臨床藥理學(xué)藥物基因組與個(gè)體化醫(yī)學(xué)課件

臨床藥理學(xué)藥物基因組與個(gè)體化醫(yī)學(xué)2017ppt課件當(dāng)前第1頁(yè)\共有62頁(yè)\編于星期三\18點(diǎn)PartI：PharmacogenomicsandPharmacogenetics當(dāng)前第2頁(yè)\共有62頁(yè)\編于星期三\18點(diǎn)Pharmaceuticalcompaniesadopt“one-drug-fits-all”policy.Drugsdonotworkinmanypeople.Morethan90%drugsworkonlyin30~50%ofpeople.Adversedrugreactions(ADRs)areacommoncauseofmorbidityandmortality.當(dāng)前第3頁(yè)\共有62頁(yè)\編于星期三\18點(diǎn)FactorsContributingtoInterindividualVariabilityinDrugDispositionandActionInterindividualdifferenceAgeGenderRace/ethnicityNutritionstatusCo-medicationsCo-mobiditiesLifestylevariablesSocialfactorsGENETICS當(dāng)前第4頁(yè)\共有62頁(yè)\編于星期三\18點(diǎn)Percentagesofnon-respondersDiseaseClassPercentagesofnon-respondersAsthma2-adrenergicagents40-75%DuodenalUlcerProtonPumpInhibitors20-70%HyperlipidemiaStatins35-75%HypertensionThiazidediuretics10-70%SolidCancersVariousdrugs70%RheumatoidArthritisAnti-metabolictherapy20-50%當(dāng)前第5頁(yè)\共有62頁(yè)\編于星期三\18點(diǎn)PotentialofPharmacogenomicsAllpatientswithsamediagnosis12RespondersandpatientsnotpredisposedtotoxicityNon-respondersandtoxic

respondersTreatwithalternativedrugordoseTreatwithconventionaldrugordose當(dāng)前第6頁(yè)\共有62頁(yè)\編于星期三\18點(diǎn)HGP(HumanGenomeProject)

Oct1990to2003.

Identifyapproximately30000humangenomeDNADeterminecompositionofthehumangenomeDNAisabout3billionnucleotides

當(dāng)前第7頁(yè)\共有62頁(yè)\編于星期三\18點(diǎn)TheEraofGenomicMedicineEarlierdetectionofgeneticpredispositiontodisease;Improvethediagnosisofdisease;Improvepredictionofdrugefficacyortoxicity.當(dāng)前第8頁(yè)\共有62頁(yè)\編于星期三\18點(diǎn)PharmacogenomicsandPharmacogenetics遺傳藥理學(xué)（Pharmacogenetics,PGt)

:

研究DNA變異如何引起藥物反應(yīng)差異屬于藥物基因組學(xué)的范疇藥物基因組學(xué)(

Pharmacogenomics,PGx):研究DNA如何影響藥物反應(yīng)=藥理學(xué)+基因組學(xué),目標(biāo):藥物反應(yīng)的遺傳易感性個(gè)體化藥物治療新醫(yī)療模式的變革當(dāng)前第9頁(yè)\共有62頁(yè)\編于星期三\18點(diǎn)PartII：Singlenucleotidepolymorphism(SNP)當(dāng)前第10頁(yè)\共有62頁(yè)\編于星期三\18點(diǎn)10q24.2Chromosome10CYP2C9gene9Exon55kb490AA10q24.2CGTASNPCYP2C9*1NormalenzymaticactivityGAGGACCGTGTTCAAGluAspArgValGln5’3’CYP2C9*2NoenzymaticactivityT430C>T(Arg144Cys)CysThebiologicalbasisofindividualizedtreatmentissinglenucleotidepolymorphisms（SNPs）----Accountingfor90%humangeneticvariation導(dǎo)致人類遺傳易感性的重要因素導(dǎo)致人類藥物代謝和反應(yīng)差異的重要因素GT突變野生型突變型當(dāng)前第11頁(yè)\共有62頁(yè)\編于星期三\18點(diǎn)DifferenceinDNAsequence(SNP)DifferenceinencodingaminoacidandproteinstructureandfunctionAlaAlaAlaArgArg

