藥物化學(xué)第四章-藥物代謝-2

1藥物化學(xué)第四章--藥物代謝-22

藥物代謝的酶1第Ⅰ相的生物轉(zhuǎn)化2第Ⅱ相的生物轉(zhuǎn)化3藥物代謝在藥物研究中的作用43藥物的代謝通常分為兩相第I相(phaseI)生物轉(zhuǎn)化第Ⅰ相主要是官能團(tuán)化反響在酶的催化下對藥物分子的進(jìn)行氧化、復(fù)原、水解和羥化等反響，在藥物分子中引入或使藥物分子暴露出極性基團(tuán)，如羥基、羧基、巰基和氨基等。功能基的引入和功能基的去保護(hù)第II相(phaseII)生物轉(zhuǎn)化第Ⅱ相又稱為結(jié)合反響將第Ⅰ相中藥物產(chǎn)生的極性基團(tuán)與體內(nèi)的內(nèi)源性成分，如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽，經(jīng)共價鍵結(jié)合，生成極性大、易溶于水和易排出體外的結(jié)合物。結(jié)合反響發(fā)生位點：羥基、羧基、巰基、氨基和雜環(huán)氮原子等功能基上4PhaseI藥物結(jié)合藥物無活性活性或藥物親脂親水排泄氧化、復(fù)原、水解引入或脫去基團(tuán)(-OH、-CH3、-NH2、-SH)PhaseII結(jié)合結(jié)合內(nèi)源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸與藥物或I期反響代謝物結(jié)合代謝步驟和方式5§3.第I相的生物轉(zhuǎn)化

PhaseIBiotransformation6第Ⅰ相生物轉(zhuǎn)化是指對藥物分子進(jìn)行官能團(tuán)化的反響，主要發(fā)生在藥物分子的官能團(tuán)上，或分子結(jié)構(gòu)中活性較高、位阻較小的部位，包括引入新的官能團(tuán)及改變原有的官能團(tuán)。氧化反響〔oxidations〕復(fù)原反響〔reductions〕脫鹵素反響〔dehalogenation〕水解反響〔hydrolysis〕第Ⅰ相的生物轉(zhuǎn)化phaseⅠbiotransformation7一、氧化反響〔oxidations〕1．芳環(huán)及碳-碳不飽和鍵的氧化〔1〕含芳環(huán)藥物的代謝：含芳環(huán)藥物的氧化代謝主要是在CYP-450酶系催化下進(jìn)行的。II相結(jié)合排泄與DNA、RNA結(jié)合產(chǎn)生毒性8如果藥物分子中含有兩個芳環(huán)時，一般只有一個芳環(huán)發(fā)生氧化代謝，如苯妥英phenytoin和保泰松phenylbutazone。和一般芳環(huán)的取代反響一樣，芳環(huán)的氧化代謝部位也受到立體位阻的影響，通常發(fā)生在立體位阻較小的部位。苯妥英保泰松含芳環(huán)藥物的氧化代謝是以生成酚的代謝產(chǎn)物為主一般遵照芳環(huán)親電取代反響的原理，供電子取代基能使反響容易進(jìn)行，生成酚羥基的位置在取代基的對位或鄰位；吸電子取代基那么削弱反響的進(jìn)行程度，生成酚羥基的位置在取代基的間位。9含強吸電子取代基的芳環(huán)藥物，如可樂定和丙磺舒那么不發(fā)生芳環(huán)的氧化代謝。假設(shè)兩個芳環(huán)上取代基不同時，一般是電子云較豐富的芳環(huán)易被氧化。如抗精神病藥氯丙嗪〔chlorpromazine〕易氧化生成7-羥基化合物，而含氯原子的苯環(huán)那么不易被氧化?？蓸范ū鞘媛缺?0〔2〕含烯烴和炔烴藥物的代謝：由于烯烴化合物比芳香烴的鍵活性高，因此烯烴化合物也會被代謝生成環(huán)氧化合物。例如抗癲癇藥物卡馬西平〔carbamazepine〕。11烯烴類藥物經(jīng)代謝生成環(huán)氧化合物后，可以被轉(zhuǎn)化為二羥基化合物，或者將體內(nèi)生物大分子如蛋白質(zhì)、核酸等烷基化，從而產(chǎn)生毒性，導(dǎo)致組織壞死和致癌作用。黃曲霉素B112炔烴類反響活性比烯烴高，被酶催化氧化速度也比烯烴快。根據(jù)酶進(jìn)攻炔鍵碳原子的不同，生成的產(chǎn)物也不同。烯酮N-烷基化132．飽和碳原子的氧化〔1〕含脂環(huán)和非脂環(huán)結(jié)構(gòu)藥物的氧化：自由基烷烴類藥物經(jīng)CYP-450酶系氧化后先生成含自由基的中間體，再經(jīng)轉(zhuǎn)化生成羥基化合物。含自由基的中間體也會在CYP-450酶系作用下，發(fā)生電子轉(zhuǎn)移，最后脫氫生成烯烴化合物。

