核苷酸類似物在慢乙肝長期治療中的療效及安全性演示文稿

核苷酸類似物在慢乙肝長期治療中的療效及安全性演示文稿當(dāng)前第1頁\共有48頁\編于星期三\6點(diǎn)（優(yōu)選）核苷酸類似物在慢乙肝長期治療中的療效及安全性當(dāng)前第2頁\共有48頁\編于星期三\6點(diǎn)主要內(nèi)容慢乙肝核苷（酸）類似物治療的長期性核苷（酸）類似物長期治療的療效核苷（酸）類似物長期治療的安全性當(dāng)前第3頁\共有48頁\編于星期三\6點(diǎn)目前NAs只抑制病毒復(fù)制，不能完全清除病毒NAs有限療程難以達(dá)到停藥后持久的免疫應(yīng)答NAs無直接免疫調(diào)節(jié)作用NAs對血清中HBeAg和HBsAg無明顯降低作用1.參加慢性乙型肝炎長期治療討論會專家.肝臟,2014,11(9):811-818.2.BertolettiA,FerrariC.Gut,2012,61:1754-1764.3.ZoulimF.AntiviralRes,2004,64:1-15.4.FungJ,LaiCI,SetoWK,etal.JAntimicrobChemother,2011,66:2715-2725.當(dāng)前第4頁\共有48頁\編于星期三\6點(diǎn)清除HBsAg中位時(shí)間為52.2年2完全清除肝內(nèi)cccDNA需要14.5年抗病毒治療1采用NAs治療的CHB患者，進(jìn)行中位時(shí)間為102個(gè)月的長期隨訪，并根據(jù)HBVDNA和HBsAg水平的產(chǎn)期動力學(xué)數(shù)據(jù)建立數(shù)學(xué)模型NAs對HBsAg和cccDNA的完全清除非常困難5.ChevaliezS,etal.Journalofhepatology,2013,58(4):676-683.6.CliruntuFA,MolagicV.RomJGastroenterology,2005,14(4):373-377.當(dāng)前第5頁\共有48頁\編于星期三\6點(diǎn)NAs治療HBeAg陽性CHB按照指南標(biāo)準(zhǔn)停藥復(fù)發(fā)率參考文獻(xiàn)國家或地區(qū)例數(shù)藥物停藥標(biāo)準(zhǔn)復(fù)發(fā)定義復(fù)發(fā)率Yehetal.2009臺灣71LAMAPASL2008臨床復(fù)發(fā)：停藥后血清HBVDNA升高≥10000拷貝/mL，ALT≥2倍正常值上限1年27.0%Leeetal.2009韓國178LAMAASLD2004病毒學(xué)復(fù)發(fā)：停藥后血清中又檢測到HBVDNA60個(gè)月48.5%Liangetal.2011中國41NAAPASL2008病毒學(xué)復(fù)發(fā)：停藥后血清HBVDNA升高≥1000拷貝/mL1年42.0%Fungetal.2009香港22LAMAASLD2004病毒學(xué)復(fù)發(fā)：停藥后血清HBVDNA＞60拷貝/mL4年82%Panetal.2013中國162NAAPASL2005病毒學(xué)復(fù)發(fā)：停藥后血清HBVDNA升高≥1000拷貝/mL48個(gè)月82.5%Sohnetal.2013韓國41NAAPASL2008病毒學(