LysAspAspAspAsnAsnAsnCysCysCysA'sgeneB'sgene編碼改變但不改變氨基酸序列C'sgene編碼改變使氨基酸序列改變GCAAGAGATAATTGTGCGAGAGATAATTGTGCAAA

AGATAATTGT12345………1234512345當(dāng)前第12頁(yè)\共有62頁(yè)\編于星期三\18點(diǎn)...CCATTGAC......CCATTGAC...…GGTAACTG...…GGTAACTG......CCATTGAC......CCGTTGAC...…GGTAACTG...…GGCAACTG......CCGTTGAC......CCGTTGAC...…GGCAACTG...…GGCAACTG...wt/wtHomozygouswild-typeSNPformsthreegenotypesXXXwt/mHeterozygotewildtypem/mHomozygousmutations當(dāng)前第13頁(yè)\共有62頁(yè)\編于星期三\18點(diǎn)等位基因（allele）-人的基因位于成對(duì)的染色體上（性染色體除外），因此每一種基因都有一對(duì)。

基因多態(tài)性（geneticpolymorphism）-在正常人群中，由于同一基因位點(diǎn)上多個(gè)不同等位基因作用而出現(xiàn)兩種或兩種以上遺傳決定的基因型，如果每種基因型的發(fā)生頻率超過1%

。

單核苷酸多態(tài)性（singlenucleotidepolymorphism，SNP）-在基因組水平上由單個(gè)核苷酸的變異所引起的DNA序列多態(tài)性。它是人類可遺傳變異中最常見的一種，占所有已知多態(tài)性90%以上。

表型（phenotype）-個(gè)體在一定環(huán)境條件下表現(xiàn)的性狀。

基因型（genotype）-形成表型這種性狀有關(guān)的遺傳結(jié)構(gòu)。

當(dāng)前第14頁(yè)\共有62頁(yè)\編于星期三\18點(diǎn)IndividualdifferencesindrugtoxicitySamedose,butdifferentdrugconcentrationinvivoandtotalamountineffectivenesssafeandeffectivetoxicity

SeriousADR全球死亡主要原因第

5位美國(guó)每年因嚴(yán)重ADR死亡10萬人我國(guó)因ADR住院：250萬/年;因ADR死亡：20萬/年當(dāng)前第15頁(yè)\共有62頁(yè)\編于星期三\18點(diǎn)Drugeffectisdeterminedbythepolymorphismofdrugmetabolicenzymes，transportersanddrugtargetspharmacokineticspharmacodynamicsDrugefficacyandtoxicityofindividualdifferencesGenomousgenovariation(singlenucleotidepolymorphism)drugtargetsdrugtransporterdrugmetabolicenzyme當(dāng)前第16頁(yè)\共有62頁(yè)\編于星期三\18點(diǎn)DMEinhumanliver當(dāng)前第17頁(yè)\共有62頁(yè)\編于星期三\18點(diǎn)SNPsandphenotypedistributionofDME當(dāng)前第18頁(yè)\共有62頁(yè)\編于星期三\18點(diǎn)PhenotypedistributionofCYP2D6

anddrugsmetabolizedbyCYP2D6MetoprololProponololCarvedilolFlecainideDiacetololDebrisoquineMexiletinePropafenone當(dāng)前第19頁(yè)\共有62頁(yè)\編于星期三\18點(diǎn)

Log10urinarydebrisoquine/4-hydroxydebrisoquineratioNumberofsubjectsPoormetabolizerExtensivemetabolizerUltra-rapidmetabolizer當(dāng)前第20頁(yè)\共有62頁(yè)\編于星期三\18點(diǎn)服用40mg奧美拉唑后

奧美拉唑(mg/L)CYP2C19*2/*2CYP2C19*1/*2CYP2C19*1/*1CYP2C19基因型/表型基因劑量效應(yīng)AUC:1.1±0.60.6±0.3mg.h/L5.3±2.21.藥物代謝酶基因變異與藥物反應(yīng)實(shí)例當(dāng)前第21頁(yè)\共有62頁(yè)\編于星期三\18點(diǎn)0102030405060708090100UMEMEM/het.IMPMMetoprololplasmacon.(ng/ml)1.33.914.250.880.5Dose[mg]1001001007874

