人類疾病動物模型

人類疾病動物模型目前一頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點第一章人類疾病動物模型概述1、避免人體實驗造成的危害；2、應(yīng)用動物模型可研究平時不易見到的疾??；

烈性傳染?。⊿AS；狂犬?。⒅卸静。–O；蛇毒等）、放射病等。二、醫(yī)學(xué)科學(xué)研究應(yīng)用動物模型的意義目前二頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點第一章人類疾病動物模型概述3、研究發(fā)病率低，潛伏期和病程長的疾?。?/p>

遺傳?。ò谆。粍用}硬化；肥胖等。4、可嚴格控制條件，克服復(fù)雜因素；年齡、性別、飲食、文化經(jīng)濟等二、醫(yī)學(xué)科學(xué)研究應(yīng)用動物模型的意義目前三頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點第一章人類疾病動物模型概述5、樣品收集方便，實驗結(jié)果易分析；6、比較人畜共患病病原體對人與動物病變的異同，更加全面了解疾病性質(zhì)。二、醫(yī)學(xué)科學(xué)研究應(yīng)用動物模型的意義目前四頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點第一章人類疾病動物模型概述1、自發(fā)性動物模型；2、誘發(fā)性動物模型；3、基因工程動物模型；4、抗疾病型動物模型；5、生物醫(yī)學(xué)模型；三、動物模型的分類（一）按產(chǎn)生原因分類目前五頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點第一章人類疾病動物模型概述1、自發(fā)性動物模型（spontaneousanimalmodel

）（1）概念指實驗動物未經(jīng)任何人工處置，在自然條件下自發(fā)產(chǎn)生或由于基因突變的異常表現(xiàn)通過遺傳育種手段保留下來的動物模型。（一）按產(chǎn)生原因分類目前六頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點自發(fā)性高血壓大鼠(突變系的遺傳病)(spontaneouslyhypertensiverat,SHRRat)SHRRat141/203mmHgHeartrate390NormalRat84/121mmHgHeartrate380目前七頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點裸鼠

nudemouse肥胖癥小鼠ob/oborobesemouse

1、自發(fā)性動物模型目前八頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點1、自發(fā)性動物模型乳腺腫瘤；肺臟腫瘤；肝臟腫瘤；卵巢腫瘤；胃腸道腫瘤；淋巴性白血病；垂體瘤等近交系小鼠自發(fā)性腫瘤疾病目前九頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點第一章人類疾病動物模型概述（2）優(yōu)點：完全在自然條件下發(fā)生的疾病，排除了人為的因素，疾病的發(fā)生、發(fā)展與人類相應(yīng)的疾病很相似，其應(yīng)用價值很高。（3）缺點：來源困難，種類有限，價格昂貴，飼養(yǎng)條件要求高。1、自發(fā)性動物模型（腫瘤、遺傳?。┠壳笆揬總數(shù)一百八十八頁\編于十七點第一章人類疾病動物模型概述2、誘發(fā)性動物模型（experimentalanimalmodel）（1）概念指通過使用物理、化學(xué)、生物等致病手段，人為制造的與人類疾病表現(xiàn)類似的動物模型。（一）按產(chǎn)生原因分類目前十一頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點2、誘發(fā)性動物模型（一）按產(chǎn)生原因分類物理因素：機械損傷、手術(shù)、凍傷、燒傷等；化學(xué)因素：化學(xué)致癌劑、化學(xué)毒物中毒、強酸強堿燒傷、營養(yǎng)物質(zhì)過剩、營養(yǎng)物質(zhì)缺乏等。生物因素：細菌、病毒、寄生蟲、生物毒素等；復(fù)合因素。目前十二頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點第一章人類疾病動物模型概述（2）優(yōu)點：能在短時間內(nèi)復(fù)制出大量疾病模型，實驗條件易控制，重復(fù)性好。（3）缺點：和自然產(chǎn)生的疾病模型在某些方面存在一定差異。2、誘發(fā)性動物模型目前十三頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點第一章人類疾病動物模型概述3、基因工程動物模型（1）概念指通過基因重組技術(shù)，改變動物的基因或基因組，使動物的遺傳特性表現(xiàn)與人類疾病表現(xiàn)相似的動物模型。（一）按產(chǎn)生原因分類目前十四頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點3、基因工程動物模型（一）按產(chǎn)生原因分類（2）分類

a.轉(zhuǎn)基因小鼠模型(transgenicmice）：指用實驗的方法將外源基因?qū)朐缙谂咛ゼ毎怪嫌诩毎蚪M中而建立的動物品系。

b.基因敲除小鼠模型(geneknockoutmice）：通過同源重組將外源基因定點整合入胚胎干細胞基因組上某一確定的位點，利用修飾的后的干細胞生成嵌合體，再由嵌合體生成基因敲除小鼠。目前十五頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點雄原核注射轉(zhuǎn)基因小鼠目前十六頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點基因敲除轉(zhuǎn)基因動物目前十七頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點目前十八頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點目前十九頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點3、基因工程動物模型（一）按產(chǎn)生原因分類（3）優(yōu)點：不但能從動物整體水平和組織器官水平上進行研究，而且還可以深入到細胞水平和分子水平，為發(fā)病機制、藥物篩選和臨床醫(yī)學(xué)研究提供了比較理想的實驗體系。（4）缺點：動物機體基因調(diào)控機制十分復(fù)雜，目前基因工程動物模型提供的信息還很局限。目前二十頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點第一章人類疾病動物模型概述1、疾病的基本病理過程動物模型：指各種疾病共同性的一些病理變化過程模型。如發(fā)熱、缺氧、水腫、休克、彌散性血管內(nèi)凝血、電解質(zhì)紊亂、酸堿平衡失調(diào)等。三、動物模型的分類（二）按系統(tǒng)范圍分類目前二十一頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點第一章人類疾病動物模型概述2、各系統(tǒng)疾病動物模型：指與人類各系統(tǒng)疾病相應(yīng)的人類疾病動物模型。各系統(tǒng)疾病模型分為消化系統(tǒng)疾病動物模型，呼吸、心血管、泌尿、神經(jīng)、血液與造血、內(nèi)分泌、骨骼等系統(tǒng)的動物模型，還包括按科分類，如傳染病、婦科病、兒科病、皮膚科病、五官科病、外科病、寄生蟲病、地方病、維生素缺乏病、物理損傷疾病和職業(yè)病等動物模型。三、動物模型的分類（二）按系統(tǒng)范圍分類目前二十二頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點第一章人類疾病動物模型概述

疾病模型的種類包括整體動物、離體器官和組織、細胞株和數(shù)學(xué)模型。三、動物模型的分類（三）按模型種類分類目前二十三頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點第一章人類疾病動物模型概述

