中國(guó)情結(jié)圓夢(mèng)神州-克唑替尼上市兩周年報(bào)及中國(guó)患者亞組分析

中國(guó)情結(jié)，圓夢(mèng)神州

克唑替尼上市兩周年報(bào)及中國(guó)患者亞組分析60%左右的肺腺癌患者可發(fā)現(xiàn)基因變異，給予相應(yīng)靶向治療患者獲益AlteredGeneNMedianSurvial(95%CI)EGFR(sensitizing)1404.0years(2.7to5.4)P=0.001EGFR(other)503.3years(2.2to6.2)ALK734.3years(3.0toNA)KRAS2312.4years(1.9to3.6)TwoDrivers322.0years(1.6to4.6)MGKris,etal.JAMA.2014;311(19):1998-2006肺腺癌患者正步入“精準(zhǔn)醫(yī)療”時(shí)代，并可因此大大延長(zhǎng)患者生存期克唑替尼的“中國(guó)情結(jié)”藥物發(fā)明者：崔景榮博士III期臨床PI：中國(guó)裔(AliceShaw)11個(gè)月：從歐美登陸中國(guó)時(shí)間最短的肺癌靶向藥物II期臨床便開(kāi)始納入中國(guó)患者的第一個(gè)靶向藥物中國(guó)同期啟動(dòng)克唑替尼的全球III期臨床克唑替尼中國(guó)正式上市25個(gè)月：

踐行NSCLC個(gè)體化治療Pfizerinternaldata

第一張?zhí)幏剑?013年5月30日，廣東省人民醫(yī)院，楊衿記教授

截至2015年7月31日，≈2700ALK陽(yáng)性NSCLC患者接受克唑替尼治療接受克唑替尼治療的ALK陽(yáng)性患者的診斷方法其他靶點(diǎn)：cMET108例ROS180例淋巴瘤&IMT20例接受克唑替尼治療：87%ALK陽(yáng)性LC；94%明確靶點(diǎn)與歐美不同，中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)納入VentanaIHC

與PCR做為ALK陽(yáng)性NSCLC的診斷方法NSCLC活檢組織標(biāo)本據(jù)不同組織類(lèi)型選擇合適方法新鮮標(biāo)本VentanaIHC常規(guī)IHC

陽(yáng)性FISHRT-PCR石蠟標(biāo)本陰性ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌陽(yáng)性FISH是歐美的金標(biāo)準(zhǔn)RT-PCR&VentanaIHC在2013年即被認(rèn)可在中國(guó)診斷ALK以FISH為標(biāo)準(zhǔn)，VentanaIHC和

PCR的敏感性和特異性VentanaIHCPCR 敏感性（%）特異性（%）敏感性（%）特異性（%）Ying,etal100989895Demidova,etal10010088100Wang,etal10098.295.587Mino-Kenudson,etal10099--Minca,etal100100--Wynes,etal9096--Fei-YuNiu,Yi-LongWu.OncoTargetsandTherapy2May2015中國(guó)領(lǐng)先歐美：2015年FDA才批準(zhǔn)VentanaIHC診斷ALK陽(yáng)性PROFILE1001\1005\1007\1014\1029研究設(shè)計(jì)NCTID分期線人群是否包括中國(guó)人靶點(diǎn)治療NCT00585195PROFILE1001I所有全球否ALK/c-Met/ROS1克唑替尼NCT00932451PROFILE1005II≥2全球是ALK克唑替尼NCT00932893PROFILE1007III2全球是ALK克唑替尼vs培美曲塞/多西他賽NCT01154140PROFILE1014III1全球是ALK克唑替尼vsPC/PPNCT01639001PROFILE1029III1東亞是ALK克唑替尼vsPC/PPPC：培美曲塞+卡鉑，PP：培美曲塞+順鉑PROFILE1001\1005\1007\1014研究證實(shí)克唑替尼治療ALK陽(yáng)性NSCLC的療效有效性參數(shù)PROFILE1001(N=149)PROFILE1005(N=261)PROFILE1007(N=350)PROFILE1014(N=343)ORR(%)60.8%59.8%65.0%74%中位PFS(月)9.78.17.710.9中位OS(月)29.6（2年生存率55%）未達(dá)到20.3(未成熟)未達(dá)到中國(guó)或者亞裔患者治療結(jié)果？

