小細胞肺癌靶向治療

小細胞肺癌耐藥機制及治療新靶點簡介SCLC約占肺癌的15%，是一種化療敏感實體腫瘤，表現(xiàn)早期廣泛轉移，化療是SCLC治療的主要手段，但在過去的20年，盡管化療進展，其生存期沒有顯著的提高。LD中位生存期為12-20個月，生存期>5年患者不足6%-12%。ED中位生存期為7-12個月，生存期>2年患者不足5%,5年生存率僅為2%。原發(fā)或獲得性耐藥是限制化療效果的主要原因。深入了解SCLC耐藥及生物學特性對克服耐藥及尋找新的治療靶點有臨床意義。耐藥機制MDRATP-bindingcassettePgpMRP1，MRP2，MRP3

BCRP（breastcancerresistanceprotein）

RLIP76DNAexcisionrepairgene核苷酸切除修復(nucleotideexcisionrepair,NER)CG-NER(globalgenomicNER):ERCC1TC-NER(trancription-coupledNER):BRCA1（breastcancersusceptibilitygene1）ECMAKT/mTORBCL-2/BCL-xlATP-bindingcassettetransporters目前為止，證實人類至少存在48種ABC（ATP-bindingcassette）transporters，分為7個亞家族。其中Pgp，MRP1，MRP2，MRP3，在SCLC體外試驗研究較多，提示在多種SCLC耐藥細胞中表達升高，主要機制是通過ATP依賴性藥物輸出泵增加腫瘤細胞藥物外運，降低細胞內(nèi)藥物濃度，表現(xiàn)細胞耐藥。BCRP（breastcancerresistanceprotein）近來研究發(fā)現(xiàn)與SCLC耐藥相關。ImmunohistochemicalExpressionofMRP2andClinicalResistancetoPlatinum-basedChemotherapyinSmallCellLungCancer

n=61transbronchialbiopsy(TBB)specimensimmunohistochemicalanalysisP-gp,MRP1,MRP2,andp53

ANTICANCERRESEARCH27:4351-4358(2007)ChemotherapeuticregimentResponsetochemotherapyaccordingtoimmunostaining.

Responsetochemotherapyaccordingtoimmunostaining(CAVorplatinum-basedchemotherapy).

Multiple

logistic

regressionanalysisforchemotherapyresponse

FactorOddsratio(95%CI)Inplatinum-basedchemotherapytheexpressionofP-gpandMRP2correlatedwithchemoresistance.ThisfindingsuggestthattheimmunohistochemicalexpressionofMRP2maybeausefulpredictorintheclinicalresistancetocisplatin.Expressionofbreastcancerresistanceproteinisassociatedwithapoorclinicaloutcomeinpatientswithsmall-celllungcancer

n=130tumorbiopsyspecimensimmunohistochemicalanalysisP-gp,MRP1,MRP2,andBCRP

LungCancer.2008Nov24.ChemotherapeuticregimentAssociationbetweenexpressionofABCtransporterandresponsetochemotherapyandsurvival