自1960年有人復(fù)制小鼠陽虛動物模型至今已有30多年，在此期間中醫(yī)藥動物模型迅猛發(fā)展，已形成獨特的較完整的體系，以其獨特的理論體系“辨證論治”；獨特的評價標準，證、病、癥；獨特的處置措施，中藥、針灸、養(yǎng)生；獨特的觀察指標，舌、脈、汗、神、色；獨特的認識特色，審證求因，形成中醫(yī)藥動物模型體系，進入了人類疾病動物模型的大家族，成為一支不可缺少的生力軍。三、動物模型的分類（四）按中醫(yī)分類目前二十四頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點第一章人類疾病動物模型概述1.致模因素對動物模型復(fù)制的影響；2.動物因素對動物模型復(fù)制的影響（野生動物、家養(yǎng)動物、標準化實驗動物）；3.實驗技術(shù)因素對動物模型復(fù)制的影響；季節(jié)、時間、試劑、麻醉、手術(shù)方法等。4.環(huán)境因素和營養(yǎng)因素對復(fù)制動物模型的影響；居住條件、飼料、光照、噪音、溫濕度、氣流速、氨濃度等。四、影響動物模型質(zhì)量的因素目前二十五頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點第一章人類疾病動物模型概述1.與人類疾病的可比性，相似性越高越好；動物自發(fā)性疾??；制作2.復(fù)制動物模型可重復(fù)性；品種、品系、年齡、性別、體重，健康狀況，飼養(yǎng)環(huán)境、管理、實驗處理要一致。3.可靠性；特異的、可靠的反映某種疾病。五、動物模型的設(shè)計原則目前二十六頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點第一章人類疾病動物模型概述4.適用性和可控性；臨床應(yīng)用和疾病的可控性，利于疾病研究的開展。5.易行性和經(jīng)濟性；制模方便易行、小動物多選用而靈長類少

五、動物模型的設(shè)計原則目前二十七頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點第一章人類疾病動物模型概述沒有一種動物模型能完全復(fù)制人類疾病真實情況，動物畢竟不是人體的縮影。模型實驗只是一種間接性研究，只可能在一個局部或幾個方面與人類疾病相似。因此，模型實驗結(jié)論的正確性只是相對的，最終必須在人體身上得到驗證。五、動物模型的設(shè)計原則目前二十八頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點第一章人類疾病動物模型概述查找文獻并咨詢動物實驗所需動物和條件是否可行，了解前人所積累的經(jīng)驗，避免低水平的重復(fù)或缺乏科學(xué)依據(jù)的盲動所造成人力、物力的浪費；五、動物模型的設(shè)計原則目前二十九頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點第一章人類疾病動物模型概述1.自發(fā)性動物模型2.誘發(fā)性動物模型3.轉(zhuǎn)基因動物模型六、課程的主要內(nèi)容目前三十頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點常見人類疾病動物模型及研究進展第二章自發(fā)性動物模型1.概念是指由于先天性遺傳突變或用人工方法造成一種或多種免疫系統(tǒng)組成成分缺陷的動物。一、免疫缺陷動物目前三十一頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點目前三十二頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點造血干細胞淋巴細胞系胸腺腔上囊(類囊組織)T細胞CKCTLB細胞抗體IgGIgAIgMIgDIgE粒細胞系巨噬細胞-AG免疫缺陷病發(fā)生的可能環(huán)節(jié)目前三十三頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點目前三十四頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點第二章免疫缺陷動物1.分類

（1）先天性免疫缺陷動物：T淋巴細胞免疫缺陷；B淋巴細胞免疫缺陷；NK細胞免疫缺陷；聯(lián)合免疫缺陷（2）獲得性免疫缺陷動物：黑猩猩HIV感染；有蹄動物慢病毒感染；猴AIDS；貓FeLV病毒感染；小鼠AIDS模型一、免疫缺陷動物目前三十五頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點裸小鼠（NudeMice）第11對染色體基因突變（隱性突變）無毛以及胸腺缺陷缺乏成熟T細胞的輔助、抑制及殺傷功能，因而細胞免疫力低下。B淋巴細胞正常，但功能不完善。成年裸小鼠（6～8week）較普通小鼠有較高水平的NK細胞活性，但幼鼠（3～4week）的NK細胞活性低下。SPF環(huán)境,生產(chǎn)上一般采用純合型雄鼠與雜合型雌鼠交配。目前三十六頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點BALB/c-nu的胸腺昆明小鼠的胸腺胸腺殘留一些上皮樣細胞；外周血淋巴細胞減少。無接觸敏感性，無移植排斥，無移植物抗宿主反應(yīng)。B細胞數(shù)量正常但功能有缺陷，合成的免疫球蛋白主要是IgM，只有少量IgG。

粒細胞功能較低，NK細胞活性高。目前三十七頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點第二章免疫缺陷動物裸小鼠的應(yīng)用：

廣泛應(yīng)用于腫瘤學(xué)、微生物學(xué)、免疫學(xué)、寄生蟲學(xué)、毒理學(xué)等基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)研究中。品系：NIH-nu、BALB/c-nu、C3H-nu、C57BL/6-nu目前三十八頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點裸大鼠（NudeMice）基因符號為rnu，具有與裸小鼠基本相似的特征，無胸腺，缺乏功能性T細胞，B細胞功能基本正常；基本無毛，但頭部和四肢少量毛，皮膚呈白，黑或黑白相間；優(yōu)點：個體大，利于試驗。目前三十九頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點

起源于CBA/N品系，又稱CBA/N小鼠。由于X性染色體上的基因xid發(fā)生突變，使其B細胞功能缺陷。純合子雌鼠(xid/xid)和雜合子雄鼠(xid/Y)對非胸腺依賴性Ⅱ型抗原沒有體液免疫反應(yīng)，血清中IgM和IgG含量較低，對B細胞分裂素(B-cellmitogens）缺乏反應(yīng)，分泌IgM和IgG亞類的B細胞數(shù)量減少。

其T細胞功能正常。性連鎖免疫缺陷小鼠X-linkedimmunedeficiencymouse，XID目前四十頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點嚴重聯(lián)合免疫缺陷小鼠

（SeverCombinedImmunodeficientMice,SCIDmice）由于第16對染色體隱性基因突變，純合突變導(dǎo)致淋巴細胞抗原受體基因VDJ區(qū)域重排的重組酶活性異常，基因重排時斷裂無法正常連接，從而影響B(tài)、T細胞的正常功能分化。外觀體重與普通小鼠相同。對鼠肝炎，巴氏桿菌、卡氏肺囊蟲極易感染，感染后易發(fā)病死亡。SPF環(huán)境沒有B、T陽性標志細胞，對外來抗原無細胞和體液免疫NK、LAK細胞功能正常或增高；目前四十一頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點Non-obesediabeticscidmiceNOD/SCIDT,B,NK,macrophage缺陷壽命較SCID短，4-6個月適合短期研究移植瘤成功率高目前四十二頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點

為NK細胞活性缺陷的突變系小鼠；bg是隱性突變基因，位于13號染色體上。純合鼠(bg/bg)被毛完整，但毛色變淺，耳郭和尾尖色素減少，出生時眼睛顏色很淡。純合bg基因同時還損傷細胞毒T細胞功能，降低粒細胞趨化性和殺菌活性，延遲巨噬細胞調(diào)節(jié)的抗腫瘤殺傷作用的發(fā)生，還影響溶酶體的發(fā)生過程，導(dǎo)致溶酶體膜缺損，使有關(guān)細胞中的溶酶體增大，溶酶體功能缺陷。由于溶酶體功能缺陷，bg對化膿性細菌感染非常敏感，對各種病原因子也都較敏感，所以要在SPF或無菌環(huán)境中才能較好地生存。Beige小鼠目前四十三頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點突變基因(me)位于第6對染色體上；出生后2h內(nèi)即可出現(xiàn)皮膚膿腫，有嚴重聯(lián)合免疫缺陷，表現(xiàn)為對胸腺依賴和不依賴抗原均無反應(yīng)，對T、B細胞分裂素的增殖反應(yīng)嚴重受損，細胞毒和NK細胞活性減低。純合型(me/me)還伴有自身免疫的傾向，免疫復(fù)合物可沉積在腎、肺、皮膚。該系小鼠對判別生命早期免疫功能缺陷和某種自身免疫性疾病發(fā)生都是有用的模型。Motheaten小鼠目前四十四頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點基因符號為Dh，是顯性突變基因，位于1號染色體上，現(xiàn)有品系為B6C6-Dh；純合子（Dh/+）缺乏脾臟，其泌尿系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)、消化道和骨骼有一定程度的畸形。這種小鼠無需特殊飼養(yǎng)條件。如果將nu基因和Dh基因結(jié)合在一起，即可培育出無胸腺和無脾臟的La-sat小鼠。顯性半肢畸形小鼠dominanthemimeliamice目前四十五頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點3SAM小鼠