濃度相差：60倍美托洛爾血漿藥物濃度與CYP2D6基因多態(tài)性的關(guān)系

Fuxetal.,CPT2006當(dāng)前第22頁(yè)\共有62頁(yè)\編于星期三\18點(diǎn)根據(jù)CYP2D6基因型調(diào)整劑量藥物平均劑量（Mg）

調(diào)整劑量(%)單位PMIMEM卡維地洛5080110110美托洛爾1003060140當(dāng)前第23頁(yè)\共有62頁(yè)\編于星期三\18點(diǎn)傳統(tǒng)用藥個(gè)體化用藥100mg500mg100mg10mg超強(qiáng)代謝者強(qiáng)代謝者中等代謝者弱代謝者根據(jù)CYP2D6基因型選擇去甲替林劑量功能性：CYP2D6*1功能降低：CYP2D6*2,*9,*10,*17無功能：CYP2D6*3,*4,*6基因缺失：CYP2D6*5XieHG,PersonalizedMedicine(2005)當(dāng)前第24頁(yè)\共有62頁(yè)\編于星期三\18點(diǎn)ALDH2*2多態(tài)影響硝酸甘油的心血管效應(yīng)*GuoR,etal.JAmCollCardiol2008當(dāng)前第25頁(yè)\共有62頁(yè)\編于星期三\18點(diǎn)Examplesofdrugs“pharmacogenomic(PGX)testingprovedtobebene?cial.DrugActivemetaboliteMainUseMajorGene(s)involvedConsequenceofabnormalphenotypeClopidogrel(prodrug)R-130964Preventthrombosisinmyocardialinfarction,strokeCYP2C19Lessactivedrugavailableandgreaterriskofcardiovascularevents.Thiopurinee.g.azathiopurine,6-mercaptopurineThioguaninenucleotide(6-TGN)In?ammatoryboweldisease,childhoodacutelymphoblasticleukaemiaTPMTPMshavehighriskofmyelosuppressionandneutropaenia.Tamoxifen(prodrug)EndoxifenAdjuvanttherapyforbreastcancertopreventrecurrenceCYP2D6PMshavelowerbloodconcentrationsofendoxifenandearlierrelapseofbreastcancer.AmitriptylineNortriptylineDepressionCYP2D6(andCYP2C19)PMshavemoreadverseeffectsUMsarelikelytohavetheleasttherapeuticresponse.ComplicatedbytheinvolvementofCYP2C19.當(dāng)前第26頁(yè)\共有62頁(yè)\編于星期三\18點(diǎn)血漿Endoxifen濃度與CYP2D6基因型的關(guān)系他莫西芬與CYP2D6*4/*4代表CYP2D6弱代謝者，生成活性endoxifen能力降低，所以A圖的無復(fù)發(fā)時(shí)間縮短，B圖代表的無病生存時(shí)間也縮短。CYP2D6基因型復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)OR值PEM1HetEM2.370.03PM3.30.04PM由于生成活性產(chǎn)物Endoxifen少，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增高3.3倍。當(dāng)前第27頁(yè)\共有62頁(yè)\編于星期三\18點(diǎn)他莫西芬與CYP2D6RF表示無復(fù)發(fā)生存率在CYP2D6EM最高，PM或IM或HetEM都會(huì)降低，只要攜帶功能降低突變的合并組也降低。2C19*17/*17純合子超快代謝者因可產(chǎn)生更多4-OH-TAM，間接產(chǎn)生更多Endoxifen而升高療效，導(dǎo)致無病生存期延長(zhǎng)。