*p<0.05.th床e勞pr扮es烏en蜘t碗st葉ud書y懂in灘di讓ca軋te籠d犁th庫atim取mu侮no御hi聯(lián)st蟲oc誼he濱mi之ca透lex扁pr蕉es禍si泰on償o霉f隸BC微RP突i座s艦si增gn嫁if盡ic堆an欠tl獨y謹as添so農(nóng)ci繩at騾ed扔w礦it誰h黨re協(xié)sp鈔on鄭se霉a石nd趕P群FS曲i畝n猴SC昏LC討p關at以ie尋nt技s習tr腸ea同te數(shù)d渴wi黃th玩p搭la去ti閃nu欺m-材ba夏se眠d錦ch怕em意ot托he臘ra瘦py看.目前菌已研袍究出第多種BC蛋RP抑制奴劑．小結體外界研究工中提繪示AT助P-膝bi款nd凝in飲g織ca痛ss夸et色te討t屠ra齡ns認po撤rt驅er然s中Pg雷p，MR殘P1，MR讓P2，MR洗P3，BC等RP與SC療LC耐藥蔑相關巡壽，Pg凈p,狗MR狀P1類耐廳藥包帽括多沫種化雪療藥壩物do每xo襲ru榜bi估ci礎n,vi胃nc羞ri鉤st僚in接e,vi孩nb曉la挑st脅in框e,et柄op沒os年id幸e,倦pa座cl置it館ax若el．臨床袖試驗壞結果養(yǎng)示Pg煎p，MR況P2，BC令RP與耐遼藥相懲關．BC名RP表達廳與化蹲療患諷者Re子sp童on擁se及PF智S顯著僑提示糾作用脂，目揭前研賣制多攔種BC轎RP抑制糠劑，累集中踐于體渠外實削驗．Ph血as糠e付II試驗倆結果惜顯示VX怎-7作10（Pg在p及MR陰P1抑制直劑）與Do蹤蝶xo竿ru課bi著ci買n遣an疤dVi床nc慢ri鉆st冤in友e聯(lián)合圾治療衫沒有爛提高SC旨LC緩解毯率。Ca微nc嶺er遞.20渾07憶M蝴ar歐1騾;1根09痛(5烘):暮92說4-垂32DN桂A肥ex傷ci匯si沿on烈r丟ep甲ai喇r邊ge倆ne核酸冷外切濃修復年家族椒重要貧成員織，參逼與DN險A鏈切具割和卻損傷諷識別玻。體外浸試驗滴集中輝于ER崖CC吧1,場R憐RM第1,To竟po籌II顆al禍ph喊aEx駁ci猾si私on毒r揮ep君ai惹r渠cr事os敏s蹦co尖mp腔le抬me和nt筆in挑g-賭1兆an趴dto壟po猴is疼om簡er峰as挨eII漲al券ph犁age搜ne習e養(yǎng)xp梁re宣ss扮io烈n漂in朝s棄ma距l(xiāng)l般-c穿el分l貞lu腸ng匠c復an衰ce商r京pa往ti盆en職ts降t蠟re某at澆ed劈燕w頃it然h犧pl該at公in奶um乳a爪ndet煙op驚os計id曬e:蛛a稻re據(jù)tr腰os慕pe熱ct顧iv緣瑞e捕st難ud柱y.n=瞎85Tu閣mo車r倦bi脖op需sy層s菜pe傲ci皮me權nsPC進RER姜CC節(jié)1,塞R申RM幕1,亮a牽ndTo囑po裁II相al爹ph群amR第NA抗e忙xp販re抬ss歐io保nJTh雞or浴acOn簽co翼l.20裁08教J隸un肝;3注(6奶):剖58奔3-害9.LD軌p計at育ie直nt滑s什wi鞭th散l灶ow遼E竊RC英C1薪h重ad崗s鳳ig通ni攻fi蠢ca右nt塔ly獵l譜on血ge撫r扣su闊rv學iv將al異(別me鞏di御an夸s肆ur田vi亮va陽l甘14公.9慣v寧er維su夸s發(fā)9.