酶在催化時具有區(qū)域選擇性，取決于被氧化碳原子附近的取代情況。14長碳鏈的烷烴常在碳鏈末端甲基上氧化生成羥基，羥基化合物可被脫氫酶進(jìn)一步氧化生成羧基，稱為ω-氧化；氧化還會發(fā)生在碳鏈末端倒數(shù)第二位碳原子上，稱ω-1氧化。ω-羥基丙戊酸鈉丙基戊二酸鈉2-丙基-4-羥基戊酸鈉抗癲癇藥15烷烴化合物除了ω-和ω-1氧化外，還會在有支鏈的碳原子上發(fā)生氧化，主要生成羥基化合物，如異戊巴比妥〔amobarbital〕的氧化，其氧化是在有支鏈的碳原子上。異戊巴比妥16取代的環(huán)己基藥物在氧化代謝時，一般是環(huán)己基的C3及C4上氧化生成羥基化合物，并有順、反式立體異構(gòu)體。如降血糖藥乙酸己脲〔acetohexamide〕代謝生成環(huán)己基4-羥基化產(chǎn)物。乙酸己脲4317〔2〕和sp2碳原子相鄰碳原子的氧化：地西泮替馬西泮當(dāng)烷基碳原子和sp2碳原子相鄰時，如羰基的碳原子、芐位碳原子及烯丙位的碳原子，由于受到sp2碳原子的作用，使其活化反響性增強，在CYP-450酶系的催化下，易發(fā)生氧化生成羥基化合物。含處于羰基位的碳原子易被氧化，如鎮(zhèn)靜催眠藥地西泮〔diazepam〕，經(jīng)代謝后生成替馬西泮〔temazepam〕。181R’1S’抗高血壓藥物美他洛爾1R’>1S’酶的催化具有立體選擇性：2193．含氮化合物的氧化

含氮藥物的氧化代謝主要發(fā)生在兩個部位：一是在和氮原子相連接的碳原子上，發(fā)生N-脫烷基化和脫氨反響；另一是發(fā)生N-氧化反響。-羥基胺N-脫烷基和氧化脫氨是胺類化合物氧化代謝過程的兩個不同方面，本質(zhì)上都是碳-氮鍵的斷裂。在CYP-450酶的作用下，氮原子和碳原子上發(fā)生電子轉(zhuǎn)移。碳-氮鍵的斷裂的條件是與氮原子相連的烷基碳原子上應(yīng)有氫原子〔即-氫原子〕，該-氫原子被氧化成羥基，生成的-羥基胺是不穩(wěn)定的中間體，會發(fā)生自動裂解。20〔1〕N-脫烷基化和脫氨反響：伯胺代謝只有一種產(chǎn)物。叔胺和仲胺氧化代謝后產(chǎn)生兩種以上產(chǎn)物。脫氨反響N-脫烷基化和脫氨反響21如β受體阻滯劑普萘洛爾〔propranolol〕的代謝有兩條不同途徑。N-脫烷基化脫氨反響22胺類化合物氧化N-脫烷基化的基團(tuán)通常是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、烯丙基和芐基，以及其他含-氫原子的基團(tuán)。取代基的體積越小，越容易脫去。對于叔胺和仲胺化合物，叔胺的脫烷基化反響速度比仲胺快。利多卡因

