巨幼紅細胞貧血臨床醫(yī)學(xué)八年制

巨幼紅細胞貧血臨床醫(yī)學(xué)八年制第一頁，共四十頁，編輯于2023年，星期六定義和基本概念(definitionbasicconcepts)葉酸和維生素B12代謝(metaboismoffolicacid

cobalamin)病因和發(fā)病機制(etiologypathogenesis)診斷(diagnosis)治療(treatment)內(nèi)容介紹(MajorItems)第二頁，共四十頁，編輯于2023年，星期六血液的構(gòu)成-模式圖血液有形成分血漿；凝血因子和抗體RBCWBCPt(100-300)×109/l男性：400-500萬/立方毫米女性：350-500萬/立方毫米粒細胞無粒細胞中性粒細胞：50-70%嗜酸性粒細胞：0.5-5%嗜堿性粒細胞：0-0.75%淋巴細胞：20-40%單核細胞：1-8%第三頁，共四十頁，編輯于2023年，星期六血細胞生成-模式圖增殖分化第四頁，共四十頁，編輯于2023年，星期六造血的過程-模式圖第五頁，共四十頁，編輯于2023年，星期六貧血(Anemia)Anemia=Bloodlessness,指血液的缺乏指單位容積外周血中RBC總數(shù)，或Hb濃度，或RBC壓積低于正常值下限WHO：單位容積外周血中Hb量低于正常參考值的95%作為貧血的診斷標(biāo)準(zhǔn)第六頁，共四十頁，編輯于2023年，星期六貧血的診斷標(biāo)準(zhǔn)（我國）新生兒（<14天）：145g/L6月~6歲：110g/L6歲~14歲：120g/L海拔每升高1000米，相應(yīng)診斷標(biāo)注中的Hb↑4%

-全國新生兒會議，1982年第七頁，共四十頁，編輯于2023年，星期六貧血的分類根據(jù)貧血的嚴(yán)重程度：輕度，中度和重度根據(jù)紅細胞的大?。赫毎?，小細胞性（單純性和低色素性），和大細胞性根據(jù)貧血的病因：紅細胞生成不足和紅細胞破壞增加或丟失過多第八頁，共四十頁，編輯于2023年，星期六貧血的臨床表現(xiàn)第九頁，共四十頁，編輯于2023年，星期六缺鐵性貧血由于鐵攝入或者吸收障礙，體內(nèi)需求增加，或者丟失過多而引起的體內(nèi)鐵供應(yīng)不足導(dǎo)致紅細胞內(nèi)的血紅蛋白(Hb)合成障礙形態(tài)學(xué)上表現(xiàn)為小細胞低色素性貧血是各年齡組，尤其是兒童貧血的主要原因第十頁，共四十頁，編輯于2023年，星期六正常外周血RBC形態(tài)RBCs:centralpallorabout1/3thesizeoftheRBC;minimalsizeandshapevariations.第十一頁，共四十頁，編輯于2023年，星期六IDA:RBC呈小細胞低色素RBCs：體積減小，中央淡染區(qū)擴大第十二頁，共四十頁，編輯于2023年，星期六定義和基本概念(DefinitionBasicConcepts)巨幼細胞性貧血是指紅細胞以“巨幼樣變”(megaloblastictransformation)為共同形態(tài)學(xué)特征的一組貧血，為最常見大細胞貧血(macrocyticanemia)類型DNA生物合成和細胞分裂障礙：病理生理關(guān)鍵環(huán)節(jié)Hb生物合成：相對正常核漿發(fā)育不同步(nuclear-cytoplasmicdyssynchronization)：細胞核發(fā)育和成熟落后為巨幼樣變的基礎(chǔ)，可同時累及三系細胞葉酸、維生素B12缺乏或代謝障礙：最常見病因巨幼細胞貧血為造血系統(tǒng)表現(xiàn)，尚可出現(xiàn)神經(jīng)精神等其他表現(xiàn)第十三頁，共四十頁，編輯于2023年，星期六葉酸和維生素B12代謝葉酸(folicacid,folate)(pterolylpolyglutamates[PteGlus])和VitB12均為水溶性B族維生素與胸腺嘧啶脫氧核苷(thymidine)(DNA合成)和蛋氨酸生物合成密切相關(guān)，具有極為重要的生物學(xué)功能VitB12即鈷胺素(cobalamin)，包括5’-脫氧腺苷鈷胺素(5’-deoxyladenosyl-Clb)、甲基鈷胺素(methyl-Clb)、羥鈷胺素(hydroxo-Clb)三種天然形式，以及氰鈷胺維生素(cyano-Clb)。鈷胺素是人體唯一儲存的水溶性Vitamin第十四頁，共四十頁，編輯于2023年，星期六葉酸、VitB12每日推薦攝入量(recommendeddailyallowance,RDA)(g/d)年齡FolicacidVitaminB120-6months650.47-12months800.51-3yrs1500.94-8yrs2001.29-13yrs3001.814-18yrs4002.419yrs4002.4Pregnantwomen6002.6Lactatingwomen5002.8VitB12需求量1g/d，食物含量20-30g/d，每日攝入量2-3g/d第十五頁，共四十頁，編輯于2023年，星期六葉酸和VitB12代謝的比較葉酸VitB12理化性質(zhì)水溶性B族維生素水溶性B族維生素食物來源綠色蔬菜、水果和豆類禽蛋、乳類、豬牛肉和魚水溶性yesyes儲存量和部位肝臟，約7mg(5-10mg)3mg(2-5mg)，肝臟腸道吸收部位十二指腸和空腸回腸代謝功能一碳基團轉(zhuǎn)運DNA和蛋氨酸合成機體儲存量4~5月所需2~12年所需Dietarydeficiency常見少見巨幼細胞貧血yesyes神經(jīng)精神癥狀noyes第十六頁，共四十頁，編輯于2023年，星期六葉酸主要來源于綠色蔬菜、肝臟和肉類。每日需要量200~400g，每日更新率（turn-overrate）2%~4%。單純停止攝入數(shù)月后即可發(fā)生缺乏VitB12只能由微生物合成，因此主要來源于動物性食物(肉類、禽蛋和乳汁品)，每日需要量1~3g，每日更新率（turn-overrate）僅0.03%~0.06%。單純停止攝入數(shù)年才會發(fā)生缺乏第十七頁，共四十頁，編輯于2023年，星期六葉酸攝取和吸收主要是一個受體介導(dǎo)的過程，腸道吸收過程遠較VitB12簡單食物中的葉酸多谷氨酸首先被水解為單體，主要經(jīng)十二指腸和小腸近端葉酸受體(轉(zhuǎn)運蛋白)吸收入血，轉(zhuǎn)運至肝臟，并代謝為5’-甲基四氫葉酸(5’-methyltetrahydrofolate,5’-MTHF)。遺傳性葉酸受體/轉(zhuǎn)運蛋白缺乏導(dǎo)致“遺傳性葉酸吸收異?！?hereditaryfolatemalabsorption,