杏9,烈p處=恩0窩.0盯12沖).RR蟲M1守l思ev款el翅s頁sh棵ow音ed南n蠅o陽in好fl釘ue淺nc晴e對on蟲o懲ut證co洽me明.At族t吊he超m闊ul微ti衫va歡ri服at卻e演an竟al腥ys謙is起,許ER洗CC優(yōu)1畏wa腦s敢co庸nf栽ir慣me介dto斜b瓶e濱an蟻i污nd園ep境en漢de蜻nt襯p恰ro霉gn英os衰ti腹c珍fa辭ct晌or犁f覺or年s窮ur粱vi耗va絹l增in指L怪D霉pa找ti業(yè)en粘ts挖.No潤s厚ig仁ni球fi侍ca批nt徑r泥ol胖e復wa這s傻fo傲un卻d粒fo跟r晶ER背CC癢1,衡R秘RM轉1絲式in差E四D景pa督ti喚en湊ts因.Ex揪pr沖es成si毛on患o怠f叛br野ea濾st厚c亦an必ce杜r錦re或si羞st橡an腸ce震p備ro況te徐in池i功s攤as排so畜ci澤at這ed禽w趟it遮h帥a士po撤or孝c圖li出ni江ca炒l沃ou蚊tc墊om火e宜in耍p民at腿ie或nt籠s赴wi裕th井s志ma帖ll因-c糟el可l決lu區(qū)ng誓c皮an姑ce舊r*p<嚇0.堂05擇.EC沾MWe墻h去av辭e掛sh高ow靈n親th民at堪E塊CM廊p跑ro宅te劃in省s皺ca聾n刻pr膛ot爛ec能t令SC獄LCce牌ll盈s屢fr稠om碗c倒he泳mo齊th帶er弟ap聯(lián)y-攝in積du迫ce澤d陷ap跟op清to掛si鴿s.Th漿e吹me臭ch摩an鮮is船m益un潤de品rl做yi處ng暴t仙hi姻s你pr崖oc扭es絕s外se終em碧s絡to賽b瞞e首th蘋at各1救-i逝nt盼eg戀ri腫n-專me漏di辮at漆ed蔬a速dh呼es雅io譯n謙of留S均CL勒C震ce妖ll鐵s拒to秘E屑CM慰p溝ro戒te覽in平s純pr被om挎ot晃es陡t聰yr電os乞in叼eph零os養(yǎng)ph桌or寫yl續(xù)at糧io母n,圖an譽d蟻th忽is收b征lo眉ck勢s榜ch汽em寧ot富he蹲ra臺py現(xiàn)-i懸nd歪uc感ed弓a按ct養(yǎng)iv倆at憑io犧n罩of羞t頓heca除sp棒as斬epa現(xiàn)th抬wa輕yTh鋸is區(qū)m榜ec培ha方ni臺sm閣i躬s隔in撕de楚pe狡nd仙en布t將of嘴c膏he埋mo即th仿er皆ap孩y-礦in毫du連ce捏d秩in抖hi怠bi囑ti飄on出o療fto泉po駛is混om侍er騎as豪eII眉.Th倍e戒EC貢M-狂me午di仇at優(yōu)ed猴p設ro吼te森ct放iv掀e禽ef兼fe母ct湊c址ou鐘ld配b君e蓮bl逝oc趙ke泄d詠byei裁th賴er能afu叫nc戶ti毅on更-b傷lo增ck某in參g曬an企ti陷bo準dy駁t戶o齊1in忘te逝gr叫inor垂b濫y耐a腔ty鞏ro綠si黃neki盞na刊sein供hi糕bi禿to便r.目前避尚無咳此方直面臨渴床實添驗．BC有L-晃2BC怒L-患2屬于伙抗凋淹亡蛋否白，裹在大愈多SC汪LC及組爸織標誤本中爬過表求達。SC某LC中BC棍L-景2表達鈴增加拐可增盆強抗罪凋亡俗作用孩，促誼進腫殼瘤進嗎展，冬增加拌化療籠或放斬療抵斧抗。BC磨L-延2上調掛可抑襯制由ci歇sp舒la山ti帖n,do芹xo演ru迅bi謎ci原n,et哥op僻os諸id銅e誘導村凋亡歇。In償tJ纏Ca鄉(xiāng)豐nc梳er以2裙00朗2;慶97恥:5件84閉–9惱2.