定義CYP2D6EM和CYP2C19*17是導(dǎo)致生存期延長(zhǎng)的有益突變，攜帶兩個(gè)有益因素的黃色線條代表無病生存期最長(zhǎng)，其次是攜帶一個(gè)有益突變，生存率最低的是2種有益突變都缺乏的患者群。當(dāng)前第28頁(yè)\共有62頁(yè)\編于星期三\18點(diǎn)CYP2D69年復(fù)發(fā)率15年復(fù)發(fā)率EM（含UM）3.4%7.2%PM10.7%19%他莫西芬與CYP2D61325例乳腺癌患者；除EM外，IM和PM都是復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)因子，類似腫瘤體積、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、癌癥分期這些臨床指標(biāo)。當(dāng)前第29頁(yè)\共有62頁(yè)\編于星期三\18點(diǎn)續(xù)表DrugActivemetaboliteMainUseMajorGene(s)involvedConsequenceofabnormalphenotypeCodeine(prodrug)

MorphinePainreliefCYP2D6PMsareunabletoconvertcodeinetomorphineandhavenopainrelief.UMshaveincreasedsedationandopioidtoxicity.Paroxetine(active)NonerelevantDepressionandothermooddisordersCYP2D6PMshaveincreasedplasmaconcentrationsofparoxetineandincreasedsideeffects.ParoxetinestronglyinhibitsCYP2D6andsomayaffectconcentrationsofotherdrugsthatuseCYP2D6pathways.Sertraline(active)Nonerelevant.WiderangeofmooddisordersCYP2C19PMshaveaccumulationofsertralineandmoresideeffectsUMshavelackofresponse.Omeprazole5-hydroxy-omeprazoleGastriculcersCYP2C19UMshavetreatmentfailure.EMsrequiremorefrequentdosesthanPMs.IrinotecanSN-38CancerUGT1A1IndividualshomozygousforUGT1A1*28haveincreasedexposuretoSN-38withincreasedtoxicity,diarrhoea,neutropaeniaClinicalUseofPharmacogenomicTestsin2009，ClinBiochemRevVol30May2009當(dāng)前第30頁(yè)\共有62頁(yè)\編于星期三\18點(diǎn)可待因與CYP2D662y.o.manhospitalizedforpneumoniaTreatedwith“standard”dosesofcodeineasacoughsupressantComaMorphinelevels20xexpectedlevelsCYP2D6ultrarapidmetabolizerNEJM,30Dec2004當(dāng)前第31頁(yè)\共有62頁(yè)\編于星期三\18點(diǎn)原因分析：可待因經(jīng)患者肝臟代謝生成嗎啡↑↑呼吸抑制死亡藥物代謝酶CYP2D6*2突變超快代謝者可待因與CYP2D6當(dāng)前第32頁(yè)\共有62頁(yè)\編于星期三\18點(diǎn)2.藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體基因變異與藥物反應(yīng)實(shí)例藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因的遺傳多態(tài)性倍受關(guān)注;轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白存在于細(xì)胞膜上，調(diào)節(jié)藥物的吸收、分布和排泄。分兩大類：三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體超家族（ATP-bindingcassettetransporters，ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體）和溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（Solutecarriers，SLC）家族。ABC超家族含約50個(gè)成員，如ABCB1(MDR1)、ABCC2(MRP2)、ABCG2(BCRP)。當(dāng)前第33頁(yè)\共有62頁(yè)\編于星期三\18點(diǎn)多藥耐藥（multidrugresistance,MDR）基因的產(chǎn)物在ATP能量作用下排出細(xì)胞內(nèi)底物，包括膽紅素、抗腫瘤藥、強(qiáng)心苷、免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素等在血腦屏障脈絡(luò)叢，P-糖蛋白抑制多種藥物在腦中的蓄積，如地高辛、依維菌素、長(zhǎng)春緘、地塞米松、環(huán)孢素、多潘立酮等.P糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)P-glycoprotein當(dāng)前第34頁(yè)\共有62頁(yè)\編于星期三\18點(diǎn)2677G/T3435C/TABCB1(MDR1)

3435C→T多態(tài)性TT基因型個(gè)體地高辛的生物利用度增加當(dāng)前第35頁(yè)\共有62頁(yè)\編于星期三\18點(diǎn)多態(tài)性藥物臨床效應(yīng)3435C→T地高辛T/T：BA;單劑量和多劑量AUC與Cmax