xué)復(fù)發(fā)：停藥后血清HBVDNA＞60IU/mL22個(gè)月85.4%Jiangetal.2015中國33NAAPASL2008病毒學(xué)復(fù)發(fā)：停藥后血清HBVDNA升高≥1000拷貝/mL45個(gè)月66.7%Chenetal.2015臺灣83ETVAPASL2013病毒學(xué)復(fù)發(fā)：停藥后連續(xù)2次至少間隔3個(gè)月檢測發(fā)現(xiàn)血清HBVDNA＞2000IU/mL36個(gè)月48.5%7.參加慢性乙型肝炎長期治療討論會專家.肝臟,2014,11(9):811-818.8.KranidiotiH,etal.AnnGastroenterol,2015,28(2):173-181.9.CHENCH,etal.APASL2015PP.1959.當(dāng)前第6頁\共有48頁\編于星期三\6點(diǎn)NAs治療HBeAg陰性CHB按照指南標(biāo)準(zhǔn)停藥復(fù)發(fā)率參考文獻(xiàn)國家或地區(qū)例數(shù)藥物停藥標(biāo)準(zhǔn)復(fù)發(fā)定義復(fù)發(fā)率Liuetal.2011中國61LAM中國指南2010病毒學(xué)復(fù)發(fā)：停藥后血清HBVDNA＞10000拷貝/mL6個(gè)月56.1%Kimetal.2011韓國45NAAPASL2008病毒學(xué)復(fù)發(fā)：停藥后血清HBVDNA＞2000IU/mL12個(gè)月73.3%Haetal.2012中國145ADVAPASL2008病毒學(xué)復(fù)發(fā)：停藥后血清HBVDNA升高≥10000拷貝/mL60個(gè)月65.5%Liangetal.2011中國43NAAPASL2008病毒學(xué)復(fù)發(fā)：HBVDNA＞1000拷貝/Ml，且至少2次間隔4周以上檢查均為相同結(jié)果1年47%Jengetal.2013臺灣95ETVAPASL2008臨床復(fù)發(fā)：停藥后血清HBVDNA升高≥2000拷貝/mL，ALT升高≥2倍正常值上限1年45.3%Setoetal.2014香港184ETVAPASL2012病毒學(xué)復(fù)發(fā)：停藥后血清HBVDNA升高≥2000拷貝/mL1年91.4%Chenetal.2015臺灣169ETVAPASL2012病毒學(xué)復(fù)發(fā)：停藥后連續(xù)2次至少間隔3個(gè)月檢測發(fā)現(xiàn)HBVDNA≥2000IU/mL36個(gè)月64.3%Sohnetal.2014韓國54NAAPASL2008病毒學(xué)復(fù)發(fā)：停藥后HBVDNA再次出現(xiàn)＞60IU/mL22個(gè)月81.5%7.參加慢性乙型肝炎長期治療討論會專家.肝臟,2014,11(9):811-818.8.KranidiotiH,etal.AnnGastroenterol,2015,28(2):173-181.9.CHENCH,etal.APASL2015PP.1959.當(dāng)前第7頁\共有48頁\編于星期三\6點(diǎn)NAs長期治療的臨床獲益改善肝臟組織壞死炎癥及逆轉(zhuǎn)纖維化和肝硬化1逆轉(zhuǎn)或緩解失代償2