日本京都大學(xué)胸部疾患研究所老化生物研究室，在美國引進的AKR/J小鼠(胸腺腫瘤模型小鼠)中發(fā)現(xiàn)突變小鼠，用20年時間精心培育成功快速老化模型小鼠(senescenceacceleratedmouse，SAM)。

目前四十六頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點SAM小鼠SAM系列中在4-6月齡以前與普通小鼠的生長一樣，4-6月齡以后則迅速出現(xiàn)老化諸特征。如腦、視器、心、肺、腎、皮膚等器官老化。血液、免疫和抗氧化等系統(tǒng)老化，出現(xiàn)骨質(zhì)疏松和老化淀粉樣變。該小鼠是研究老年病的理想動物模型，也是研究老化腎虛的自發(fā)性動物模型。

目前四十七頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點4dwdw小鼠dwdw小鼠,dwarfmice矮小畸形鼠或稱侏儒癥鼠．因其缺乏腦下垂體前葉的生長素和促甲狀腺素，故生長發(fā)育障礙．該鼠兩性均不育，所以只能用雜合子將其基因保留下來．該鼠廣泛用于內(nèi)分泌研究．目前四十八頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點5dydy小鼠dydy小鼠,常見品系有REJ129-dy。肌萎縮癥小鼠或肌失營養(yǎng)癥。該鼠表現(xiàn)型為后肢癱瘓，與人類肌萎縮癥相似。dydy小鼠出生后２周可見后肢拖地?；静挥?，一般保留雜合子，可人工授精或卵巢移植。目前四十九頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點6dbdb小鼠糖尿病小鼠，有單隱性突變基因引起。表現(xiàn)型為１年齡時血糖濃度平均31.3mmol/L，雌鼠無生殖能力。臨床癥狀：肥胖、高血壓、蛋白尿、多尿，最后可因酮尿而死亡。常見品系有:C57BL/ksJ-db。目前五十頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點7obob小鼠肥胖癥小鼠。肥胖小鼠體重可達６０克，無生育能力表現(xiàn)為單純肥胖而無糖尿病。與人類肥胖很相似。利用obob小鼠可以進行許多肥胖癥的生理、生化、激素及藥物治療等研究。常見品系有:C57BL/6J-ob。fafa小鼠，肥胖，同時伴隨有糖尿病，受孕率較低目前五十一頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點obob小鼠目前五十二頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點8W/Wv小鼠W/Wv貧血小鼠來自兩個品系。C57BL/6J-Wv/+×WB/ReJ-W/+↓WWv，Wv/+，W/+，+/+

這些突變體均無生育能力目前五十三頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點W/WV：骨髓衰竭性貧血，可以遺傳，不育，顯性白班。RBC減少，能活到成年。是研究人類再生不良性貧血的模型。常見品系有，WBB6F1/J-W/WV。WV/WV,WV/+：可存活到成年，有白班，黑眼，不育，RBC數(shù)目減半。(v-Viable可存活)。W/WV小鼠目前五十四頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點W/W小鼠W/W，W/+：出生后只能存活幾天，一般表現(xiàn)為白班，造血干細胞正常，RBC數(shù)目減半，是造血微環(huán)境發(fā)生缺陷的小鼠。

+/+，w/w：正常小鼠，非貧血小鼠。RBC數(shù)目正常。目前五十五頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點Table1目前五十六頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點Table2目前五十七頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點Table3目前五十八頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點Table4目前五十九頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點常見人類疾病動物模型及研究進展第二章自發(fā)性動物模型（一）概念是指實驗動物未經(jīng)任何有意識的人工處置，在自然情況下所發(fā)生的腫瘤。(近交系動物)二、自發(fā)性腫瘤動物模型目前六十頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點1．自發(fā)性乳腺腫瘤（1）A系小鼠：生育雌鼠高，未生育者低；（2）C3H系小鼠：繁殖雌鼠幾乎為100%；（3）DBA系小鼠：DBA經(jīng)產(chǎn)母鼠60左右；（4）DD系小鼠：生產(chǎn)雌鼠63%；（5）FM系小鼠：生產(chǎn)雌鼠90%以上。二、自發(fā)性腫瘤動物模型二、自發(fā)性腫瘤動物模型二、自發(fā)性腫瘤動物模型（二）常見類型目前六十一頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點2．自發(fā)性肺臟腫瘤（1）A系：達18月齡小鼠發(fā)病率為90%；（2）SWR系：達18月齡小鼠80%；（3）PBA系：12月齡生產(chǎn)雌鼠77%。二、自發(fā)性腫瘤動物模型目前六十二頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點二、自發(fā)性腫瘤動物模型3．自發(fā)性肝臟腫瘤（1）C3H系：C3H/Hc達14月齡雄鼠為85%；（2）CBA系：CBA/J雄鼠65%；目前六十三頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點二、自發(fā)性腫瘤動物模型4．自發(fā)性淋巴性白血?。?）AKR系：76～90%；（2）C58系：12月齡內(nèi)95～97%。5．自發(fā)性淋巴瘤（淋巴肉瘤）（1）PBA系：35周齡鼠100%，性別無差異。（2）C3H/Fg亞系：育成雌鼠96%，雄鼠89%。目前六十四頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點二、自發(fā)性腫瘤動物模型7．自發(fā)性卵巢瘤（1）RⅢ系：17月齡生產(chǎn)雌鼠60%，育成雌鼠50%；（2）C3H系：C3HeB/Fe19月齡生產(chǎn)雌鼠64%；（3）CE系：雌鼠33%；（4）RF系：發(fā)病率低，4.4%。目前六十五頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點二、自發(fā)性腫瘤動物模型8．自發(fā)性胃腸道腫瘤（1）Ⅰ系：胃腫瘤自發(fā)率達100%。（2）BRS：有自發(fā)性胃腫瘤現(xiàn)象，或于注入甲基坦蒽后發(fā)生。（3）NZO系：十二指腸腫瘤雌鼠20%，雄鼠15%。目前六十六頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點二、自發(fā)性腫瘤動物模型（三）注意問題2、自發(fā)性腫瘤發(fā)生的類型和發(fā)病率可隨實驗動物的種屬、品系及類型的不同而各有差異。3、一般應(yīng)當(dāng)選用高發(fā)病率的實驗動物腫瘤模型作為研究對象。1、自發(fā)性腫瘤動物模型與誘發(fā)性腫瘤模型相比，與人類腫瘤的發(fā)生更相似，有利于腫瘤病因的研究。4、缺點：腫瘤的發(fā)生情況可能參差不齊，觀察時間可能較長，實驗耗費較大。目前六十七頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點常見人類疾病動物模型及研究進展第三章循環(huán)系統(tǒng)疾病動物模型一、心肌梗死動物模型