非索非那定T/T：?jiǎn)蝿┝緼UC和

Cmax

環(huán)孢素T/T：多劑量的穩(wěn)態(tài)AUC他克莫司T/T：

穩(wěn)態(tài)時(shí)的

Cmin

苯妥英T/T：多劑量的穩(wěn)態(tài)AUC2677G→(T/A)地高辛T/T：AUC和Cmax

環(huán)孢素T/T：多劑量的穩(wěn)態(tài)AUC他克莫司T/T&G/T：穩(wěn)態(tài)血濃度和Cmin

他林洛爾T/T&T/C：多劑量的穩(wěn)態(tài)AUCABCB1遺傳變異對(duì)底物代謝動(dòng)力學(xué)的影響當(dāng)前第36頁(yè)\共有62頁(yè)\編于星期三\18點(diǎn)多藥耐藥相關(guān)蛋白（multi-drugresistanceprotein,MRP）基因變異位點(diǎn)具有種族差異性。已發(fā)現(xiàn)MRP1

基因SNP變異位點(diǎn)81個(gè)、MRP2

基因41個(gè)、MRP3

基因30個(gè)、MRP4

基因230個(gè)、MRP5

基因76個(gè)、MRP8

基因102個(gè)和MRP9

基因70個(gè)。多藥耐藥相關(guān)蛋白(MRP)當(dāng)前第37頁(yè)\共有62頁(yè)\編于星期三\18點(diǎn)MRP的功能：腫瘤多藥耐藥、藥物處置。MRP2為特異性有機(jī)離子通道蛋白，主要與鉑類、依托泊甙、阿霉素、表柔比星等藥物的耐藥性和藥物轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)。MRP1與乳腺癌、肺癌等耐藥密切相關(guān)。當(dāng)前第38頁(yè)\共有62頁(yè)\編于星期三\18點(diǎn)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體的基因變異可導(dǎo)致抗腫瘤藥物化療敏感性的改變MRP1/ABCC1的過表達(dá)與腫瘤的多藥耐藥相關(guān)當(dāng)前第39頁(yè)\共有62頁(yè)\編于星期三\18點(diǎn)

MRP1Arg723Gln多態(tài)性可增加過表達(dá)MRP1細(xì)胞株對(duì)于柔紅霉素、阿霉素、依托泊苷、長(zhǎng)春新堿和長(zhǎng)春堿的敏感性。當(dāng)前第40頁(yè)\共有62頁(yè)\編于星期三\18點(diǎn)3.藥物作用靶點(diǎn)基因變異與藥物反應(yīng)實(shí)例基因或基因產(chǎn)物藥物受多態(tài)性影響的效應(yīng)ACE(I/D)ACE抑制藥，如依那普利ACEII：更久而強(qiáng)的效應(yīng)；氟伐地汀血脂改變（如LDL、TC和載脂蛋白B降低）;冠脈粥樣硬化的進(jìn)展和衰退-內(nèi)收蛋白氫氯噻嗪460Gly/Trp：限鹽和氫氯噻嗪治療引起B(yǎng)P降低增加鉀通道（KCNE2）磺胺甲基異噁唑、甲氧芐氨嘧啶突變型：QT間期延長(zhǎng)綜合癥花生四烯酸5脂氧合酶白細(xì)胞三烯抑制藥1秒用力呼氣容量（FEV1）2受體2受體激動(dòng)藥（如沙丁胺醇）支氣管擴(kuò)張、激動(dòng)藥導(dǎo)致的脫敏作用的易感性、心血管效應(yīng)I型血管緊張素受體AGTR1(A1166C)血管緊張素II受體拮抗藥缺血性心臟病動(dòng)脈對(duì)血管緊張素II的反應(yīng)增強(qiáng)；高血壓主動(dòng)脈僵硬度增加血管緊張素原AGT(Met235/Thr)抗高血壓藥血壓和左室心肌重量降低緩激肽B2受體ACE抑制藥-58T／C的TT降壓顯著，易發(fā)生咳嗽當(dāng)前第41頁(yè)\共有62頁(yè)\編于星期三\18點(diǎn)基因或基因產(chǎn)物藥物受多態(tài)性影響的效應(yīng)DA受體D2,D3,D4抗精神病