延緩或阻止肝病進(jìn)展3

預(yù)防和減少HCC的發(fā)生410.SchiffER,etal.ClinGastroenterolHepatol2011;9:274-276.11.LiawYF,SheenIS,etal.Hepatology,2011,53:62-72.12MatsumotoA,TanakaE,eta1.HepatolRes,2005,32:173-184．13.WuCY,LinJT,eta1.Gastroenterology,2014,147:143-151.當(dāng)前第8頁\共有48頁\編于星期三\6點(diǎn)目前指南對核苷（酸）類似物的推薦療程指南HBeAg陽性患者HBeAg陰性患者EASL2012HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換、HBVDNA不可測，鞏固治療12個(gè)月（B1）HBsAg血清學(xué)清除（C1）AASLD2015對所有基線為失代償期肝硬化的患者、大部分在基線有顯著肝纖維化（F3）或代償期肝硬化（F4）的患者接受ＮＡ終生治療?；€為代償期肝病的患者，若治療過程中出現(xiàn)HBsAg陰轉(zhuǎn)持續(xù)6-12個(gè)月以上，或出現(xiàn)HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，可考慮終止治療。中國指南2015總療程建議至少4年，在達(dá)到HBVDNA低于檢測下限、ALT復(fù)常、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，再鞏固治療至少3年（每隔6個(gè)月復(fù)查一次）仍保持不變者，可考慮停藥，但延長療程可減少復(fù)發(fā)（B1）。達(dá)到HBsAg消失且HBVDNA低于檢測下限，再鞏固治療1年半（經(jīng)過至少3次復(fù)查，每次間隔6個(gè)月）仍保持不變時(shí)，可考慮停藥(B1)。APASL2015療程未知，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換伴HBVDNA檢測不到和ALT正常后再治療至少1年可以停藥（A1）,但再治療3年停藥更好療程未知，HBsAg轉(zhuǎn)陰、抗-HBs血清學(xué)轉(zhuǎn)換或HBsAg清除后鞏固治療至少12個(gè)月，可以停藥（B1）14.EuropeanAssociationForTheStudyOfTheLiver.JHepatol,2012Jul;57(1):167-85.15.2015APASL指南.16.中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會、中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會.中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志,2015;9(5):570-589.17.AASLDGuidelinesforTreatmentofChronicHepatitisB,hepatology,2015.當(dāng)前第9頁\共有48頁\編于星期三\6點(diǎn)HBV治療的終點(diǎn)第一步：HBVDNA轉(zhuǎn)陰；第二步：HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換；第三步：HBcrAg下降，HBVRNA下降，HBsAg下降；第四步：HBsAg清除，此時(shí)進(jìn)入功能治愈；第五步：cccDNA清除；第六步：與HBV基因整合的細(xì)胞清除（完全治愈）。當(dāng)前第10頁\共有48頁\編于星期三\6點(diǎn)小結(jié)依賴目前的治療方法很難在短期內(nèi)實(shí)現(xiàn)功能治愈按照目前停藥標(biāo)準(zhǔn)停藥后會有很多患者出現(xiàn)反復(fù)乙肝的治療需要分步驟分目標(biāo)實(shí)現(xiàn)，目前治愈還是理想當(dāng)前第11頁\共有48頁\編于星期三\6點(diǎn)主要內(nèi)容慢乙肝核苷（酸）類似物治療的長期性

核苷（酸）類似物長期治療的療效核苷（酸）類似物長期治療的安全性當(dāng)前第12頁\共有48頁\編于星期三\6點(diǎn)核苷（酸）藥物發(fā)展史核苷（酸）類似物（NAs）拉米夫定（LAM）阿德福韋酯（ADV）恩替卡韋（ETV）替比夫定（LdT）替諾福韋（TDF）美國FDA批準(zhǔn)上市1998年2002年2005年3月2006年2008年中國1999年2005年2005年11月2007年2014年16.《慢性乙型肝炎防治指南》（2015年版）17.AASLDpracticeguidelines.Hepatology.2004,39(3):857-61.14.EASL.JHepatol.