心肌梗死是發(fā)達國家的主要致死因素之一，在我國也隨著生活習(xí)慣的改變及膽固醇攝取量的增加而不斷增加。目前六十八頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點目前六十九頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點ComparisonofHeartsizesDogRatMouse目前七十頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點目前七十一頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點CastofCoronaryArteriesWhathappenstocoronaryflow?目前七十二頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點目前七十三頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點Histology目前七十四頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點目前七十五頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點Surgicaltechnique目前七十六頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點目前七十七頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點第三章循環(huán)系統(tǒng)疾病動物模型一、心肌梗死動物模型研究及治療心肌梗死需要有的動物模型。目前七十八頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點第三章循環(huán)系統(tǒng)疾病動物模型一、心肌梗死動物模型1、結(jié)扎冠狀動脈法1943年Harris和Roias首次報道開胸結(jié)扎犬及猴冠狀動脈的前降支，犬、小型豬等采用結(jié)扎法復(fù)制心肌梗死模型。方法：在開胸直視下分離冠狀動脈，結(jié)扎點一般選擇在LAD第一對角支下方。目前七十九頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點目前八十頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點第三章循環(huán)系統(tǒng)疾病動物模型一、心肌梗死動物模型1、結(jié)扎冠狀動脈法優(yōu)點：（1）有助于對結(jié)扎點的識別；（2）同時又可保證不同動物間具有相同的梗塞部位，梗塞面積較大；（3）人類心肌梗死50％發(fā)生于左前降支供血區(qū)域。目前八十一頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點第三章循環(huán)系統(tǒng)疾病動物模型一、心肌梗死動物模型1、結(jié)扎冠狀動脈法缺點：（1）手術(shù)復(fù)雜，創(chuàng)傷大，對動物影響大；（2）沒有血脂升高，冠狀動脈粥硬化病變；目前八十二頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點第三章循環(huán)系統(tǒng)疾病動物模型一、心肌梗死動物模型2、介入法1948年，Roos等過頸動脈穿刺向主動脈根部注射淀粉混懸液來復(fù)制心肌梗死模型，此方法對動脈無選擇性，而且死亡率較高，未得到廣泛應(yīng)用。應(yīng)用帶球囊導(dǎo)管經(jīng)頸內(nèi)動脈插入犬主動脈根部冠脈起始部水平，擴張球囊完全封閉主動脈，然后經(jīng)導(dǎo)管迅速注入混有不同直徑的微球的混懸液，可以使微球隨心臟搏動進入冠狀動脈。也有報道用血管造影術(shù)在家兔旋動脈處放置導(dǎo)致血栓形成的環(huán)的方法，以建立起胸腔閉合型心肌梗死動物模型。目前八十三頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點第三章循環(huán)系統(tǒng)疾病動物模型一、心肌梗死動物模型2、介入法

優(yōu)點：與結(jié)扎法相比，創(chuàng)傷小。缺點：技術(shù)要求高，動物容易死。目前八十四頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點第三章循環(huán)系統(tǒng)疾病動物模型一、心肌梗死動物模型3、化學(xué)法

方法：對兔、鼠等小動物應(yīng)用異丙基腎上腺素靜脈滴注或腹腔注射，靜滴一般取異丙基腎上腺素加入500mL生理鹽水，4h內(nèi)兔耳緣靜脈勻速滴入，分別為1mg／kg體重、10mg／kg體重、30mg／kg體重；腹腔注入給藥分上、下午兩次，直接注入腹腔，劑量分別為10mg／kg和20mg／kg，即可以造成明顯的心肌損害，完成模型復(fù)制。目前八十五頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點第三章循環(huán)系統(tǒng)疾病動物模型一、心肌梗死動物模型3、化學(xué)法優(yōu)點：簡單方便。缺點：此法復(fù)制模型對冠狀動脈選擇性差，引起心肌彌漫性損傷，而且以心內(nèi)膜下病變?yōu)橹?，與人類疾病差異大。目前八十六頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點第三章循環(huán)系統(tǒng)疾病動物模型一、心肌梗死動物模型4、人工培育的自發(fā)性冠狀動脈硬化模型

日本神戶大學(xué)Watanabe研制能夠產(chǎn)生高的冠狀動脈硬化傾向的WHHL兔子。目前八十七頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點第三章循環(huán)系統(tǒng)疾病動物模型一、心肌梗死動物模型

從以上模型我們可以看出，心肌梗死動物模型還不夠完善。

我們期望如果能夠建立一種能使生理紊亂降低到最低限度，而且操作簡便的心肌缺血、梗塞模型，將會對臨床診治冠心病以及降低其死亡率起到巨大的推動作用。目前八十八頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點常見人類疾病動物模型及研究進展第三章循環(huán)系統(tǒng)疾病動物模型二、高血壓動物模型

高血壓是常見、多發(fā)的心腦血管疾病，是冠心病及腦卒中的重要危險因素。是全球范圍內(nèi)的重大公共衛(wèi)生問題。高血壓可引起機體許多器官產(chǎn)生疾病，其中以腦卒中和心肌梗死最為常見，是人類死亡和致殘的主要危險因素，號稱“人類的第一殺手”。目前八十九頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點第三章循環(huán)系統(tǒng)疾病動物模型二、高血壓動物模型

目前，發(fā)病原因仍不明。有精神神經(jīng)源學(xué)說、遺傳學(xué)說、內(nèi)分泌學(xué)說、腎源學(xué)說、攝鈉過多學(xué)說等。目前九十頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點第三章循環(huán)系統(tǒng)疾病動物模型二、高血壓動物模型

為更好地研究高血壓的發(fā)病機制及治療方法，動物實驗已成為其研究的重要手段。這一領(lǐng)域的發(fā)展十分迅速，國內(nèi)外已成功復(fù)制出犬、大鼠、兔、貓等多種高血壓動物模型。目前九十一頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點第三章循環(huán)系統(tǒng)疾病動物模型二、高血壓動物模型1、神經(jīng)源性高血壓動物模型方法：在影像成像技術(shù)指導(dǎo)下利用球囊固定法，在延髓左側(cè)腹外側(cè)舌咽神經(jīng)、迷走神經(jīng)根入腦干區(qū)(REZ)形成神經(jīng)血管壓迫來建立了犬神經(jīng)源性高血壓動物模型。目前九十二頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點本動物模型為高血壓的病因研究提供了接近生理狀態(tài)的動物模型。但是需要先進的設(shè)備和技術(shù)。目前九十三頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點第三章循環(huán)系統(tǒng)疾病動物模型二、高血壓動物模型2、應(yīng)激性高血壓動物模型方法：采用電、聲波等慢性刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)可引起動物高級神經(jīng)活動高度緊張，導(dǎo)致血壓明顯升高。噪音、冷刺激、熱刺激等等。目前九十四頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點第三章循環(huán)系統(tǒng)疾病動物模型二、高血壓動物模型3、腎性高血壓動物模型原理：腎臟缺血，導(dǎo)致腎臟合成和分泌腎素增加，進而增加血管緊張素，引起血壓升高。目前九十五頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點第三章循環(huán)系統(tǒng)疾病動物模型二、高血壓動物模型3、腎性高血壓動物模型方法：兩腎一夾法用絲線或銀夾狹窄左側(cè)腎動脈，狹窄程度在50％一80％之間，此方法復(fù)制率高，術(shù)后2周血壓開始升高，至4—5周可形成穩(wěn)定高血壓，并長期維持下去。目前九十六頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點第三章循環(huán)系統(tǒng)疾病動物模型二、高血壓動物模型3、腎性高血壓動物模型方法：一腎一夾法用絲線或銀夾狹窄一側(cè)腎動脈，過10d左右，切除另一側(cè)腎，此法難度較大，動物死亡率高。雙腎雙夾法用絲線或銀夾同時將兩腎動脈狹窄。。腎外包扎法高血壓模型。腎外形成一層纖維鞘膜，使得腎臟缺血。目前九十七頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點第三章循環(huán)系統(tǒng)疾病動物模型二、高血壓動物模型