極性增大

難以擴散通過血腦屏障

中樞毒性23胺類藥物代謝脫N-烷基化后，通常會產(chǎn)生活性更強的藥物，例如三環(huán)類抗抑郁藥物丙米嗪〔imipramine〕經(jīng)脫N-甲基代謝生成地昔帕明〔desipramine〕也具有抗抑郁活性?；虍a(chǎn)生毒副作用，例如上述的利多卡因的代謝以及N-異丙甲氧明〔N-isopropylmethoxamine〕經(jīng)脫N-烷基后生成甲氧明〔methoxamine〕，會引起血壓升高，臨床上用于升高血壓。丙米嗪地昔帕明N-異丙甲氧明甲氧明24〔2〕N-氧化反響：一般來說，胺類藥物在體內(nèi)經(jīng)氧化代謝生成穩(wěn)定的N-氧化物，主要是叔胺和含氮芳雜環(huán)。伯胺和仲胺類藥物上述這種代謝通常比較少。伯胺和仲胺結(jié)構(gòu)中如果無-氫原子，那么氧化代謝生成羥基胺、亞硝基或硝基化合物。酰胺類化合物的氧化代謝也與之相似。25抗麻風(fēng)病藥氨苯砜伯胺和仲胺類化合物生成的N-氧化物不穩(wěn)定，會進(jìn)一步氧化，生成一系列含氮氧化合物。伯胺和仲胺結(jié)構(gòu)中只要有-氫原子存在，主要還是以-氧化羥基化代謝為主。如果無-氫原子，那么氧化代謝生成羥基胺、亞硝基或硝基化合物。

26叔胺經(jīng)N-氧化后生成化學(xué)性質(zhì)較穩(wěn)定的N-氧化物，而不再進(jìn)一步發(fā)生氧化反響，如抗高血壓藥胍乙啶〔fuanethidine〕，在環(huán)上的叔胺氮原子氧化生成N-氧化物。胍乙啶N-氧化物

27抗組胺藥賽庚啶〔cyproheptadine〕在狗體內(nèi)代謝時，主要產(chǎn)生-N-氧化物，而沒有β-N-氧化物生成，這是由于體內(nèi)酶所發(fā)揮的立體選擇性的結(jié)果。如果在正常情況下，用過氧化氫氧化賽庚啶，那么可以得到-和β-兩種N-氧化物。

賽庚啶-N-氧化物28芳香伯胺和仲胺在N-氧化后，形成的N-羥基胺會在體內(nèi)第Ⅱ相生物轉(zhuǎn)化反響中結(jié)合生成乙酸酯或硫酸酯。由于乙酸酯基和硫酸酯基是比較好的離去基團(tuán)，因此，形成的酯易和生物大分子如蛋白質(zhì)、DNA及RNA反響生成烷基化的共價鍵，產(chǎn)生毒副作用。29酰胺類藥物也會經(jīng)歷N-氧化代謝只有伯胺和仲胺形成的酰胺才有這樣的反響，得到的是N-羥基化合物。叔胺的酰胺不進(jìn)行N-氧化反響。芳香胺的酰胺和上面敘及的芳香伯胺、仲胺一樣，生成的羥胺中間體會被活化，然后和生物大分子反響，產(chǎn)生細(xì)胞毒和致癌的毒性。304．含氧化合物的氧化

含氧化物的氧化代謝以醚類藥物為主，醚類藥物在微粒體混合功能酶的催化下，進(jìn)行O-脫烷基化反響。其O-脫烷基化反響的機制和N-脫烷基化的機制一樣，首先在氧原子的α-碳原子上進(jìn)行氧化羥基化反響，然后C—O鍵斷裂，脫烴基生成羥基化合物〔醇或酚〕以及羰基化合物。嗎啡可待因315．含硫化合物的氧化