克唑替尼?組

(n=173)化療組(n=174)中位，月7.73.0HR(95%CI)0.49(0.37?0.64)p<0.001PROFILE1007

（克唑替尼二線治療）：

所有人群中，克唑替尼中位PFS是化療組兩倍多 173 93 38 11 2 0 174 49 15 4 1 0患者人數(shù)克唑替尼?組

化療組PFS(%)100806040200 0 5 10 15 20 25時(shí)間（月）主要研究終點(diǎn)：PFSbyIRR(ITT人群)ShawATetal.NEnglJMed2013;368:2385-94中國(guó)大陸患者的克唑替尼單劑量藥代動(dòng)力學(xué)血漿谷濃度高

1005/1007研究:評(píng)估了14例中國(guó)患者的克唑替尼及其代謝產(chǎn)物PF06260182的血漿Ctrough

（谷濃度）中國(guó)vs其他亞裔國(guó)家（包括日本和韓國(guó)）的血漿谷濃度Ctrough

沒(méi)有明顯差異。亞裔患者克唑替尼及其代謝產(chǎn)物PF06260182的血漿谷濃度Ctrough

高于非亞裔患者Crizotinibconcentration(ng/mL)StudyDayMedianandIndividualConcentrationsStudyDayPROFILE1007:PFSbyIndependent

RadiologicReview(AllandAsianPatients)Probabilityofsurvivalwithoutprogression(%)100806040200 0 5 10 15 20 25Time(months)AsianpatientsCrizotinib(n=79)Chemo.(n=78)51(65)63(81)8.12.80.53(0.36to0.76)0.0003AllpatientsCrizotinib(n=173)Chemo.(n=174)Events,n(%)100(58)127(73)Median,mo7.73.0HR(95%CI)0.49(0.37to0.64)P<0.0001Crizotinib(All)

Chemotherapy(All) 173 93 38 11 2 0 174 49 15 4 1 0Atrisk(All)Crizotinib

ChemotherapyAtrisk(Asian)Crizotinib

ChemotherapyCrizotinib(Asian)

Chemotherapy(Asian) 79 50 21 4 1 0 78 27 10 3 1 0NishioM,etal.JThoracOncol2013;8(Suppl2):S198(PresentationO16.05)PROFILE1007主要終點(diǎn)：

獨(dú)立放射學(xué)評(píng)估的PFS(中國(guó)人群)Pfizerdataonfile.

克唑替尼(n=12)化療(n=17)事件8(67%)15(88%)中位數(shù)，月5.6(2.9-8.5)1.5(1.3-4.0)HR(95%CI)0.07P0.00061008060402000510152025化療克唑替尼無(wú)進(jìn)展生存概率(%)時(shí)間(月)PROFILE1007：

亞洲患者對(duì)比非亞洲患者和中國(guó)患者的ORRPfizerdataonfile.亞洲患者(N=157)非亞洲患者(N=190)中國(guó)患者亞組(N=29)療效參數(shù)克唑替尼化療克唑替尼化療克唑替尼化療ORR分析

患者例數(shù)797894961217 ORR(%)74.721.857.417.775.05.9 P值<0.0001<0.00010.0001

克唑替尼組(N=172)化療組(N=171)事件,n(%)100(58)137(80)中位,月10.97.0HR(95%CI)0.45

(0.35?0.60)Pa<0.001PFS概率(%)100806040200 0 5 10 15 20 25 30 35時(shí)間(月) 172 120 65 38 19 7 1 0 171 105 36 12 2 1 0 0風(fēng)險(xiǎn)人數(shù)克唑替尼組

化療組SolomonBJ,etal.NEnglJMed2014;371:2167?77PROFILE1014（克唑替尼一線治療）：所有人群a根據(jù)基線分層因素分層的雙側(cè)log秩檢驗(yàn) 172 120 65 38 19 7 1 0 171 105 36 12 2 1 0 0Atrisk(ALL)Crizotinib

ChemotherapyPROFILE1014：亞裔患者數(shù)據(jù)分析a1-sidedstratifiedlog-ranktestAllpatientsCrizotinib(N=172)Chemo.(N=171)Events,n(%)100(58)137(80)Median,mo10.97.0HR(95%CI)0.45(0.35?0.60)Pa<0.0001PFSprobability(%)806040200 0 5 10 15 20 25 30 35Time(months) 77 58 38 23 14 4 0 0 80 59 22 8 2 1 0 0Atrisk(Asian)Crizotinib