2012,57:167-85.在過去的十幾年中，慢乙肝抗病毒治療取得了巨大的進(jìn)步當(dāng)前第13頁\共有48頁\編于星期三\6點(diǎn)核苷（酸）藥物長期治療耐藥情況14EuropeanAssociationForTheStudyOfTheLiver.JHepatol,2012Jul;57(1):167-85.當(dāng)前第14頁\共有48頁\編于星期三\6點(diǎn)核苷（酸）類似物治療HBeAg陽性患者的療效--1年非頭對頭研究18EASLClinicalPracticeGuidelines:ManagementofchronichepatitisB,JournalofHepatologyFeb2009.當(dāng)前第15頁\共有48頁\編于星期三\6點(diǎn)核苷（酸）類似物治療HBeAg陰性患者的療效—1年非頭對頭研究18EASLClinicalPracticeGuidelines:ManagementofchronichepatitisB,JournalofHepatologyFeb2009.當(dāng)前第16頁\共有48頁\編于星期三\6點(diǎn)指南推薦藥物(ETV、TDF)療效---2-3年恩替卡韋*替諾福韋酯*HBeAg陽性患者HBVDNA抑制率#61（＜50-60IU/mL）76（＜60IU/mL）HBeAg消失率22-25--HBeAg血清轉(zhuǎn)換率21-2221ALT復(fù)常率68-8168HBsAg消失率2-3（1年）4-5（2年）3（1年）8（3年）HBeAg陰性患者HBVDNA抑制率#90-9193ALT復(fù)常率78-8876HBsAg消失率0-1（1年）0（1年）*連續(xù)治療2-3年進(jìn)行評估#HBVDNA<60IU/mL非頭對頭研究17AASLDGuidelinesforTreatmentofChronicHepatitisB,hepatology,2015.當(dāng)前第17頁\共有48頁\編于星期三\6點(diǎn)指南推薦藥物(ETV

vsTDF“頭對頭”)療效---3年“頭對頭”比較研究多中心、前瞻性、雙盲、隨機(jī)對照研究TDF組（300mg/天，N=200）ETV組（0.5mg/天，N=200）隨訪144周當(dāng)前第18頁\共有48頁\編于星期三\6點(diǎn)TDF和ETV單藥治療對初治CHB患者具有同等療效19SriprayoonT,etal.HepatolRes.2016May13.

ETV組vs.TDF組，治療144周時(shí)病毒學(xué)、生化指標(biāo)和血清學(xué)指標(biāo)結(jié)果顯示：檢測不到HBVDNA的比例分別為：91%

vs

94%

；HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為：27.4%vs

33.7%

；qHBsAg變化率分別為：

0.4

vs

0.5。結(jié)果—當(dāng)前第19頁\共有48頁\編于星期三\6點(diǎn)ETV-901研究：長期治療使重度纖維化及肝硬化患者100%獲得纖維化改善20Schiff

ER,etal.ClinGastroenterolHepatol2011;9:274-276ETV-901研究的重度纖維化/肝硬化患者亞組（n=10），總治療時(shí)間約6年（267-297周），所有患者的Ishak纖維化評分≥4所有患者均獲得Knodell炎癥壞死和Ishak纖維化評分的改善

Knodell評分平均下降了7.6分，Ishak評分平均下降2.2分4名肝硬化患者的Ishak評分均下降至4分或更低當(dāng)前第20頁\共有48頁\編于星期三\6點(diǎn)21PatrickM,etal.Lancet.2013,381(9885):468-75替諾福韋酯長期治療改善纖維化當(dāng)前第21頁\共有48頁\編于星期三\6點(diǎn)馬來酸恩替卡韋臨床研究---5年國內(nèi)上市ETV中試驗(yàn)設(shè)計(jì)最嚴(yán)格、最全面的臨床研究HBeAg(+)慢性乙型肝炎HBeAg(-)慢性乙型肝炎A組（0.5mg，QD）B組（0.5mg，QD）馬來酸恩替卡韋組(0.5mg，QD）A組（0.5mg，QD）B組（0.5mg，QD）馬來酸恩替卡韋組（0.5mg，QD）基線24周48周揭盲馬來酸恩替卡韋組