含硫原子的藥物，相對而言比含氮、氧原子的藥物少。這些藥物主要經(jīng)歷三個氧化代謝反響：S-脫烷基、氧化脫硫和S-的氧化?！?〕S-脫烷基：芳香或脂肪族的硫醚通常在CYP450酶系的作用下，經(jīng)氧化S-脫烷基生成巰基和羰基化合物。如抗腫瘤活性的藥物6-甲巰嘌呤〔6-methylmercaptopurine〕經(jīng)氧化代謝脫6-甲基得巰嘌呤〔mercaptopurine〕。

6-甲巰嘌呤巰嘌呤32〔2〕氧化脫硫：氧化脫硫反響主要是指對碳-硫雙鍵〔C=S〕和磷-硫雙鍵〔P=S〕的化合物經(jīng)氧化代謝后生成碳-氧雙鍵〔C=O〕和磷-氧雙鍵〔P=O〕。硫羰基化合物是單加氧酶的作用底物，經(jīng)單加氧酶氧化后生成S-單氧化物，進(jìn)而轉(zhuǎn)化為S-雙氧化物。這些S-氧化物不穩(wěn)定，較活潑，很容易脫硫生成羰基化合物，通常見于硫代酰胺和硫脲的代謝。硫噴妥戊巴比妥33〔3〕S-氧化反響：硫醚類藥物除發(fā)生氧化脫S-烷基代謝外，還會在黃素單加氧酶或CYP450酶的作用下，氧化生成亞砜，亞砜還會被進(jìn)一步氧化生成砜。如抗精神失常藥硫利達(dá)嗪〔thioridazine〕，經(jīng)氧化代謝后生成亞砜化合物美索噠嗪〔mesoridazine〕，其抗精神失?；钚员攘蚶_(dá)嗪高1倍。硫利達(dá)嗪美索噠嗪346．醇和醛的氧化

含醇羥基的藥物在體內(nèi)醇脫氫酶的催化下，脫氫氧化得到相應(yīng)的羰基化合物。大局部伯醇在體內(nèi)很容易被氧化生成醛，但醛不穩(wěn)定，在體內(nèi)醛脫氫酶等酶的催化下進(jìn)一步氧化生成羧酸。仲醇中的一局部可被氧化生成酮，也有不少仲醇不經(jīng)氧化而和叔醇一樣經(jīng)結(jié)合反響直接排出體外。較高pH(約pH10)條件下有利于醇的氧化。生理條件下，較低pH(約pH7)條件下有利于醛的復(fù)原。但醛氧化成酸是一個降低能量的過程，因此體內(nèi)醛易氧化成酸，很少一局部被復(fù)原成醇。35甲醇乙醇甲酸

乙酸，最終代謝物，排出體外乙醛甲醇和乙醇的氧化酸中毒和視神經(jīng)損傷與體內(nèi)蛋白質(zhì)等生物大分子反響生成加成物，減弱酶及蛋白質(zhì)的功能，引起細(xì)胞毒性還會引起肝臟毒性及細(xì)胞膜的脂質(zhì)過氧化醇脫氫酶醛脫氫酶甲醛二氧化碳慢36二、復(fù)原反響〔reductions〕1．羰基的復(fù)原降血糖藥乙酸己脲S-〔〕-代謝物鎮(zhèn)痛藥S-(+)-美沙酮3S，6S--(-)-美沙醇

