PD-1

市場競爭格局的

進一步惡化，公司未雨綢繆布局了其他一系列技術/管線，在這之中公司最重要的布局之一就

是針對雙特異性抗體的布局。在這一領域，公司布局多個免疫靶點類雙抗，最大程度提升了

研發(fā)成功的可能性。當前，公司研發(fā)管線共有

IBI-318（PD-1×PD-L1）、IBI-302（VEGF〓補體蛋白）、IBI-322

（PD-L1×CD47）、IBI-315（PD-1×HER2）、IBI-319（PD-1×4-1BB）、IBI-321（PD-1×TIGIT）、

IBI-323（PD-L1×LAG-3）等

7

款雙抗類藥物，其中

7

款已經在臨床試驗階段，進展最快的

已經進入

2

期臨床階段。上述雙抗管線中，IBI-318（PD-1×PD-L1）、IBI-315（PD-1×HER2）、IBI-321（PD-1×TIGIT）

為公司與禮來合作開發(fā)的產品，IBI-315（PD-1×HER2）為公司與韓美制藥（Hanmi）共同

開發(fā)的產品。（1）IBI-318：PD-1×PD-L1IBI-318

是公司和禮來共同研發(fā)的重組全人源

IgG1

抗

PD-1×PD-L1

雙特異性抗體，可靶向并

阻斷PD-1與PD-1蛋白配體2（一種附著于T細胞表面若干蛋白的細胞表面蛋白（「PD-L2」））

結合以及靶向并阻斷

PD-L1

與

CD80

（一種可作為

T細胞活化受體的細胞表面蛋白）結合，

恢復

T細胞激活及抗腫瘤功能。IBI-318

可橋接表達

PD-1

的

T細胞和表達

PD-L1

的腫瘤細

胞，使二者間形成免疫突觸，從而有望提高抗腫瘤活性及療效。目前，該藥物的最高臨床階

段為

2

期。最新臨床數(shù)據(jù)：公司在

ASCO2020

年會上公布了

IBI-318

的一項

1

期臨床數(shù)據(jù)。截至

2020

年

1

月

10

日，

該研究入組了

15

例至少接受過一線治療后失敗的實體瘤患者（0.3

mg、1

mg、3

mg和

10

mg組各

1

例；30

mg組

3

例；100

mg組

3

例，300

mg組

3

例，600

mg組

2

例）進行劑量遞

增，患者均接受了至少

1

次治療，中位治療持續(xù)時間為

6.1（2.1-24.7）周。安全性數(shù)據(jù)：IBI-318

耐受性良好，0.3

mg至

300

mg劑量組無

DLT發(fā)生。15

例患者中有

11

例發(fā)生了治療相關的

AE（TRAE）,最常見(≥10%)的

TRAE是發(fā)熱(20.0%，G1/2)和輸液

相關反應(20.0%，G1/2)；300

mg劑量組有一例患者發(fā)生免疫相關

AE（二級關節(jié)炎）；未觀

察到≥G3

TRAE。有效性數(shù)據(jù)：在

12

例可評估的患者中，3

例接受≥10

mg劑量水平的患者（共

9

例）達到

PR（1

例確認，1

例待確認，另

1

例在首次

PR掃描后

PD）。此外，共有

10

例患者因

PD(8

例)和

AE（2

例，均與治療無關）而中止治療。結論：IBI-318

的安全性可接受，在晚期癌癥患者中的初步療效結果也很有前景。（2）IBI-302：VEGF*補體蛋白IBI-302

是公司開發(fā)的

VEGF〓補體蛋白新重組全人源雙特異性融合蛋白，主要用于治療眼

部疾病（包括濕性

AMD）。IBI302

以

VEGF和

C3b/C4b為靶點，其

N端可以與

VEGF家族

結合，阻斷

VEGF介導的信號通路，抑制血管內皮細胞的增殖及血管生成，減少血管滲漏;

C端能夠通過特異性結合補體

3b及

4b以抑制補體蛋白經典途徑及旁路途經的激活，從而減輕

補體蛋白的炎癥反應，到達治療效果。目前，該藥物的最高臨床階段為

2

期。臨床數(shù)據(jù)：公司在

2020

年

AAO上公布了

IBI-302

的一項

1

期臨床數(shù)據(jù)，該研究共入組了

31

例濕性年

齡相關性黃斑變性(wet-AMD)受試者，所有受試者均接受單次玻璃體內注射

IBI-302。安全性數(shù)據(jù)：未報告嚴重不良事件或劑量限制性毒性。有效性數(shù)據(jù)：給藥一周后，觀察到視力改善和視網(wǎng)膜水腫減輕。4mg組第

12

周

BCVA（最

佳矯正視力）平均增加

8

個字母，3

次初始注射后效果持續(xù)

8~12

周。第

12

周視網(wǎng)膜中央平

均厚度減少

134μm。結論：初步數(shù)據(jù)表明

IBI-302

具備良好的安全性和耐受性及可喜的效果。（3）IBI-322：PD-L1×CD47IBI-322

是公司開發(fā)的

PD-L1×CD47

雙特異性抗體，可同時阻斷

PD-1/PD-L1

和

CD47/SIRPα通路。一方面，其可有效阻斷

SIRP-α與

CD47

結合，誘導巨噬細胞對表達

CD47

腫瘤細胞

發(fā)揮吞噬作用；另一方面，IBI-322

可有效阻斷

PD-1

與

PD-L1

結合，激活

CD4+T淋巴細胞。

目前，該藥物處在

1

期臨床階段。（4）IBI-315：PD-1×HER2IBI-315

是公司與韓美制藥合作開發(fā)的重組全人源

IgG1

型抗

PD-1×HER2

雙特異性抗體。

IBI-315

可以同時阻斷

HER2

信號通路及

PD-1/PD-L1

信號通路，通過雙靶點特異性結合橋

接表達

PD-1

的

T淋巴細胞和表達

HER2

的腫瘤細胞，將靶向治療與免疫治療結合從而有望

提高抗腫瘤活性及療效。目前，該藥物處在

1

期臨床階段。（5）IBI-319：PD-1×4-1BBIBI-319

是公司和禮來共同研發(fā)的

PD-1×4-1BB雙特異性抗體，可在阻斷

PD-1/PD-L1

信號

通路的同時，通過激活

4-1BB受體條件性刺激

T細胞，從而增強活化

T的增殖，使細胞有

效靶向癌細胞。這種方法結合了免疫抑制的消除（PD-L1）和免疫激活的加速特性（4-1BB），

具備較好的抗腫瘤潛力。目前，該藥物處在

1

期臨床階段。（6）IBI-321：PD-1×TIGITIBI-321

是公司和禮來共同研發(fā)的

PD-1×TIGIT雙特異性