(如氟哌啶醇、氯氮平)抗精神病效應(yīng)

(D2,D3,D4),抗精神病藥引起的遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙

(D3和急性靜坐不能

(D3)雌激素受體-a結(jié)合雌激素骨礦物質(zhì)密度增加激素替代治療HDLC增加凝血因子V,FVLeiden(Arg506Gln)雌激素，口服避孕藥?kù)o脈血栓形成危險(xiǎn)增加載脂蛋白EAPOE(E2/E4)他汀類，激素替代治療,VitK影響膽固醇和載脂蛋白的降低膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白CETP(1/2)普伐他汀1

1

：普伐他汀延緩冠脈硬化進(jìn)程糖蛋白IIb/IIIa中IIIa的亞單位阿司匹林和糖蛋白IIIa抑制藥抗血小板效應(yīng)5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體抗抑郁藥(如氯米帕明、帕羅西汀、氟西汀5-羥色胺神經(jīng)傳遞、抗抑郁效應(yīng)影響藥物效應(yīng)的藥物靶點(diǎn)基因多態(tài)性（續(xù)）當(dāng)前第42頁(yè)\共有62頁(yè)\編于星期三\18點(diǎn)ACEIs臨床藥理學(xué)效應(yīng)IIvsDD依那普利ACE活性降低II>DD左心室肥厚康復(fù)和左室損傷性舒張期充盈度改善II>DD卡托普利腎血流量增加、腎血管阻力降低II>DD咪達(dá)普利DBP降低II>DD福辛普利SBP和DBP降低II>DDACE的II基因型個(gè)體中ACE抑制藥的效應(yīng)增強(qiáng)當(dāng)前第43頁(yè)\共有62頁(yè)\編于星期三\18點(diǎn)NH2HOOCSer49GlyGly389ArgArg389Gly389ConcentrationofisoprenalineActivityofcAMP(pmol/min/mg)異丙腎上腺素的1-AR激動(dòng)作用與基因多態(tài)性相關(guān)1受體基因多態(tài)性當(dāng)前第44頁(yè)\共有62頁(yè)\編于星期三\18點(diǎn)ADRB1haplotypeandmortalityduring-blockertherapyinhypertensionPacanowskiMA,etal.ClinPharmacolTher2008當(dāng)前第45頁(yè)\共有62頁(yè)\編于星期三\18點(diǎn)4.藥物代謝酶和靶點(diǎn)基因多態(tài)性綜合作用實(shí)例阿托伐他汀CYP3A5CYP3A5*3降TC和LDL作用增強(qiáng)P-GPMDR1C3435T降TC、LDL和升HDL：CC強(qiáng)于TT和CTOATP-CSLCO1B1521T>C降TC：TT>CC辛伐他汀CYP3A4CYP3A4*4降脂療效增強(qiáng)CYP3A5CYP3A5*3降TC和LDL作用增強(qiáng)CYP2D6*2XN無不良反應(yīng)、療效最低各種導(dǎo)致無功能突變不良反應(yīng)多。療效增強(qiáng)OATP-CSLCO1B1521T>C降TC：TT>CC洛伐他汀CYP3A5CYP3A5*3降TC和LDL作用增強(qiáng)普伐他汀OATP-CSLCO1B1521T>C將TC作用：TT>TC當(dāng)前第46頁(yè)\共有62頁(yè)\編于星期三\18點(diǎn)華法林起始劑量和毒性反應(yīng)預(yù)測(cè)臨床用藥存在問題：口服抗凝藥，用于深部靜脈栓塞、房顫、瓣膜置換術(shù)后的抗凝防栓，體內(nèi)藥物濃度個(gè)體差異大，易造成出血甚至致命。治療指數(shù)小、抗凝不當(dāng)所致的并發(fā)癥困擾臨床。近年來突破性明確CYP2C9多態(tài)性與華法林敏感有關(guān)。維生素K環(huán)氧化物還原酶亞基1（VKORC1)是華法林作用靶點(diǎn)，其啟動(dòng)子區(qū)?1639G>A多態(tài)性導(dǎo)致藥物敏感性增加，須降低劑量以防不良反應(yīng)。當(dāng)前第47頁(yè)\共有62頁(yè)\編于星期三\18點(diǎn)CYP2C9*3純合子病人每天只需0.5mg消旋華法林，而CYP2C9野生型病人每天需5-8mg(相差十多倍)才能達(dá)到相同的治療效果。CYP2C9*3