腎源性高血壓在高血壓的發(fā)病中占有比例相當(dāng)高，且腎素血管緊張素系統(tǒng)的激活引發(fā)高血壓中的發(fā)病機制已得到舉世公認。實驗性腎動脈狹窄，能非常相似地復(fù)制出高血壓模型，為臨床高血壓的研究奠定了基礎(chǔ)。目前九十八頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點自發(fā)性高血壓大鼠(突變系的遺傳病)(spontaneouslyhypertensiverat,SHRRat)SHRRat141/203mmHgHeartrate390NormalRat84/121mmHgHeartrate380目前九十九頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點第三章循環(huán)系統(tǒng)疾病動物模型三、高脂血癥模型

由于體內(nèi)脂質(zhì)代謝紊亂、使血液中一種或幾種脂質(zhì)含量高于正常的癥狀成為高脂血癥，可表現(xiàn)為高膽固醇血癥和高甘油三酯血癥或兩者兼有（混合型高脂血癥）。目前一百頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點第三章循環(huán)系統(tǒng)疾病動物模型三、高脂血癥動物模型病因：原發(fā)性：遺傳、飲食繼發(fā)性：糖尿病、肝病、腎病、甲狀腺疾病、肥胖、胰臟疾病。目前一百零一頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點目前一百零二頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點

高脂血癥的病因?qū)W、預(yù)防和治療為目前的研究熱點，而動物模型研究也越來越廣泛。一、高脂血癥模型一、高脂血癥模型三、高脂血癥模型目前一百零三頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點1.高脂血癥動物模型概述目前，高脂血癥動物模型主要有先天性、轉(zhuǎn)基因和化學(xué)物質(zhì)誘導(dǎo)3種?；瘜W(xué)物質(zhì)誘導(dǎo)應(yīng)用最為廣泛，它主要包括2類，一類是利用化學(xué)試劑通過靜脈或腹腔注射一次形成的模型；另一類是利用高脂食餌飼喂或灌胃一段時間后形成的。通過給動物喂食或灌胃高脂食餌來復(fù)制高脂動物模型的方法是目前最常用的方法，此法又稱喂養(yǎng)法。一、高脂血癥模型三、高脂血癥模型目前一百零四頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點由喂養(yǎng)法形成的高脂動物模型可分為外源性和內(nèi)源性兩類。外源性高脂模型主要是直接給動物飼喂含有高膽固醇、高甘油三酯的高脂食餌引起動物脂代謝紊亂從而使動物血清中的膽固醇和甘油三酯升高。內(nèi)源性的高脂模型通過在食物中加入能促進肝臟合成膽固醇或甘油三酯的物質(zhì)而產(chǎn)生高脂表現(xiàn)。一、高脂血癥模型一、高脂血癥模型一、高脂血癥模型三、高脂血癥模型目前一百零五頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點加入25％的酪蛋白經(jīng)兩個月后可使家兔形成高膽固醇癥；再如給動物飼喂高糖膳食形成的高甘油三酯血癥，都是內(nèi)源性的高脂模型。因此，要復(fù)制單純的高膽固醇或高甘油三酯血癥的動物模型，可采用內(nèi)源性的高脂模型復(fù)制方法。若需要混合型的模型，一般采用飼喂高脂飼料或灌胃脂肪乳的方法。三、高脂血癥模型目前一百零六頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點高脂飼料主要由基礎(chǔ)飼料、膽固醇、蛋黃粉、豬油按一定比例配制而成。三、高脂血癥模型目前一百零七頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點2.高脂血癥動物模型的制作2.1高脂飼料誘發(fā)高血脂癥動物模型造模機制：（1）動物飼料中加入過量的膽固醇和脂肪，飼養(yǎng)一定時間后，并出現(xiàn)高血脂癥。（2）高膽固醇和高脂飲食，加入少量膽酸鹽，可增加膽固醇的吸收，如再加入甲狀腺抑制藥--甲基硫氧嘧啶或丙基硫氧嘧啶可進一步加速高血脂的形成。

三、高脂血癥模型目前一百零八頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點

家兔：

選用2kg左右體重，每天飼喂高脂飼料，一般4周左右即可形成高脂血癥，是復(fù)制高脂血癥最常用動物。評價：（1）家兔對高脂飼料敏感，能在短期內(nèi)便能出現(xiàn)高脂血癥，模型穩(wěn)定，采血方便，較為理想的高脂血癥模型；（2）成本高；（3）兔為草食動物，其脂代謝與人類差異較大。三、高脂血癥模型造模機制方法：目前一百零九頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點

大鼠：選用150-200g左右體重的SD大鼠，每天飼喂高脂飼料，連續(xù)飼喂2-4周，可形成高血脂癥大鼠模型。評價：（1）飼養(yǎng)方便、抵抗力強、食性與人相近；（2）大鼠對高脂肪、高膽固醇飲食具有耐受性，對外源膽固醇吸收率低，飼喂高脂飼料必須加入膽酸鹽和抗甲狀腺藥（甲基硫氧嘧啶或丙基硫氧嘧啶）。三、高脂血癥模型目前一百一十頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點小鼠：選用18-22g左右小鼠，飼喂高脂飼料或者灌服脂肪乳；飼喂或灌服1周以上。評價：容易飼養(yǎng)和節(jié)省藥品等優(yōu)點，但是取血不便。金黃地鼠：選用雄性50-70g的金黃地鼠，連續(xù)飼喂高脂飼料5周。評價：（1）金黃地鼠尤其雄性在脂質(zhì)代謝方面與人相似，能夠較好反應(yīng)膽固醇代謝和調(diào)節(jié)。目前，國際上血脂代謝的研究應(yīng)用比較廣泛。（2）金黃地鼠血少、性情不大溫順。三、高脂血癥模型目前一百一十一頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點

表面活化劑法：

給大鼠腹腔注射TritonWRl339300mg/kg體重。評價:

給藥9h后可使血清膽固醇升高3～4倍；20h后雄性大鼠血清膽固醇仍為正常的3-4倍，而雌性大鼠卻為6倍左右。用藥后24h左右升脂作用達最高點，48h左右恢復(fù)正常。三、高脂血癥模型2.2非飼喂高脂飼料誘發(fā)高血脂癥的動物模型目前一百一十二頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點高血脂模型動物的選用：猴、豬、兔、雞、大鼠、小鼠、地鼠藥物篩選為例。（調(diào)脂、調(diào)脂蛋白的藥物）快速，簡捷，經(jīng)濟三、高脂血癥模型目前一百一十三頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點第三章循環(huán)系統(tǒng)疾病動物模型四、動脈硬化動物模型