Chemotherapy100AsianpatientsCrizotinib(N=77)Chemo.(N=80)46(60)73(91)13.67.00.44(0.30?0.65)<0.0001PROFILE1005：治療相關(guān)不良事件≥10%Pfizerdataonfile,截至2012年9月；*術(shù)語(yǔ)簇不良事件非中國(guó)患者(n=799)中國(guó)患者(n=234)中國(guó)大陸患者(n=190)所有級(jí)別/3-4級(jí)所有級(jí)別/3-4級(jí)所有級(jí)別/3-4級(jí)視力障礙*459(57)/1(0.1)90(39)/058(31)/0惡心426(53)/12(2)66(28)/042(22)/0腹瀉367(46)/10(1)79(34)/1(0.4)54(28)/1(0.5)嘔吐340(43)/8(1)91(39)/1(0.4)69(36)/1(0.5)水腫*283(35)/9(1)44(19)/3(1)25(13)/1(0.5)便秘226(28)/063(27)/1(0.4)45(24)/1(0.5)轉(zhuǎn)氨酶升高*166(21)/55(7)91(39)/11(5)80(42)/9(5)疲勞166(21)/029(12)/013(7)/0食欲減退156(20)/6(0.8)44(19)/028(15)/0味覺(jué)障礙150(19)/038(16)/026(14)/0中性粒細(xì)胞減少*128(16)/85(11)29(12)/10(4)24(13)/8(4)頭暈*110(14)/1(0.1)15(6)/09(5)/0神經(jīng)病變*101(13)/3(0.4)12(5)/1(0.4)5(3)/1(0.5)腹痛*85(11)/2(0.3)12(5)/011(6)/0總之，克唑替尼治療在各種族人群中使用都有良好的安全和耐受性轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生率略高于歐美患者，3-4度升高則相同匯總：在亞裔和非亞裔人群中克唑替尼的療效ID患者數(shù)ORR(%)PFS（月）所有亞裔(%)所有非亞裔亞裔中國(guó)所有非亞裔亞裔中國(guó)PROFILE100114941(28)60.854.876.9-9.7---PROFILE100525993(36)59.8547073.98.1---PROFILE1007347157(45)65-74.7757.77.18.1-PROFILE1014343157(46)747270-10.9-13.6-Fei-YuNiu,Yi-LongWu.OncoTargetsandTherapy2May2015

亞裔或者中國(guó)患者，ORR維持在70%以上；克唑替尼一線治療亞裔患者，中位PFS達(dá)到13.6個(gè)月中國(guó)ALK陽(yáng)性患者回顧性分析中國(guó)數(shù)據(jù)一：上海胸科ALK陽(yáng)性患者例回顧性分析

67例中國(guó)患者，中位PFS10.3個(gè)月(95%CI:8.6-12.0)1年生存期：78%ShaohuaCui,etal.MedOncol(2015)32:180中國(guó)數(shù)據(jù)一：克唑替尼療效與治療線數(shù)一線治療14.3個(gè)月

vs二線/三線治療10.0個(gè)月中國(guó)數(shù)據(jù)二：廣東省人民醫(yī)院回顧分析回顧性分析68例ALK陽(yáng)性NSCLC患者，接受克唑替尼后的療效分為克唑替尼一線治療組（22例）；二線治療組（29例）；二線及以上治療組（46例）中國(guó)患者數(shù)據(jù)Jinji,Yang,etal.2015ASCOAbs:19139中國(guó)數(shù)據(jù)二：客觀緩解率克唑替尼有效率P值（vs一線治療）一線治療組81.8%二線治療組72.4%P=0.429二線及以上治療組69.6%P=0.273中國(guó)數(shù)據(jù)二：無(wú)進(jìn)展生存期克唑替尼PFS（95%CI）P值（vs一線治療）一線治療組13.8（7.6-19.9）二線治療組6.8（0.6-13.0）P=0.007二線及以上治療組7.0（3.8-10.2）P=0.049中國(guó)數(shù)據(jù)二：總生存期克唑替尼2年生存率P值（vs一線治療）一線治療組65%二線治療組47%未成熟二線及以上治療組50%未成熟病人分組(浙大一院）臨床特征分組P值所有病人1-CRZ1-PPN1-PP總計(jì),n3310149性別,n(%)男13(37.1)5(50.0)5(35.7)3(33.3)0.709女22(62.9)5(50.0)9(64.3)6(66.7)平均年齡（歲）48.652.749.643.00.196吸煙習(xí)慣,n(%)從未吸煙26(78.8)7(70.0)12(85.7)7(77.8)0.674現(xiàn)在/既往吸煙7(21.2)3(30.0)2(14.3)2(22.2)ECOG評(píng)分,n(%)0or132(97.0)9(90.0)14(100.0)9(100.0)0.305>=21(3.0)1(10.0)0(0)0(0)分期,n(%)局部晚期8(24.2)2(20.0)4(28.6)2(22.2)0.878遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移25(75.8)8(80.0)10(71.4)7(77.8)表1：治療前不同分組患者的臨床特征比較表2：不同一線治療對(duì)ALK陽(yáng)性晚期肺癌患者的療效比較一線治療分組P值1-CRZ(n=