病人在治療之初表現(xiàn)更多的不良反應(yīng)以及出血并發(fā)癥的危險(xiǎn)性。華人與高加索人間的華法林維持劑量與VKORC1-1639G>A多態(tài)性間具有相關(guān)性。VKORC1變異可解釋31%的維持劑量差異。當(dāng)前第48頁(yè)\共有62頁(yè)\編于星期三\18點(diǎn)用藥建議：病人須按照以下基因型組合給予起始劑量，可預(yù)防出血并取得療效。CYP2C9*1/*1*1/*3*3/*3*1/*1*1/*3*3/*3*1/*1*1/*3*3/*3VKORC1GGGGGGGAGAGAAAAAAA推薦起始劑量（mg/天）53.753.753.71.251.25當(dāng)前第49頁(yè)\共有62頁(yè)\編于星期三\18點(diǎn)WSD(mg/day)=[1.363+0.323×(VKORC1AG)–0.33×(CYP2C9*3)+0.618×(VKORC1GG)-0.005Age+0.288×BSA+0.06×AVR+0.065×Sex+0.105×Smokinghabit+0.042×Atrialfibrillation+0.138×Aspirin-0.152×Amiodarone]2Note：VKORC1-1639AG,1=AG,0=AAorGG;VKORC1-1639AA,1=GG,0=AGorAA;CYP2C9*3allele,1=*3allelecarrier,0=*1*1;Age（year）；Sex,female=1，male=0；Smokinghabit,AVR(aorticvalvereplacement),Atrialfibrillation,Aspirin,Amiodarone,Thyroxine,1=ifstatementisture,0=ifstatementisfalse.華法林穩(wěn)定劑量預(yù)測(cè)湘雅模型當(dāng)前第50頁(yè)\共有62頁(yè)\編于星期三\18點(diǎn)

Over(%)Ideal(%)Under(%)MAE95%CIAll(N=326)95(29.1%)185(56.7%)46(14.1%)0.0633(-0.72,0.85)Dose≤1.88mg/day(N=70)53(88.3%)7(11.7%)00.42(0.46,1.30)Do1.88-4mg/day42(19.1%)154(68.0%)24(10.9%)0.068(-0.51,0.65)Dose≥4mg/day(N=19)024(47.8%)22(52.2%)-1.02(-1.06,-0.35)Note:MAE,meanabsoluteerror=themeanof(clinicalobservedWSD–predictedWSD);Idealprediction,predicteddoseatclinicalobserveddose±20%;overprediction,predicteddosehigherthan1.2*clinicalobserveddose;underprediction,predicteddoselowerthan0.8*clinicalobserveddose.Figure1-2TheQ-QchartofobservedWSDandpredictedWSD.Table1-3Sensitiveanalysisofthenewmodel當(dāng)前第51頁(yè)\共有62頁(yè)\編于星期三\18點(diǎn)PartIII：PersonalizedMedicineandPersonalizedtherapy當(dāng)前第52頁(yè)\共有62頁(yè)\編于星期三\18點(diǎn)當(dāng)前第53頁(yè)\共有62頁(yè)\編于星期三\18點(diǎn)WhatIsPersonalizedMedicine?Personalizedmedicineisarapidlyadvancingfieldofhealthcarethatpromisesgreaterprecisionandeffectivenessthantraditionalmedicinebecauseitisinformedbyeachperson’suniqueclinical,social,genetic,genomic,andenvironmentalinformation.Personalizedmedicinetakesanintegrated,coordina