(0.5mg，QD）馬來酸恩替卡韋組（0.5mg，QD）96周

5年實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)48周揭盲：A組為進(jìn)口ETV，B組為天丁48-240周延續(xù)：A、B組全部換成馬來酸恩替卡韋當(dāng)前第22頁\共有48頁\編于星期三\6點(diǎn)馬來酸恩替卡韋臨床療效與進(jìn)口恩替卡韋一致對HBeAg陽性患者的治療效果（p＞0.05）對HBeAg陰性患者的治療效果（p＞0.05）當(dāng)前第23頁\共有48頁\編于星期三\6點(diǎn)SungJJ,etal.Meta-analysis:TreatmentofhepatitisBinfectionreducesriskofhepatocellularcarcinoma.AlimentPharmacolTher.2008.28(9):1067-77.抗病毒治療降低HBV導(dǎo)致癌癥風(fēng)險(xiǎn)一項(xiàng)納入超過10年研究meta分析共2742名患者經(jīng)驗(yàn)表明干擾素治療降低HCC約34%而2289名核苷類藥物治療患者證明降低HCC約78%E抗原陽性且沒有肝硬化患者獲益更大當(dāng)前第24頁\共有48頁\編于星期三\6點(diǎn)小結(jié)長期治療可以使患者DNA陰轉(zhuǎn)，肝功能好轉(zhuǎn)，纖維化消散，肝癌發(fā)病率減少實(shí)現(xiàn)功能治愈的可能性小，且不能完全消除肝癌的發(fā)生當(dāng)前第25頁\共有48頁\編于星期三\6點(diǎn)當(dāng)前第26頁\共有48頁\編于星期三\6點(diǎn)主要內(nèi)容慢乙肝核苷（酸）類似物治療的長期性核苷（酸）類似物長期治療的療效核苷（酸）類似物長期治療的安全性當(dāng)前第27頁\共有48頁\編于星期三\6點(diǎn)慢乙肝長期治療的安全性需考慮患者因素年齡

50403060慢乙肝患者長期管理意味著對患者進(jìn)行長期治療年齡、性別、種族、家族史生活方式（飲酒3、吸煙）依從性、聯(lián)合用藥2懷孕等重疊感染4肝硬化、肝癌心血管風(fēng)險(xiǎn)1糖尿病、腎臟損傷及骨疾病等伴發(fā)疾病207022.CooneyD,etal.ClinGeriatricMed2009;25:221–33.23.EigenbrodtML,etal.AmJEpidemiol2001;153:1102–11.24.MohammadiM,etal.VirologyJournal2009;6:202.