HFM)，但極為罕見。甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)和谷氨酸亞胺甲基轉(zhuǎn)移酶(glutamateformiminotransferase)缺乏也可導(dǎo)致先天性葉酸代謝異常葉酸吸收和轉(zhuǎn)運第十八頁，共四十頁，編輯于2023年，星期六食物Cbl進入胃腔與動物性蛋白結(jié)合胃蛋白酶和胃酸促進Cbl游離與壁細胞和唾液腺細胞分泌的R蛋白結(jié)合十二指腸中胰酶降解Cbl-R蛋白復(fù)合物，釋放出Cbl與內(nèi)因子(intrinsicfactor,IF)結(jié)合在回腸遠端，Cbl-IF與粘膜細胞表面受體cubilin結(jié)合，進入細胞與氰鈷胺轉(zhuǎn)運蛋白(transcobalamin,TC)結(jié)合，最終經(jīng)門脈系統(tǒng)吸收入血將Cbl轉(zhuǎn)運至各組織細胞。Cbl-TC復(fù)合體經(jīng)內(nèi)吞方式進入細胞，最終酶解代謝為兩種活性成分甲基氰鈷胺（methylcobalamin）和腺苷氰鈷胺（adenosylcobalamin）鈷胺素吸收和轉(zhuǎn)運第十九頁，共四十頁，編輯于2023年，星期六【發(fā)病機制】葉酸↓四氫葉酸↓→合成DNA胞核↓

HB合成正常胞漿葉酸還原酶VB12催化↓核發(fā)育落后胞漿胞體大、核分葉過多VB12N髓鞘中脂蛋→↓周圍N變性→N精神癥狀白形成有關(guān)胃腸道粘膜→↓舌炎胃炎等消化道癥狀代謝所必需第二十頁，共四十頁，編輯于2023年，星期六Cbl細胞內(nèi)代謝過程腺苷鈷胺素（AdoCbl）催化甲基丙二酰輔酶A（methylmalonylCoA）

代謝為琥珀酰輔酶A（succinylCoA），參與線粒體三羧酸循環(huán)Cbl為蛋氨酸合成酶的輔因子，胞漿內(nèi)催化同型半胱氨酸（homocysteine）

