第二十章焦慮癥的藥物治療

27五月2023第二十章焦慮癥的藥物治療

第一節(jié)

焦慮癥定義：是一種具有持久性焦慮、恐懼、緊張情緒和自立神經活動障礙的腦動能失調。（焦慮是多種精神失常的常見癥狀，患者多有恐懼、緊張、憂慮、失眠并伴有心悸、出汗、震顫等癥狀。）

急性焦慮癥：又稱驚恐發(fā)作，突然出現(xiàn)強烈恐懼，伴有自立神經動能障礙為主要表現(xiàn)。慢性焦慮癥：又稱普通性焦慮癥或廣泛性焦慮。是一種自己不能控制的，沒有明確對象或內容的恐懼，覺得有某種實際不存在的威脅將至，而緊張不安，提心吊膽樣的痛苦體驗發(fā)病機制

1.-氨基丁酸（GABA）受體和5-HT1A受體功能的失調。

GABA通過激活GABAA和GABAB受體而發(fā)揮中樞神經的抑制作用。絕大部分的焦慮患者的GABAA受體功能出現(xiàn)異常,對苯二氮卓藥物敏感性↓。

可能是由于5-HT1A受體功能的失調，引起GABAA的構成與表達水平的異常，結果導致焦慮及對BZ類藥物的不敏感。2.神經類固醇學說

神經系統(tǒng)也可合成、分泌類固醇激素。在腦內合成的中樞源性類固醇，經BBB進入神經系統(tǒng)發(fā)揮作用的外周類固醇及其他代謝衍生物，統(tǒng)稱為神經類固醇。神經類固醇通過作用于GABA受體，NMDA受體等膜受體，快速改變神經元的興奮性，參與焦慮，抑郁等應激情緒反應的調控。

3.促皮質激素釋放因子（CRP）學說

作為神經遞質的CRP調控蘭斑核NE系統(tǒng)與背縫核5-HT系統(tǒng)。CRF通過誘導蘭斑核功能的改變，影響NE與5-HT系統(tǒng)活性，并通過下丘腦-垂體-腎上腺軸的調控在焦慮與抑郁疾病中發(fā)揮作用。實驗表明CRF1受體介導CRF的致焦慮作用，CRF1受體阻斷藥CP215426在動物模型上具有抗焦慮作用。

4.神經肽受體阻斷藥

出現(xiàn)焦慮癥動物腦內的縮膽囊素（CCK）分泌增加，外源性給予CCK有致焦慮作用，但CCK受體阻斷藥在動物模型上的抗焦慮作用結果有很大差異。第二節(jié)治療焦慮癥藥物苯二氮卓類1957年合成氯氮卓以來，已合成約2000種衍生物，臨床應用數(shù)十種。[藥理作用]●小劑量即有抗焦慮作用，顯著改善緊張，憂慮和失眠等癥狀。 ●抗焦慮作用選擇性高，作用持久 ●與對腦邊緣系統(tǒng)的影響有關機制

對CNS有高度選擇性作用部位：CNSGABA神經末梢的突觸部位中樞作用：易化GABA神經突觸的傳導 增強GABA神經的抑制效應 對興奮性突觸傳導無抑制作用BZ的作用通過其受體介導BZ1-R大腦皮質最多

中樞型受體邊緣系統(tǒng)及中腦次之，腦干、脊髓最少BZ2-R 外周型受體

BZ受體－GABAA－Cl通道組成超分子復合體含14個不同亞單位，按其AA排列次序分為α，β，，γ，δ四族。 BZ與其受體結合后--→改變GABA調控蛋白的構成--→解除GABA調控蛋白對GABAA受體高親和力部位抑制--→加強GABA與其受體的親和力。 在BZ作用下，主要突觸前有少量GABA釋放，即可激活GABA受體，使Cl-通道開放，大量Cl-內流，產生超級化，增強GABA的實驗后膜效應?，F(xiàn)認為BZ受體的內源性配體有3類：激動劑，反向激動劑和阻斷劑BZ受體的反向激動劑（地西泮結合抑制劑DBI）：作用與地西泮相反，引起焦慮，促發(fā)驚厥。BZ受體阻斷劑：氟馬西尼，競爭結合BZ受體，阻斷BZ作用。用于治療急性BZ過量或BZ中毒，酒精中毒，肝性腦病。二態(tài)學說（二態(tài)模型）BZ受體Ａ型 BZ受體Ｂ型GABAA與GABA結合

GABAA不能與GABA結合

Cl－通道開放，抑制作用

GABA不能發(fā)揮遞質作用

BZ激動劑：只與Ａ型受體結合，發(fā)揮BZ作用。并使BZ受體的二態(tài)的動態(tài)平衡向Ａ型移動。提高復合體對GABA的敏感性。反向激動劑：只與Ｂ型受體結合。并促使二態(tài)向Ｂ型移動減弱BZ的作用，引起與BZ相反的生理效應阻斷劑：與Ａ型和Ｂ型都能結合競爭性地分別阻斷激動劑和反向激動劑的作用但不影響二態(tài)動態(tài)平衡BZ的耐受性，依賴性，停藥反應可能與BZ受體平衡向Ｂ型移動有關。[PK]

口服吸收良好口服吸收快慢有差異Im吸收不穩(wěn)定血漿蛋白結合率差異大脂滲性高，迅速分布至腦和其他組織再分布：再分布至脂肪和肌肉組織Ｖd大，１Ｌ／ｋｇ易通過胎壁影響胎兒易經乳汁分泌代謝氧化（羥化，去甲基）

還原（硝基還原）

結合（葡？？結合）

氧化產物仍有活性：去甲西泮ｔ１／２長達１００ｈ易蓄積不良反應：一般不良反應后遺效應過敏過量中毒 較少危及生命致畸，妊娠期尤其妊娠前三個月應禁用依賴性和成癮性：徐緩抑藥（１ｗ內），連續(xù)應用數(shù)周或數(shù)月可以產生依賴性。突然停藥可產生戒斷癥狀。重癥肌無力，青光眼，孕婦哺乳婦禁用。作用于5-HT系統(tǒng)的藥物（一）5-HT１Ａ受體激動藥丁螺環(huán)酮藥理作用5-HT１Ａ的部分激動劑抗焦慮作用與激活5-HT神經元的5-HT１Ａ受體--→抑制5-HT神經遞質轉換--→降低5-HTNS功能有關與ＢＺ不同：無鎮(zhèn)靜和肌松，抗驚厥作用。為一類新型抗焦慮藥，作用顯著，療效與ＢＺ相當，抗焦慮作用選擇性高適應癥１、焦慮 對記憶影響小，無成癮性起效慢（２－４Ｗ）２、抑郁癥 對伴有焦慮的抑郁癥療效優(yōu)于丙米嗪３、遲發(fā)性運動障礙４、小腦共濟失調（二）5-HT再攝取抑制劑帕羅西?。?-HT再攝取抑制劑）FDA批準的抗焦慮藥文法拉辛（5-HT、NE再攝取抑制劑）

較ＢＺ抗焦慮作用強良好的耐受性，依賴性和停藥反應發(fā)生率低起效慢（1-3W）療效更顯著與丁螺環(huán)酮比較，文法拉辛在治療伴隨抑郁的廣泛性焦慮障礙（GAD）療效更顯著對焦慮抑郁的療效優(yōu)于氟西汀，且不良反應小為一種安全有效的抗抑郁和抗焦慮藥SSRIs無鎮(zhèn)靜作用，初期可與BZ和用，1-3W后