當(dāng)前第28頁\共有48頁\編于星期三\6點(diǎn)慢乙肝長期治療的安全性應(yīng)關(guān)注患者整體健康25.SchiefkeI，etal.WorldJGastroenterol.2005;11(12):1843-7.26.JavedM,etal.JAyubMedCollAbbottabad.2009;21(3):51-3.27.Li-Ng,etal.DigLiverDis.2007;39:549-556.28.ChengAYS,etal.Diabetologia.2006;8:1777-1184.29.LeveyAS,etal.AnnInternMed.2003;139:137-147.30.NaughtonCA.AmFamPhysician.2008;78:743-750.慢乙肝感染與骨密度下降密切相關(guān)，骨質(zhì)疏松是慢乙肝肝硬化患者的常見癥狀1,2在亞裔美國人群中，慢乙肝感染與2型糖尿病的發(fā)生密切相關(guān)3在2型糖尿病患者中，慢乙肝感染提高了患者腎臟終末期疾病的風(fēng)險(xiǎn)4慢性病毒性疾病如慢乙肝可導(dǎo)致腎臟損傷和腎功能障礙5具有腎毒性的藥物可能進(jìn)一步增大慢乙肝患者腎損傷的風(fēng)險(xiǎn)6當(dāng)前第29頁\共有48頁\編于星期三\6點(diǎn)NAs具有一定的線粒體毒性當(dāng)前第30頁\共有48頁\編于星期三\6點(diǎn)核苷（酸）類似物目前已知副作用藥物潛在的副作用治療監(jiān)測*拉米夫定胰腺炎乳酸酸中毒淀粉酶乳酸水平替比夫定肌酸激酶升高和肌病周圍神經(jīng)病變?nèi)樗崴嶂卸炯∷峒っ杆脚R床評估乳酸水平恩替卡韋乳酸酸中毒乳酸水平阿德福韋酯急性腎功能衰竭Fanconi綜合征腎性尿崩癥乳酸酸中毒基線肌酐清除率有腎功能損害危險(xiǎn)患者每年至少檢測一次肌酐清除率、血清磷酸鹽、尿中葡萄糖和蛋白質(zhì)有骨折史及骨折風(fēng)險(xiǎn)者檢測基線骨密度乳酸水平替諾福韋酯腎病、Fanconi綜合征軟骨癥乳酸酸中毒17AASLDGuidelinesforTreatmentofChronicHepatitisB,hepatology,2015.*詳情請參考藥品包裝說名書當(dāng)前第31頁\共有48頁\編于星期三\6點(diǎn)核苷（酸）類藥物治療都可能出現(xiàn)乳酸酸中毒情況32LangeCM,etal.Hepatology.2009,50(6):2001-4.核苷（酸）類藥物治療中的乳酸酸中毒藥物抗病毒療效耐藥風(fēng)險(xiǎn)乳酸酸中毒LAM+++++1LdT+++++-ETV++++2ADV++++2TDF++++1注：+，表示患者該項(xiàng)情況可以；++：表示患者該項(xiàng)情況較好；-：表示患者該項(xiàng)情況不好1.曾有1例患者經(jīng)ADV和ETV聯(lián)合治療后出現(xiàn)嚴(yán)重乳酸酸中毒2.與其他藥物聯(lián)合治療HIV感染者出現(xiàn)了乳酸酸中毒的報(bào)道當(dāng)前第32頁\共有48頁\編于星期三\6點(diǎn)核苷（酸）類似物臨床試驗(yàn)中關(guān)于3-4級CK升高的數(shù)據(jù)核苷（酸）類似物治療中的CK升高患者（%）阿德福韋酯的臨床試驗(yàn)1恩替卡韋的臨床試驗(yàn)2替比夫定的臨床試驗(yàn)3ADV安慰劑ETVLAMLdTLAMN=294N=228N=679N=668N=680N=687肌酸激酶77N.DN.D.931.ApprovedPIofADV.3-4級CK升高＞4×ULN.2.ApprovedPIofETV.3.ApprovedPIofSebivo.3-4級CK升高＞7×ULN.當(dāng)前第33頁\共有48頁\編于星期三\6點(diǎn)GLOBE研究接收LdT治療2年——12.9%患者出現(xiàn)3或4級CK升高——2例出現(xiàn)有癥狀的肌病，如肌痛、肌無力等NEnglJMed接收LdT治療52周——CK升高率為7.5%（51/680）——1例于LdT治療11個(gè)月后發(fā)生肌病LdT長期治療引起CK升高當(dāng)前第34頁\共有48頁\編于星期三\6點(diǎn)LdT治療期間需密切監(jiān)測肌肉相關(guān)不良反應(yīng)對治療中出現(xiàn)血清肌酐、CK或乳酸脫氧酶明顯升高，并伴有相應(yīng)臨床表現(xiàn)如全身情況變差、明顯肌痛、肌無力等癥狀的患者，應(yīng)密切觀察，必要時(shí)停藥或改用其他藥物，并給予積極的相應(yīng)治療干預(yù)LdT治療期間需監(jiān)測有無肌肉癥狀和肌力減弱（A1）15.2015APASL指南.16.中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會、中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會.中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志,2015;9(5):570-589.當(dāng)前第35頁\共有48頁\編于星期三\6點(diǎn)36.AmetS,etalLiverInt2014.DOI:10.1111/liv.1248014.EuropeanAssociationForTheStudyOfTheLiver.JHepatol.2012Jul;57(1):167-85對所有患者應(yīng)進(jìn)行基線腎臟風(fēng)險(xiǎn)評估3-4抗乙肝病毒治療前和治療期間定期監(jiān)測腎功能3HARPE研究結(jié)果顯示：45.5%的患者有腎功能損害