酮羰基是藥物結(jié)構(gòu)中常見的基團(tuán)，通常在體內(nèi)經(jīng)酮復(fù)原酶的作用，生成仲醇。脂肪族和芳香族不對稱酮羰基在酶的催化下，立體專一性復(fù)原生成一個手性羥基，主要是S-構(gòu)型，即使有其他手性中心存在亦是如此。37雞人和兔阿片受體拮抗劑納絡(luò)酮6α6β酶的催化下立體專一性復(fù)原：種屬間差異38R-華法林易復(fù)原S-華法林高濃度時復(fù)原R,S-華法林醇S,S-華法林醇+S,R-華法林醇4:1某些手性藥物消旋物代謝上存在立體選擇性差異*抗凝血藥華法林392．硝基的復(fù)原芳香族硝基在代謝復(fù)原過程中，在CYP-450酶系消化道細(xì)菌硝基復(fù)原酶等酶的催化下，復(fù)原生成芳香氨基。復(fù)原是一個多步驟過程，其間經(jīng)歷亞硝基、羥基胺等中間步驟。其硝基復(fù)原成亞硝基是厭氧過程，氧氣的存在會抑制復(fù)原反響。復(fù)原得到的羥基胺毒性大，可致癌和產(chǎn)生細(xì)胞毒。40抗驚厥藥氯硝西泮抗蟲藥尼拉達(dá)唑空氣中413．偶氮基的復(fù)原偶氮基的復(fù)原在很多方面和硝基復(fù)原相似，該反響也是在CYP450酶系、NADPH-CYP450復(fù)原酶及消化道某些細(xì)菌的復(fù)原酶的催化下進(jìn)行的。氧的存在通常也會抑制復(fù)原反響的進(jìn)行。復(fù)原中，偶氮鍵先復(fù)原生成氫化偶氮鍵，最后斷裂形成兩個氨基。例如，抗?jié)冃越Y(jié)腸炎藥物柳氮磺吡啶〔sulfasalazine〕在腸中被腸道細(xì)菌復(fù)原生成磺胺吡啶〔sulfapyridine〕和5-氨基水楊酸〔5-aminosalicylic〕。后兩者均有抗菌作用。柳氮磺吡啶磺胺吡啶5-氨基水楊酸42三、脫鹵素反響〔dehalogenation〕在日常生活中，許多藥物和化學(xué)工業(yè)品是含鹵素的烴類，如全身麻醉藥、增塑劑、殺蟲劑、除害劑、阻燃劑及化學(xué)溶劑等，這些鹵代烴在體內(nèi)經(jīng)歷了各種不同的生物代謝過程。在體內(nèi)一局部鹵代烴和谷胱甘肽或硫醚氨酸形成結(jié)合物排出體外，其余的在體內(nèi)經(jīng)氧化脫鹵素反響和復(fù)原脫鹵素反響進(jìn)行代謝。在代謝過程中，鹵代烴生成一些活性的中間體，會和一些組織蛋白質(zhì)分子反響，產(chǎn)生毒性。43抗生素氯霉素氧化脫鹵素反響是許多鹵代烴的常見的代謝途徑。CYP450酶系催化氧化鹵代烴生成過渡態(tài)的偕鹵醇，然后，再消除鹵氫酸得到羰基化合物〔醛、酮、酰鹵和羰酰鹵化物〕。這一反響需被代謝的分子中至少有一個鹵素和一個-氫原子。偕三鹵代烴，如三氯甲烷，比相應(yīng)的偕二鹵代烴及單鹵代烴更容易被氧化代謝，生成活性更強的酰氯或羰酰氯中間體，或水解生成無毒的碳酸和氯離子；或和組織中蛋白質(zhì)分子反響，產(chǎn)生毒性。

44復(fù)原脫鹵素多鹵代烴中經(jīng)單電子轉(zhuǎn)移復(fù)原得到自由基負(fù)離子，然后脫去一個鹵素，生成自由基。該自由基可以從體內(nèi)得到一個質(zhì)子生成復(fù)原產(chǎn)物，或接受一個電子形成碳負(fù)離子，可以轉(zhuǎn)變成卡賓或烯烴，或和氧分子反響生成過氧化物。45四、水解反響〔hydrolysis〕水解反響是具有酯和酰胺類藥物在體內(nèi)代謝的主要途徑，如羧酸酯、硝酸酯、磺酸酯、酰胺等藥物在體內(nèi)代謝生成相應(yīng)的酸及醇或胺。酯和酰胺的水解反響可以在酯酶和酰胺酶的催化下進(jìn)行，這些酶主要分布在血液中。其次在肝臟微粒體中、腎臟及其他組織中，也可以在體內(nèi)酸或堿的催化下進(jìn)行非酶的水解。