動脈硬化是動脈的一種非炎癥性病變，可使動脈管壁增厚、變硬，失去彈性和管腔狹小。目前一百一十四頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點目前一百一十五頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點Histology目前一百一十六頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點目前一百一十七頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點第三章循環(huán)系統(tǒng)疾病動物模型三、動脈硬化動物模型病因：高血脂癥是動脈硬化發(fā)生的重要原因。原發(fā)性：遺傳、飲食繼發(fā)性：糖尿病、肝病、腎病、甲狀腺疾病、肥胖、胰臟疾病。目前一百一十八頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點造模方法:

1.小型豬：

選用Gottigen系小型豬較為理想，用1％～2％高脂食物飼喂6個月即可形成動脈粥樣硬化病變。

評價：形成動脈粥樣硬化病變特點及分布都與人類近似。

2.猴：

選用3.5～10.5kg，3～6歲的恒河猴飼喂高脂飼料(50％麥粉、8％玉米粉、8％麥麩、1％膽固醇、8％蛋黃、8％豬油、17％白糖及適量的小蘇打和食鹽)。1個月后造成猴的實驗性高血脂癥。血清膽固醇較正常時升高3.1～3.2倍。評價：猴的膽固醇代謝、血漿脂蛋白組成及高脂血癥與人相似，是較理想的模型。

四、動脈硬化動物模型目前一百一十九頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點3.兔：

選用2kg左右體重，每天膽固醇0.3g，4個月后形成主動脈粥樣硬化斑塊；劑量增至0.5g，3個月出現(xiàn)斑塊；增至1.0g，可縮為2個月。在飼料中加人15％蛋黃粉、0.5％膽固醇和5%豬油，3周后，將膽固醇減去再喂3周，可使斑塊發(fā)生率達100％。評價：對喂飼膽固醇非常敏感，在短期內(nèi)便能出現(xiàn)明顯的病變。因為兔對外源性膽固醇的吸收率可高達75％～90％，對高血脂的清除能力低(靜脈注射膽固醇后，高脂血癥可持續(xù)3～4天)。

但兔作模型不夠理想，家兔為草食動物，且病變分布與人的病變也有差異。四、動脈硬化動物模型造模機制方法：目前一百二十頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點

雞：

4～8周的萊克亨雞，在飼料中加入1％-2％膽固醇或15％蛋黃粉，再加5％～10％豬油，經(jīng)過6～10周，胸主動脈斑塊發(fā)生率達100％。

評價：雞為雜食動物，僅在普通飼料中加入膽固醇，就可形成動脈粥樣硬化斑塊。病變發(fā)生較快，在斑塊中有時伴有鈣化和形成潰瘍。四、動脈硬化動物模型目前一百二十一頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點

大鼠：大鼠對高脂肪、高膽固醇飲食具有耐受性，對外源膽固醇吸收率低，飼喂高脂飼料必須加入膽酸鹽和抗甲狀腺藥才能復(fù)制。

評價：短時間飼喂能出現(xiàn)高脂血癥和主動脈壁膽固醇含量增高，但鮮有粥樣斑塊。長時間飼喂在主動脈內(nèi)膜可形成早期粥樣硬化病變。四、動脈硬化動物模型目前一百二十二頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點2.2非喂養(yǎng)法誘發(fā)動脈硬化模型造模方法:

（1）免疫法：

將大鼠主動脈勻漿給兔注射，可引起血膽固醇、β—脂蛋白及甘油三酯升高。給兔注射馬血清10ml/kg/次，共4次，每次間隔17天。評價:

動脈內(nèi)膜損傷率為88％，冠狀動脈亦有粥樣硬化的病變，若同時給予高膽固醇飼料，病變更加明顯。四、動脈硬化動物模型目前一百二十三頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點

（2）兒茶酚胺法：

給兔靜脈滴注去甲腎上腺素lmg/天，時間為30min。一種方法是先滴15min，休息5min后再滴15min。另一種方法是每次點滴5min和休息5min，反復(fù)6次。評價:

持續(xù)兩周，均可引起主動脈病變，呈現(xiàn)血管壁中層弱性纖維拉長、劈裂或斷裂，病變中出現(xiàn)壞死及鈣化。四、動脈硬化動物模型目前一百二十四頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點(3)半胱氨酸法：

給兔皮下注射同型半胱氨酸硫代內(nèi)酯，每天20～25mg/kg(以5％葡萄糖溶液配成lmg/ml的濃度)，連續(xù)20～25天。評價：

成年兔及幼兔均可出現(xiàn)動脈粥樣硬化的典型病變。冠狀動脈管腔變窄、動脈壁內(nèi)膜肌細胞增生、纖維狀異物質(zhì)。如同時在飲料中加入20％的膽固醇，則出現(xiàn)顯著的動脈粥樣硬化病變。四、動脈硬化動物模型目前一百二十五頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點

體型較大的動物實驗期要求較長，難以用于高脂血癥與動脈粥樣硬化的快速研究。四、動脈硬化動物模型動脈硬化動物模型誘食（小型豬、猴、兔、雞、大鼠）非飼喂法（免疫法、兒茶酚胺法、半胱氨酸法）四、動脈硬化動物模型四、動脈硬化動物模型目前一百二十六頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點

心力衰竭是泛指心臟在有適量靜脈血回流的情況下，心臟排出血量不足，以致組織灌注量減少，以循環(huán)障礙為主的綜合征。五、心力衰竭動物模型目前一百二十七頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點

心力衰竭是泛指心臟在有適量靜脈血回流的情況下，心臟排出血量不足，以致組織灌注量減少，以循環(huán)障礙為主的綜合征。五、心力衰竭動物模型目前一百二十八頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點左心室(LV)右心室(RV)左心房（LA）右心房（RA）Pulmonaryartery/veinPulmonarycirculationSystemiccirculation五、心力衰竭動物模型目前一百二十九頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點目前一百三十頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點左心室(LV)右心室(RV)左心房（LA）右心房（RA）Pulmonaryartery/veinPulmonarycirculationSystemiccirculation五、心力衰竭動物模型目前一百三十一頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點造模方法:

1.手術(shù)法

(1)手術(shù)方法造成主動脈狹窄；

(2)手術(shù)方法造成肺動脈狹窄；

(3)手術(shù)方法造成房間隔缺損、主動脈與前腔靜脈相通等五、心力衰竭動物模型目前一百三十二頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點27gaugeBeforeAftermm產(chǎn)生心臟負荷增加目前一百三十三頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點評價:

手術(shù)方法在3周左右即能形成穩(wěn)定的心衰，與臨床心衰十分相似，便于研究藥物干預(yù)的病理模型。五、心力衰竭動物模型目前一百三十四頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點

心率失常是指心臟激動的起源、頻率、節(jié)律、傳導(dǎo)速度和傳導(dǎo)順序的異常。原因：

生理性：竇房結(jié)性心律失常和期前收縮，一般無明顯的血流動力學(xué)改變。

器質(zhì)性的心臟病：心肌缺血、缺氧、炎癥、損傷、壞死等，其中缺血性心臟病、心力衰竭、心源性休克等可引發(fā)嚴重的心率失常。

六、心率失常動物模型目前一百三十五頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點分類：過速型；緩慢型；傳導(dǎo)型等六、心率失常動物模型目前一百三十六頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點六、心率失常動物模型心臟的傳導(dǎo)目前一百三十七頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點Pwave-AtrialDepolarisationQRSPRintervalSTsegmentTwave