代謝為蛋氨酸（methionine）。這一代謝過程與葉酸代謝密切相關(guān)第二十一頁，共四十頁，編輯于2023年，星期六葉酸和Cbl代謝密切相關(guān)葉酸二氫葉酸二氫葉酸還原酶(DHFR)四氫葉酸5,10-亞甲基四氫葉酸5-甲基四氫葉酸甲酸基(formyl)四氫葉酸第二十二頁，共四十頁，編輯于2023年，星期六這一與蛋氨酸合成偶聯(lián)的代謝反應(yīng)將N5-methylTHF重新轉(zhuǎn)化為THF，完成葉酸循環(huán)。否則葉酸將阻滯于N5-methylTHF（Trap）VitB12為DNA和蛋氨酸合成所必須。VitB12缺乏時血清葉酸水平降低葉酸和VitB12缺乏均導(dǎo)致同型半胱氨酸血癥臨床上，血清葉酸水平降低和同型半光氨酸水平增高均無法鑒別葉酸或VitB12缺乏所致巨幼紅細胞貧血鈷胺素缺乏影響葉酸循環(huán)(methyl-THFtrap)第二十三頁，共四十頁，編輯于2023年，星期六攝入減少(decreasedintake)吸收障礙(impairedabsorption)需求增加(increaseddemand)利用或代謝異常(impairedutilizationormetabolism)葉酸攝入不足為營養(yǎng)性巨幼細胞貧血最常見病因，而單純VitB12攝入不足所致MA少見成人葉酸需求量0.4mg/d，儲存量7mg，每天更新率5%。停止攝入后數(shù)月即發(fā)生葉酸缺乏葉酸腸道吸收過程相對簡單遺傳性葉酸代謝相關(guān)酶缺陷罕見鈷胺素吸收和代謝涉及多個步驟，任何環(huán)節(jié)異常均可導(dǎo)致VitB12缺乏VitB12每日更新率極低，停止攝入后數(shù)年才會發(fā)生缺乏。很少因單純攝入不足導(dǎo)致缺乏葉酸和或VitB12缺乏病因(Etiology)第二十四頁，共四十頁，編輯于2023年，星期六葉酸攝取不足：單純羊乳喂養(yǎng)空腸異常導(dǎo)致葉酸吸收障礙：（1）腹部疾??；（2）空腸切除術(shù)后；（3）熱帶口炎性腹瀉藥物影響腸道葉酸吸收葉酸需求增加：（1）妊娠；（2）早產(chǎn)；（3）慢性溶血系性貧血；（4）惡性腫瘤；（5）慢性炎性疾病葉酸丟失增加：（1）長期透析治療；（2）某些皮膚疾病先天性葉酸吸收和代謝異常：（1）遺傳性葉酸吸收障礙；（2）谷氨酸亞胺甲基轉(zhuǎn)移酶缺乏其他原因：酒精中毒；AED藥物；口服避孕藥等葉酸缺乏的原因(causesoffolatedeficiency)第二十五頁，共四十頁，編輯于2023年，星期六鈷胺素缺乏的原因(causesofcobalamindeficiency)1.食物中Vit12攝取不足：單純母乳；長期素食者(strictvegetarian)2.食物中Vit12釋放障礙：胃酸不足；食物VitB12吸收障礙3.內(nèi)因子(IF)分泌不足:(1)惡性貧血；(2)胃大部切除術(shù)后；(3)先天性IF缺乏4.VitB12-IF復(fù)合物釋放障礙：(1)胰酶分泌不足；(2)Zollinger-Ellison綜合征5.影響食物VitB12的因素：(1)腸道菌群失調(diào)；(2)