產(chǎn)物的極性較其母體藥物強46立體位阻對水解速度的影響阿托品有較大位阻，在體內(nèi)約50%的劑量以原藥形式隨尿排出剩余局部也未進(jìn)行酯代謝水解酯酶水解有時具有一定選擇性，有些水解脂肪族酯基，有些只水解芳香羧酸酯。體內(nèi)水解位點體外肝酶水解位點可卡因47酰胺水解反響的速度較酯慢普魯卡因酰胺約60%藥物以原型從尿中排出普魯卡因在體內(nèi)可迅速水解普魯卡因酰胺(抗心律失常藥)普魯卡因(局麻藥)48R-水解高鐵血紅蛋白癥S-局麻藥丙胺卡因體內(nèi)酯酶和酰胺酶水解的立體專一性肝臟水解R-(-)-異構(gòu)體大腦水解s-(+)-異構(gòu)體鎮(zhèn)靜藥奧沙西泮49載體前藥把含有羧基、醇〔酚〕羥基的藥物，作成酯–以改變藥物的極性、穩(wěn)定性等藥代動力學(xué)性質(zhì)在體內(nèi)通過酶水解，釋放出原藥發(fā)揮作用。50§4.第II相的生物轉(zhuǎn)化

PhaseIIBiotransformation51第Ⅱ相生物轉(zhuǎn)化又稱結(jié)合反響〔conjugation〕，是在酶的催化下將內(nèi)源性的極性小分子如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等結(jié)合到藥物分子中或第Ⅰ相的藥物代謝產(chǎn)物中。通過結(jié)合使藥物去活化以及產(chǎn)生水溶性的代謝物，有利于從尿和膽汁中排泄。結(jié)合反響分兩步進(jìn)行，首先是內(nèi)源性的小分子物質(zhì)被活化，變成活性形式;然后經(jīng)轉(zhuǎn)移酶的催化與藥物或藥物在第Ⅰ相的代謝產(chǎn)物結(jié)合，形成代謝結(jié)合物。藥物或其代謝物中被結(jié)合的基團(tuán)通常是羥基、氨基、羧基、雜環(huán)氮原子及巰基。第Ⅱ相的生物轉(zhuǎn)化phaseⅡbiotransformation52對于有多個可結(jié)合基團(tuán)的化合物，可進(jìn)行多種不同的結(jié)合反響，如對氨基水楊酸〔p-aminosalicylicacid〕。53