PRIntervalQRSSTSegmentPT六、心率失常動物模型目前一百三十八頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點

造模方法：（1）藥物誘發(fā)（烏頭堿、毒毛花苷G、氯仿、強心苷、氯化鋇等）；（2）電刺激誘發(fā)；（3）結(jié)扎冠狀動脈六、心率失常動物模型目前一百三十九頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點

造模方法：1.靜脈注射烏頭堿誘發(fā)大鼠心率失常模型

體重200g大鼠，用3%戊巴比妥鈉（30mg/kg）腹腔注射麻醉，仰臥，安裝心電導(dǎo)聯(lián)，記錄正常心電圖。經(jīng)舌下靜脈一次注入烏頭堿30μg/kg。機制：烏頭堿能加速心肌細胞鈉離子內(nèi)流，促進細胞膜除極，誘發(fā)心在異位節(jié)律，導(dǎo)致心律失常。六、心率失常動物模型目前一百四十頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點

評價：（1）模型為急性實驗，沒有心臟形態(tài)改變；（2）可用于抗心律失常藥物的實驗研究。六、心率失常動物模型目前一百四十一頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點

造模方法：2.甲醛誘發(fā)家兔竇性心律不齊模型機制：竇房結(jié)部位淺表，當(dāng)其表面接觸甲醛后，對組織造成損害，都竇房結(jié)功能起到抑制作用。六、心率失常動物模型目前一百四十二頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點六、心率失常動物模型目前一百四十三頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點Pwave-AtrialDepolarisationQRSPRintervalSTsegmentTwave

PRIntervalQRSSTSegmentPT六、心率失常動物模型目前一百四十四頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點

造模方法：2.甲醛誘發(fā)家兔竇性心律不齊模型方法：成年雄兔，用10%水合氯醛500mg/kg耳緣靜脈注射麻醉，仰臥，安裝心電導(dǎo)聯(lián)，記錄正常心電圖。常規(guī)打開胸腔，暴露心臟，用少量40%甲醛前腔靜脈根部與右心房交界處，1min即出現(xiàn)心電圖改變，可持續(xù)5h。評價：本模型屬于緩慢型心律失常模型，與臨床竇綜合癥有一些類似。模型較穩(wěn)定，重復(fù)性好，可用于藥物篩選。六、心率失常動物模型目前一百四十五頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點

造模方法：3.無水乙醇誘發(fā)犬房室傳導(dǎo)阻滯模型機制：在犬心臟房室結(jié)部位注射一定量的無水乙醇可損害心臟傳導(dǎo)組織，從而造成傳導(dǎo)阻滯。方法：15kg左右的犬，呼吸麻醉機麻醉，仰臥固定，安裝心電圖裝置。常規(guī)打開胸腔，暴露心臟，用普通注射器將無水乙醇注入房室結(jié)。六、心率失常動物模型目前一百四十六頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點3.無水乙醇誘發(fā)犬房室傳導(dǎo)阻滯模型評價：模型損傷小，動物交易耐受，成功率高。六、心率失常動物模型目前一百四十七頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點第三章循環(huán)系統(tǒng)疾病動物模型七、休克動物模型

休克是一組復(fù)雜的、危及生命的癥候群，以血壓降低和微循環(huán)障礙和器官功能障礙為特征。可分為：心源性休克、感染性休克、低血容量性休克、過敏性休克、神經(jīng)源性休克等。目前一百四十八頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點七、休克動物模型1、低血容量性休克(失血)

急性失血20%-30%時，便可達到休克。犬，總血量為體重的8%。股動脈放血造急性出血性休克?？捎糜谛菘说慕虒W(xué)實驗，也可應(yīng)用于抗休克藥物的篩選實驗。目前一百四十九頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點七、休克動物模型2、心源性性休克結(jié)扎冠狀動脈主要分支，造成心肌梗死，心排量明顯減少而致休克。可用于觀察急性心肌梗死的病程轉(zhuǎn)化和治療措施的的效果。目前一百五十頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點七、休克動物模型3、感染性休克注射內(nèi)毒素（細菌脂多糖）或內(nèi)毒素合并半乳糖胺（肝毒性藥物）后，動物發(fā)生類似人細菌感染性休克。方法：將內(nèi)毒素按一定濃度緩慢靜脈注射。內(nèi)毒素不同動物敏感性不同，應(yīng)做預(yù)實驗。參考劑量：大鼠10-25mg/kg，兔、貓5mg/kg，犬2-5mg/kg。目前一百五十一頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點七、休克動物模型4、過敏性休克用抗原物質(zhì)致敏動物，2周后再次注入相通抗原，可發(fā)生急性I性變態(tài)反應(yīng)，出現(xiàn)過敏性休克。最易致敏、最常用的動物為豚鼠。方法：給豚鼠皮下注射馬血清，2周后靜脈注射馬血清1mL，約2min后，可出現(xiàn)休克癥狀。目前一百五十二頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點第三章循環(huán)系統(tǒng)疾病動物模型小結(jié):（1）心肌梗死動物模型；（2）高血脂動物模型（3）高血壓動物模型；（4）動脈硬化動物模型；（5）心力衰竭動物模型；（6）心律失常動物模型（7）休克動物模型。

重點：造模機制；了解先進的技術(shù)及儀器設(shè)備的使用原理和方法。作業(yè)：制作一個自己感興趣的循環(huán)系統(tǒng)疾病的動物模型。目前一百五十三頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點第四章腫瘤疾病動物模型分類：自發(fā)性腫瘤（spontaneoustumor）動物模型：