細胞秧試驗譯提示BC察L-涉2反義就寡核洪苷酸立可減忽少SC籌LC活性蠻，與圣化療宮結合禽可產(chǎn)澆生協(xié)濱同作葵用。Ph曬as飲e乞I試驗煩應用BC赴L-棒2反義孕寡核常苷酸次與ca已rb喊op閘la雞ti付nan很det送op曾os旺id杰e聯(lián)合部緩解采率有理一定追提高湖。JCl閣inOn井co秒l20術04惡;2邊2:鏡11霞10膝–7愿.分子姓細胞雁生物其學異甩常目前SC回LC發(fā)病戀的確俊切機蒸制仍喬不清慈楚。已了膊解SC屑LC中某殲些重扭要的狡基因詳及分炒子改爪變。自分巧泌生梯長環(huán)旁路建晉立原癌哄基因陰激活抑癌擺基因尋缺失廉或失趁活Mo誘le數(shù)cu費la架r軋ab消no戲rm每al紀it姓yRT崇Kc-菠Ki狠t孕ov扭er吃-e警xp捷re給ss吃io用nc-驅Ki奸t善mu籃ta臟ti真onVE鑼GF曾o挖ve未r-棋ex幼pr咬es臭si搜onEG新FR俘m億ut封at血io曠nEr殲bB匯-2鋸o響ve商r-椅ex滲pr攝es岸si堂onin間e書xt伸en合si咸ve漲s郊ta耳ge暴S限CL咸Cc-跳Me勿t盟mu旦ta資ti綿on諷a壘nd膊/o鴿rov播er遺-e籌xp挽re哥ss桐io淚nFG貼FR替o肺ve辰r-認ex州pr蟲es檢si癥onPr魂es綿en匹ce鄭o鵝fau尺to煤cr伍in姓egr今ow嚇th能l猜oo查psIG霸F-橫I/醉IG尖F-紋IRSC止F/阿c-樂Ki夸tVE斥GF才/V購EG論FRHG頭F/耳c-灘Me箏tPI扯3K制-A粒kt居-m衫TO株R否pa斥th紛wa竟yCo歐ns覆ti雁tu淺ti注ve劣ly意a糊ct瀉iv培at宮ed袖P斜I3響KCo躍ns痛ti最tu草ti甩ve尿ly豪a尚ct吧iv挎at堡edAk地tPI店3K糞o印ve淚r-型ex妙pr杜es籮si州onPT座EN剝m覆ut分at勻io煉nS6大K1卵/S營6K甩2榴ov柄er粥-e姓xp宴re輝ss糊io極nBc櫻l-而2Bc壤l-猛2商ov滑er讓-e俯xp割re甜ss挑io懼nRa徑sac覺ti所va櫻ti廣onDo以wn夕-r渣eg修ul肥at目io研n錘ofRa陸sG紙APRa朱sov漏er秤-e上xp落re盆ss留io鴿nMy閥cMy墻cov盆er畢-e腥xp枕re吧ss欠io取nIG癢F-牧IR小細策胞肺宗癌細糖胞系婚中IG拋F/付IG卻F-貪IR高表桶達提翅示其術形成務自分護泌環(huán)靈路促章進SC昂LC生長訊。IG羅F/丸IG轟F-透IR通過PI貢3K商-A蒸KT途徑艇刺激SC饞LC生長量，可陰增加姑化療販誘導塑凋亡老的抵?？棺鞯视?。NV潑P-踩AD洲W7骨42與IG框F-討IR結合性防止墳其磷弓酸化摘，有為抗腫妨瘤活色性。目前探主要朱為體駱外試已驗，NV濃P-央AD漆W7關42可提士高多推種細食胞系曾對VP禍-1尼6+卡鉑成的化花療敏區(qū)感性剝，最砌佳化強療敏計感性岔為與IG擁F-按IR及c-辛Ki黑t抑制睡劑聯(lián)年合應廳用。C-帆Ki協(xié)tC-作ki笑t屬于PD翅GF閘/c管-k館it受體最酪氨棄酸激傳酶家榨族，堅與SC幕F結合是激活JA肆K-冰ST鎮(zhèn)AT腫,P僚I3卻K及MA民P激酶蠻通路窄促進殃細胞底生長除與分閑化。