谷胱甘肽結(jié)合硫酸酯化結(jié)合葡萄糖醛酸的結(jié)合241

氨基酸的結(jié)合3

氨基酸的結(jié)合356甲基化結(jié)合乙?；Y(jié)合54一、葡萄糖醛酸的結(jié)合〔glucuronicacidconjugation〕和葡萄糖醛酸的結(jié)合反響是藥物代謝中最普遍的結(jié)合反響，生成的結(jié)合產(chǎn)物含有可解離的羧基〔pK〕和多個羥基，無生物活性，易溶于水和排出體外。葡萄糖醛酸通常是以活化型的尿苷-5-二磷酸--D-葡萄糖醛酸〔uridinediphosphateglucuronicacid，UDPGA〕作為輔酶存在，在轉(zhuǎn)移酶的催化下，使葡萄糖醛酸和藥物或代謝物結(jié)合。結(jié)合反響是親核性取代反響。在UDPGA中葡萄糖醛酸以-糖苷鍵與尿苷二磷酸相連，而形成葡萄糖醛酸結(jié)合物后，那么以β-糖苷鍵結(jié)合。UDPGA葡萄糖醛酸GA+尿苷二磷酸UDP55葡萄糖醛酸的結(jié)合反響共有四種類型—O-，N-，S-和C-的葡萄糖醛酸苷化。56O-葡萄糖醛酸苷化反響和O-硫酸酯反響通常是競爭性反響，前者在高劑量下發(fā)生，后者在較低劑量下發(fā)生，其原因是糖苷化反響具有低親和力和高反響容量，而硫酸酯化是高親和力和低反響容量。對于多個可結(jié)合羥基時，可得到不同的結(jié)合物，其活性亦不一樣。如嗎啡〔morphine〕有3-酚羥基和6-仲醇羥基，分別和葡萄糖醛酸反響生成3-O-糖苷物，是弱的阿片樣拮抗劑；生成6-O-糖苷物，那么是較強的阿片樣沖動劑。嗎啡36阿片樣拮抗劑阿片樣沖動劑57參與N-葡萄糖醛酸苷化反響的胺有芳香胺、脂肪胺、酰胺和磺酰胺。芳香胺的反響性小，結(jié)合反響也比較少。脂肪胺中堿性較強的伯胺和仲胺結(jié)合能力強，較易進(jìn)行。此外，吡啶氮及具有1~2個甲基的叔胺也能和葡萄糖醛酸進(jìn)行糖苷化反響，生成極性較強的季銨化合物。C-葡萄糖醛酸苷化反響通常是在含有1,3-二羰基結(jié)構(gòu)的活性碳原子上?？咕幬锘前返厮餍量雇达L(fēng)藥磺吡酮58二、硫酸酯化結(jié)合〔sulfateconjugation〕藥物及代謝物可通過硫酸酯結(jié)合反響而代謝，但不如葡萄糖醛酸苷化結(jié)合那樣普遍。硫酸酯化后產(chǎn)物水溶性增加，毒性降低，易排出體外。硫酸酯化結(jié)合過程是在磺基轉(zhuǎn)移酶〔sulfotransferase〕的催化下，由體內(nèi)活化型的硫酸化劑3′-磷酸腺苷-5-磷酰硫酸〔PAPS〕提供活性硫酸基，使底物形成硫酸酯。PAPS59參與硫酸酯化結(jié)合過程的基團(tuán)主要有羥基、氨基和羥氨基。