(eGFR<90mL/min)3一項(xiàng)多中心、橫斷面研究，前瞻性評估在慢性HBV感染人群中，腎功能減退或腎臟異常情況的發(fā)生率，研究人群為260例處于非活動期及活動期(準(zhǔn)備接受核苷類似物治療)的慢乙肝病毒表面抗原攜帶者[HBsAg(+)]

措施慢乙肝患者腎臟損害現(xiàn)狀當(dāng)前第36頁\共有48頁\編于星期三\6點(diǎn)eGFR的異常率P=0.1631李海,等.中國血液凈化.2015.14(11):644-648.當(dāng)前第37頁\共有48頁\編于星期三\6點(diǎn)慢乙肝eGFR與腎早衰異常率比較P=0.000李海,等.中國血液凈化.2015.14(11):644-648.當(dāng)前第38頁\共有48頁\編于星期三\6點(diǎn)腎功能早期損傷及實(shí)際GFR患者編號尿白蛋白（mg/L)轉(zhuǎn)鐵蛋白（mg/L)尿lgG（mg/L)（尿免疫球蛋白）尿β2（mg/L)血β2（mg/L)NAG胱抑素C視黃醇腎圖1252.24.440.283.104.11.150.897.4210.82.26.40.152.4027.20.889.786.73322.28.50.272.9021.11.111.861.24112.213.30.272.2022.71.121.486.7568.53.3912.50.11.800.50.7816.477.656112.24.210.174.0015.61.955.546.5710.42.134.470.092.7012.21.2431.350.39810.82.23.750.024.20101.940.457.9910.42.133.430.072.808.90.8630.839.871011.22.133.590.251.9013.10.886549.2111112.23.40.12.908.61.1812.777.112122.133.430.091.909.30.6768.18213112.23.750.21.8050.6140.3104.614112.23.351.252.808.61.166.51051510.82.23.753.413.3070.9351.785.216202.25.321.362.706.41.538.199.817112.23.350.071.807.50.7437.1102.418112.23.3520.0712.71.430.270.71910.82.29.550.171.808.70.6925.496.820112.23.350.121.0010.60.7222.9102.421112.23.350.081.3010.20.952.284.122112.25.450.161.424.40.6125.5134當(dāng)前第39頁\共有48頁\編于星期三\6點(diǎn)不同公式計(jì)算的eGFR水平患者編號腎小球?yàn)V過濾（簡化MDRD方程）腎小球?yàn)V過濾（中國改良簡化MDRD方程）腎小球?yàn)V過濾（CKD-EPI方程）北大公式CHINAcr-cys