闊節(jié)裂頭絳蟲感染6.回腸遠端VitB12吸收異常：(1)回腸切除術(shù)后；(2)炎性腸??；(3)熱帶口炎性腹

瀉；(4)選擇性VitB12吸收障礙伴蛋白尿（Imerslund-Grasbeck綜合征）7.藥物影響VitB12吸收，氨基水楊酸、新霉素、秋水仙堿，雙胍類和消膽胺等8.一氧化氮滅活5’-甲基鈷胺素9.先天性VitB12轉(zhuǎn)運和代謝缺陷：(1)transcobalamin-II缺乏或異常；(2)甲基鈷胺素和或腺苷鈷胺素(adenosylcobalamin)合成障礙第二十六頁，共四十頁，編輯于2023年，星期六巨幼細胞性貧血的病因和發(fā)病機制病因和分類病因和發(fā)病機制營養(yǎng)性巨幼紅細胞貧血葉酸和或VitB12攝入減少惡性貧血內(nèi)因子缺乏或抗體導(dǎo)致VitB12吸收障礙藥物相關(guān)性藥物（如MTX）影響葉酸代謝和利用核苷類似物影響核酸合成MDS和CDA等造血細胞增殖分化異常和無效造血等影響血細胞DNA合成葉酸和或VitB12缺乏DNA合成障礙核分裂和細胞增殖時間延長Hb合成正常核發(fā)育落后、胞體增大巨幼紅細胞巨幼粒細胞和分葉過多現(xiàn)象巨大血小板蛋氨酸合成障礙貧血或三系降低神經(jīng)精神癥狀血細胞生成減少、破壞增多第二十七頁，共四十頁，編輯于2023年，星期六臨床表現(xiàn)(ClinicalManifestations)高峰發(fā)病年齡：6個月~2歲起?。壕徛话惚憩F(xiàn)：虛胖或顏面輕度浮腫，毛發(fā)纖細發(fā)黃，嚴(yán)重者出現(xiàn)皮膚出血性皮疹血液系統(tǒng)表現(xiàn)：面色蒼白蠟黃，乏力，常伴肝脾腫大神經(jīng)精神癥狀：煩躁不安，易怒等。VitB12缺乏者尚可出現(xiàn)表情呆滯、反應(yīng)遲鈍，運動和智力發(fā)育落后甚至倒退,嚴(yán)重者出現(xiàn)肢體震顫、感覺異常、共濟失調(diào)，甚至抽風(fēng)消化系統(tǒng)癥狀：厭食、惡心、嘔吐、腹瀉、舌炎等（粘膜細胞核酸合成障礙）第二十八頁，共四十頁，編輯于2023年，星期六外周血象大細胞貧血(macrocyticanemia)：MCV100fl，MCH32pg嚴(yán)重時出現(xiàn)全血細胞減少網(wǎng)織紅細胞減少實驗室檢查(LabInvestigations)巨幼細胞貧血時，紅細胞數(shù)量程度較Hb程度更為顯著第二十九頁，共四十頁，編輯于2023年，星期六macro-ovalocyte卵圓形，體積小淋巴細胞，中央淡染區(qū)減小體積增大幼稚有核紅細胞，細胞核非致密細網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。多見于骨髓，有時出現(xiàn)于外周血外周血涂片(bloodsmear)卵圓形大紅細胞(macroovalocyte)：外周血多見有時出現(xiàn)“巨幼變有核紅細胞”(megaloblast)，紅細胞大小不均第三十頁，共四十頁，編輯于2023年，星期六中性粒細胞核分葉達7~8葉，高度特異性和敏感性粒細胞核分葉過多：100個粒細胞中5-lobed細胞超過5個；或1個6-lobed粒細胞外周血涂片(bloodsmear)中性粒細胞核分葉過多現(xiàn)象(hypersegmentation)：重要診斷線索巨大血小板(macrothrombocytes)第三十一頁，共四十頁，編輯于2023年，星期六骨髓檢查(BMsmear)增生明顯活躍，紅系為主（對無效造血和貧血的代償）巨幼樣變(megaloblastictransformation)：細胞核發(fā)育明顯落后同時累及三系細胞紅系巨幼樣變骨髓紅系細胞體積明顯增大，核染色質(zhì)粗大疏松第三十二頁，共四十頁，編輯于2023年，星期六血清葉酸和VitB12測定確診巨幼細胞性貧血和鑒別兩種原因的重要依據(jù)血清VitB12正常值：200~800ng/L血清VitB12100ng/L（75pmol/L）可確診為VitB12缺乏血清VitB12400ng/L（300pmol/L）可排除VitB12缺乏血清葉酸正常值：5~6g/L。VitB12缺乏影響葉酸循環(huán)而降低反映近期葉酸攝入水平，溶血情況下假性增高血清葉酸3g/L，可確診為葉酸缺乏紅細胞內(nèi)葉酸水平測定：反映體內(nèi)葉酸儲存水平第三十三頁，共四十頁，編輯于2023年，星期六血清甲基丙二酸(methylmalonicacid)和同型半胱氨酸測定敏感性更高VitB12缺乏時：兩者同時升高。敏感性94%，特異性99%葉酸缺乏：僅同型半胱氨酸升高。敏感性94%，特異性99%約10~26%的單純VitB12缺乏者不能檢出第三十四頁，共四十頁，編輯于2023年，星期六OtherTestsLDH和間接膽紅素升高：巨幼紅細胞成熟障礙，骨髓無效造血增加，紅細胞更新和破壞增加血清內(nèi)因子(IF)水平檢測IF和或壁細胞(parietalcell)抗體檢測：多見于自身免疫性疾病和甲狀腺疾?。ㄗ陨砻庖咝约谞钕傺撞l(fā)惡性貧血）第三十五頁，共四十頁，編輯于2023年，星期六喂養(yǎng)史和疾病史典型臨床表現(xiàn)外周血和骨髓典型形態(tài)學(xué)改變?nèi)~酸和或VitB12測定明確導(dǎo)致葉酸和或VitB12缺乏的原因/基礎(chǔ)疾病補充葉酸和或VitB12治療有效診斷(Diagnosis)第三十六頁，共四十頁，編輯于2023年，星期六臨床表現(xiàn)基礎(chǔ)上，血清VitB12100pg/ml(75pm