ST耳I-門57熱1（Im盯at企in負ib）CompoundTrialtypeStudyarmandtreatmentregimeSurvivalSTI-571(Imatinibmesylate)PhaseIIclinicaltrial19Patients:Arm1withpreviouslyuntreatedED-SCLC;Arm2treatedLD/ED-SCLCinsensitiverelapse.600mgdailydose.Responseassessmentafter3and6weeks.29%oftheSCLCpatientswerepositiveforc-KitexpressionNoanti-tumouractivitySTI-571(Imatinibmesylate)PhaseIIclinicaltrial12PatientswithED-SCLCinsensitiverelapse,92%positiveforc-Kit.400mgtwicedailyNoanti-tumouractivitySTI-571(Imatinibmesylate)PhaseIIclinicaltrial29Patients:ArmAwithdiseaseprogression<3months;ArmBwithdiseaseprogression>3monthsafterprevioustreatment.Fourhundredmilligramsdailydosewithacyclelengthof28daysNoanti-tumouractivity8%小細宮胞肺自癌中蹄發(fā)現(xiàn)C-獵ki聲t外顯授子9和11點突燃變，退其他噸未發(fā)紗現(xiàn)C-俘ki壘t編碼侄序列沒任何只突變攏。單藥漸格列溪衛(wèi)體含內(nèi)無物抗腫叉瘤活魔性，納針對浸多個智信號復途徑汪多靶掘點抑蜜制可頌能比栗單藥傷治療SC裕LC更有密潛在惱意義爛。動物噴模型否顯示槍格列滿衛(wèi)與委化療鐮聯(lián)合您促進廈腫瘤賺生長勿抑制榜及凋劑亡。FG恥FR成纖藍維細旗胞生嶺長因巴子與FG師FR結合良激RA寬S/鎮(zhèn)ME絨K/E挽rk蠻1,歇2和P敞I3渡K/奪Ak弱t信號鋒通路補。成述纖維猜細胞漢生長土因子霉在腫啞瘤細剩胞中箭廣泛敏表達,是腫診瘤細競胞的痛有絲樹分裂蠅原,同時曲細胞擁外成是纖維施細胞膠生長桂因子卸在生偵理濃湊度時芬可引旦起腫時瘤對瓜放化糾療的般抵抗膊。但目鉛前為塵止,臨床霧前研銜究還狡未完容成。EG朽FREG航FR屬于Er運bB受體隙酪氨寸酸激吼酶家滅族，EG停FR促進預細胞井增殖鞭、分懂化、的遷移首、存匙活、墨黏附乒和血久管生趁成。吉非哭替尼屋為小晶分子EG權FR酪氨陽酸激法酶抑陸制劑煙。吉挨非替秋尼治展療SC背LC的Ⅱ期臨儲床試橡驗。薄入組19例,津18例曾書接受趙過治臉療,僅2例患鴿者觀閑察到喝小于90轉d的病依情穩(wěn)痰定結舟果,其他鏈患者棚沒有波觀察知到明紗顯的袖療效,研究盞者認玩為可硬能是墨因為EG腹FR在SC潮LC中表木達水丹平較拋低的冬原因挨。20怨06年報萍道了1例SC撥LC患者古服用扇吉非余替尼3周后俘評效萄為部豈分緩宅解研慌究發(fā)學現(xiàn),該患紅者的塌腫瘤距組織途中存戴在EG秋FR的編紡碼區(qū)引域第15位堿罵基對批缺失練。VE煎GF搜RVE刻GF信號掩通路報使內(nèi)色皮細右胞的幕增生姻、遷幕移、沈侵襲樣作用素增強,從而頭促進旁腫瘤水新生挺血管松形成陵。VE佳GF抑制粉劑VE迎GF本R的單插