公式腎圖1128.35158.26117.24135.3184.8997.42130.95161.46110.66139.6695.9886.7383.08102.4486.0585.8575.8661.24118.09145.61104.96136.3173.9986.75153.63189.42119.77165.16108.9377.65695.66117.9595.09100.3251.0246.5784.20103.8285.3987.5368.2450.39848.8760.2649.0748.7546.5157.99117.47144.8497.62125.5792.0339.871068.9284.9870.9670.2686.9249.211183.20102.5885.4286.1771.4377.11294.17116.1199.1897.86112.558213144.21177.81113.89154.95126.92104.614100.29123.65108.51102.9085.1310515104.64129.02113.45107.6896.8785.21698.99122.06101.29103.3962.6399.81792.55114.1195.59105.3293.95102.418110.99136.8595.10118.2463.7870.719114.59141.29102.83132.17102.8696.820113.72140.21105.08130.74100.77102.42183.71103.2290.1093.8782.8684.122148.48183.08131.94155.46143.43134當(dāng)前第40頁\共有48頁\編于星期三\6點(diǎn)核苷（酸）類似物腎小管損傷機(jī)制1.TaftDR.Pharmacology:PrinciplesandPractice.Burlington,MA:AcademicPress,animprintofElsevier;2009.2.AS.Rayetal,antimicrobialagents&chemotherapyOct.2006,3297-3304.腎小管分泌腎近曲小管細(xì)胞腎小球?yàn)V過基底外層膜頂膜血尿核苷酸核苷X肌酐清除率（CrCl）腎小球?yàn)V過率（GFR）MRP-4MRP-4：多藥耐藥相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-4OAT-1,3：有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-1,3OAT-1,3基底膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白頂膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白腎小管損傷機(jī)制一方面與藥物導(dǎo)致腎小管線粒體腫大、變形、能量代謝異常等線粒體毒性有關(guān)，另一方面與轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白功能異常導(dǎo)致藥物經(jīng)腎小管分泌下降，聚集在腎近曲小管細(xì)胞有關(guān)當(dāng)前第41頁\共有48頁\編于星期三\6點(diǎn)核苷和核苷酸類藥物分子結(jié)構(gòu)不同37QiXP,etal.Invitrosusceptibilityofadefovir-associatedhepatitisBviruspolymerasemutationstootherantiviralagents.AntivirTher.2007;12(3):355-62LAMLdTETV腎臟對藥物的清除率不同MW：molecularweight，分子量分子結(jié)構(gòu)不同ADV：MW=501.5TDF：MW=635.2LAM:MW=229.3LdT:MW=242.2ETV:MW=295.3分子量大小不同ADVTDF核苷酸類：堿基+戊糖+磷酸核苷類：堿基+戊糖分子量大當(dāng)前第42頁\共有48頁\編于星期三\6點(diǎn)ADV或TDF長期治療可引起腎小管功能障礙根據(jù)生存分析Kaplan-Meier法計(jì)算，慢乙肝患者經(jīng)ADV或TDF治療2-9年間腎小管功能障礙（RTD）累積發(fā)生率達(dá)15%其中6例RTD患者換用ETV治療1~6.3年(平均2年)，所有患者腎功能相關(guān)指標(biāo)都顯示了不同程度的改善41.GaraN,etal.Renaltubulardysfunctionduringlong-termadefovirortenofovirtherapyinchronichepatitisB.AlimentPharmacolTher.2012;35(11):1317-25.注：腎小管功能障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)：至少出現(xiàn)低磷酸鹽血癥，低尿酸血癥、血清肌酐升高，蛋白尿、糖尿這5項(xiàng)指標(biāo)中的3項(xiàng)一項(xiàng)針對慢乙肝患者經(jīng)ADV或TDF長期治療對腎近曲小管功能影響的研究，51例患者治療1~10年，平均7.4年圖中每根垂直線代表一個(gè)經(jīng)ADV或TDF治療發(fā)生的RTD病例腎小管功能障礙的患者比例治療時(shí)間（月）第1例22個(gè)月第7例95個(gè)月當(dāng)前第43頁\共有48頁\編于星期三\6點(diǎn)CHB患者中TDF降低eGFR程度重，ETV為最佳選擇42.TsaiMC,etal.ClinMicrobiolInfect.2015Jun5.研究類型：一項(xiàng)評價(jià)替諾福韋、恩替卡韋和替比夫定的腎毒性和有效性的N=587例CHB患者研究試驗(yàn)分組：TDF組（N=170）、LdT組（N=184）、ETV組（N=233）

結(jié)論1.TDF在持續(xù)的eGFR檢測作為評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)時(shí)可能導(dǎo)致腎功能惡化；2.具有低發(fā)生率病毒學(xué)突破和以及保持腎功能的ETV是上述三種藥品的最佳選擇結(jié)果

——當(dāng)前第44頁\共有48頁\編于星期三\6點(diǎn)腎功能正?；颊叩南嚓P(guān)腎功能監(jiān)測頻率*003691215182124時(shí)間（月）TDF1ADV2LdT、LAMETV3無常規(guī)腎功能監(jiān)測要求用藥后，每3個(gè)月監(jiān)