指實驗動物未經(jīng)任何有意識的人工處置，在自然情況下發(fā)生的腫瘤所形成的模型。誘發(fā)性腫瘤（inducedtumor）動物模型：

是使用致癌因素在實驗條件下誘發(fā)動物發(fā)生腫瘤的動物模型。移植性腫瘤（transplanttumor）動物模型：

指將動物或人體腫瘤移植同種或異種動物連續(xù)傳代而培養(yǎng)出的模型。

目前一百五十四頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點一、誘發(fā)性腫瘤動物模型誘發(fā)性腫瘤動物模型的基本方法：（1）經(jīng)口給藥；（2）注射法；（3）涂抹法；（4）氣管注入法；（5）埋藏法等。第四章腫瘤疾病動物模型目前一百五十五頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點（一）誘發(fā)性肝癌動物模型1、造模機制用外源化學(xué)致癌物引起動物發(fā)生肝臟腫瘤。二乙基亞硝胺（DEN）、二甲基偶氮苯（DBA）、亞胺基偶氮甲苯（OAAT）、黃曲霉素。第四章腫瘤疾病動物模型目前一百五十六頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點2、造模方法（1）二乙基亞硝胺(DEN)誘發(fā)大鼠肝癌選用體重250g左右的SD大鼠，飼喂普通飼料，隨意飲水，給予0.25%DEN水溶液0.25-1mL灌胃，半年可誘發(fā)腫瘤70%。（2）亞胺基偶氮甲苯(OAAT)誘發(fā)小鼠肝癌用l％OAAT溶液涂于動物兩肩胛間皮膚上，隔日1次，每次2—3滴、一般涂100次。7個月以上誘發(fā)肝腫瘤約55％。（3）黃曲霉素誘發(fā)大鼠肝癌在大鼠飼料中加入黃曲霉素，含，喂養(yǎng)6個月，誘發(fā)率達80％。（一）誘發(fā)性肝癌動物模型目前一百五十七頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點（二）誘發(fā)性肺癌動物模型1、造模機制誘發(fā)肺癌的致癌物很多，常用亞硝胺。2、操作方法和結(jié)果二乙基亞硝胺（DENA）誘發(fā)小鼠肺癌：小鼠每周注射1%DENA水溶液56mg/kg1次，實驗161d肺癌發(fā)生率為81%，其中支氣管鱗癌站41%。一、誘發(fā)性腫瘤動物模型目前一百五十八頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點（三）誘發(fā)性胃癌動物模型1、造模機制甲基硝基亞硝基胍和甲基膽蒽為常用致癌物。2、操作方法和結(jié)果甲基硝基亞硝基胍（MNNG）誘發(fā)大鼠胃癌：體重100g作用的雄性Wistar大鼠，自由飲用30-100μg/mL的MNNG水溶液，不給予其他飲水，持續(xù)6個月以上

，其發(fā)生率在80%左右，以高分化腺癌為主。一、誘發(fā)性腫瘤動物模型目前一百五十九頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點（四）誘發(fā)性結(jié)腸癌動物模型1、造模機制動物結(jié)腸癌自然發(fā)生率很低，目前常用的致癌物以二甲基芐肼較好，即可口服又可注射。2、操作方法和結(jié)果二甲基芐肼（DMH）誘發(fā)大鼠結(jié)腸癌：選6周雄性Wistar大鼠。將MMNG用33%的乙醇配成0.67%的醇溶液，用導(dǎo)尿管由肛門插入7-8cm深（相當(dāng)于結(jié)腸左曲部），注入MMNG0.3mL，每周2次，共25次。于實驗12-13個月處死動物，誘發(fā)的結(jié)腸癌主要發(fā)生在腸壁粘膜面，多為腺癌和混合癌。一、誘發(fā)性腫瘤動物模型目前一百六十頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點誘發(fā)性腫瘤動物模型的注意問題：必須適當(dāng)選擇：致瘤方法、動物種系、致癌物種類與溶劑、給藥劑量與途徑及觀察時間等盡量簡便可行，有較好的重復(fù)性，并有利于與人腫瘤比較。早期應(yīng)預(yù)防動物感染，特別是肺部感染。注意環(huán)境污染。一、誘發(fā)性腫瘤動物模型目前一百六十一頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點誘發(fā)性腫瘤動物模型的評價:約80%的人類癌癥是由環(huán)境引起，實驗動物誘發(fā)性腫瘤的病因與人類癌癥的情況相近。誘發(fā)性腫瘤動物模型最大的缺點是誘癌時間長，動物之間的個體差異大。一、誘發(fā)性腫瘤動物模型目前一百六十二頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點二、移植性動物模型第四章腫瘤疾病動物模型

1、移植性腫瘤動物模型的概念是指將動物或人腫瘤移植到同種或異種動物體內(nèi)連續(xù)傳代而形成的腫瘤。目前，臨床上常用的抗腫瘤藥大多是首先經(jīng)動物移植性腫瘤篩選而發(fā)現(xiàn)的。目前一百六十三頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點

2、動物選擇大、小鼠、地鼠

3、腫瘤細胞選擇腫瘤細胞株是指通過選擇法或克隆法從原代培養(yǎng)物或細胞系中獲得的具有特殊遺傳、生化性質(zhì)的細胞群。原代培養(yǎng)細胞經(jīng)首次傳代成功后即為細胞系。瘤株在組織形態(tài)和生長特性方面趨于穩(wěn)定，并能在同系、同種或異種動物體內(nèi)移植并連續(xù)傳代。二、移植性動物模型目前一百六十四頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點3、腫瘤細胞選擇

目前，動物移植性實驗?zāi)[瘤（實體瘤、腹水瘤和白血?。┓N類很多，常用有40多種，多為小鼠腫瘤。瘤株的選擇應(yīng)盡量考慮與臨床擬研究的腫瘤性質(zhì)、部位相近。二、移植性動物模型目前一百六十五頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點4、移植方法：(1)一般要求整個過程應(yīng)在無菌條件下進行；對實體瘤應(yīng)用滅菌的手術(shù)器械切取，對腹水瘤應(yīng)用注射器抽吸；常接種的部位：實體瘤可接種腋窩皮下，肌肉接種用大腿??；腹水瘤接種于腹腔。二、移植性動物模型目前一百六十六頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點（2）接種操作接種的基本過程凍存的瘤株移入宿主體內(nèi)獲得瘤塊（瘤源動物）制備瘤塊給動物接種7-10d二、移植性動物模型目前一百六十七頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點A、實體瘤瘤塊接種法：

腫瘤細胞皮下接種——7-10d處死荷瘤動物——選擇生長良好、無壞死液化的瘤組織——2-3mm3+生理鹽水或其它營養(yǎng)液——無菌套管針抽吸——接種同種受體動物右前腋窩皮下。二、移植性動物模型目前一百六十八頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點瘤細胞懸液接種法：接種動物較多

無菌取出瘤塊，將瘤塊剪成小塊，放入玻璃勻漿器中，加無菌生理鹽水研磨后，經(jīng)80-100目網(wǎng)篩過濾，加生理鹽水稀釋成1：3～1：4（腫瘤g：生理鹽水mL）的單細胞懸液，用胎盤藍染色法計數(shù)，用1mL注射器注射到接種部位，每點接種0.2mL（含1×106～×107個細胞），每只動物可有多個接種點。二、移植性動物模型目前一百六十九頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點培養(yǎng)細胞接種法：

將對數(shù)生長期細胞用0.25%胰蛋白酶消化脫壁后，用PBS以1000r/min離心10min，洗滌2次；用胎盤藍染色計數(shù)，生理鹽水稀釋，用1mL注射器注射到接種部位，每點接種0.2mL（含1×106～1×107個細胞），每只動物可有多個接種點。二、移植性動物模型目前一百七十頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點B、腹水瘤（1）抽取腹水

選擇接種后5-7d的瘤源動物，脫臼致死，腹部消毒，打開腹腔，用注射器抽吸腹水，抽出的腹水。另取少量腹水，置于加有肝素的試管內(nèi)，用于細胞計數(shù)；用生理鹽水將腹水稀釋至適當(dāng)濃度，每只鼠腹腔注射0.1-0.2mL（含1×106～1×107個細胞)。二、移植性動物模型目前一百七十一頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點（一）兔VX2肝癌模型1、造模機制

VX2瘤株性質(zhì)穩(wěn)定，增殖迅速，短期內(nèi)即可發(fā)生廣泛壞死，并形成肝、肺轉(zhuǎn)移，故VX2腫瘤瘤株在大型動物模型的研究上具有很高的應(yīng)用價值。二、移植性動物模型目前一百七十二頁\總數(shù)一百八十八頁\編于十七點2、造模方法（1）腫瘤組織塊直接接種法將兔子全麻后無菌條件下逐層開腹，暴露肝