對乙酰氨基酚沙丁胺醇酚羥基在形成硫酸酯化結(jié)合反響時，具有較高的親和力，反響較為迅速。如支氣管擴張藥沙丁胺醇〔salbutamol〕，結(jié)構(gòu)中有三個羥基，其中只有酚羥基形成硫酸酯化結(jié)合物，而脂肪醇羥基硫酸酯化結(jié)合反響較低，且形成的硫酸酯易水解成為起始物。60酚羥基的硫酸酯化結(jié)合反響和葡萄糖醛酸苷化反響是競爭性反響。但對于新生兒和3~9歲的兒童由于體內(nèi)葡萄糖醛酸苷化機制尚未健全，對酚羥基藥物代謝多以通過硫酸酯結(jié)合代謝途徑，而對成人那么主要進(jìn)行酚羥基的葡萄糖醛酸苷化結(jié)合代謝。如解熱鎮(zhèn)痛藥對乙酰氨基酚即是如此。非那西丁羥基胺及羥基酰胺是磺基轉(zhuǎn)移酶的較好的底物，在形成磺酸酯后，由于N—O鍵非均一性，極易分解斷裂生成氮正離子，具有較高的親電性，因此在體內(nèi)引起肝臟毒性和致癌性。如解熱鎮(zhèn)痛藥非那西丁〔phenacetin〕，在體內(nèi)會引起肝、腎毒性。氯霉素在幼兒體內(nèi)聚集，形成灰嬰綜合征61三、氨基酸的結(jié)合〔conjugationwithaminoacid〕與氨基酸的結(jié)合反響是許多本身或代謝物含羧酸類藥物在體內(nèi)的主要結(jié)合反響。參與結(jié)合反響的羧酸有芳香羧酸、芳乙酸、雜環(huán)羧酸。參加反響的氨基酸主要是生物體內(nèi)內(nèi)源性的氨基酸或是從食物中可以得到的氨基酸，其中以甘氨酸的結(jié)合反響最為常見。結(jié)合反響是在輔酶A的作用下進(jìn)行的，首先羧酸和輔酶A上的巰基〔CoASH〕形成酰化物，該酰化物再在氨基酸N-?；D(zhuǎn)移酶的催化下，將其?；D(zhuǎn)移到氨基酸的氨基上，形成N-?；被峤Y(jié)合物。62抗組胺藥溴苯那敏的代謝苯甲酸類藥物的代謝63在有些情況下，羧酸和輔酶A形成?；锖?，才具有藥理活性或成為藥物發(fā)揮活性的形式。也有的直接參與體內(nèi)的某些轉(zhuǎn)化反響。如芳基丙酸類非甾體抗炎藥物布洛芬〔ibuprofen〕，其S-〔+〕-異構(gòu)體有效，R-〔〕-異構(gòu)體無活性。在體內(nèi)輔酶A立體選擇性地和R-〔〕-異構(gòu)體結(jié)合形成酰化輔酶A，不和S-〔+〕-異構(gòu)體結(jié)合。布洛芬差向異構(gòu)化輔酶AR-?；o酶AS-?；o酶A布洛芬體內(nèi)異構(gòu)體的轉(zhuǎn)化問題：從藥物代謝的角度分析幼兒使用退熱藥對乙酰氨基酚和布洛芬，那種藥更平安？64四、谷胱甘肽結(jié)合〔glutathionecojugation〕谷胱甘肽〔glutathione，GSH〕是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸組成的含有硫醇基團(tuán)的三肽化合物。硫醇基〔SH〕具有較好親核作用，可與帶強親電基團(tuán)的藥物或其代謝物結(jié)合，形成S-取代的谷胱甘肽結(jié)合物，在體內(nèi)起到去除代謝產(chǎn)生的有害親電性物質(zhì)的作用。此外，谷胱甘肽還有氧化復(fù)原性質(zhì)，對藥物及代謝物的轉(zhuǎn)變起到重要的作用。谷胱甘肽〔GSH〕65谷胱甘肽的結(jié)合反響主要有親核取代反響〔SN2〕、Michael加成反響及復(fù)原反響。白消安硝酸甘油酯

嗎啡

66谷胱甘肽結(jié)合物的形成不是以此作為代謝的最終形式，而通常是進(jìn)行進(jìn)一步的生物轉(zhuǎn)化，最后谷胱甘肽結(jié)合物經(jīng)降解生成巰基尿酸衍生物的形式被排出體外。

谷胱甘肽和酰鹵的反響是體內(nèi)解毒的反響：多鹵代烴如三氯甲烷在體內(nèi)代謝生成酰鹵或光氣67五、乙?；Y(jié)合〔acetylation〕乙?；错懯呛被舶ㄖ景泛头枷惆贰?、氨基酸、磺酰胺、肼、酰肼等基團(tuán)藥物或代謝物的一條重要的代謝途徑。前面討論的幾類結(jié)合反響都是使親水性增加、極性增加，而乙?；错懯菍Ⅲw內(nèi)親水性的氨基結(jié)合形成水溶性小的酰胺。乙?；错懸话闶求w內(nèi)外來物的去活化反響。乙?；错懯且砸阴］o酶A〔acetylCoA〕作為輔酶，在?；D(zhuǎn)移酶〔acyltransferase〕的催化下進(jìn)行的。乙酰輔酶A68首先乙酰輔酶A對N-乙酰轉(zhuǎn)移酶上的氨基酸殘基進(jìn)行乙?；缓笤賹⒁阴；D(zhuǎn)移到被酰化代謝物的氨基上，形成乙酰化物。對于堿性較強的脂肪族伯胺和仲胺，乙?；错懲ǔ＿M(jìn)行得較少，即使進(jìn)行，結(jié)合率也比較低。但對于大多數(shù)芳香伯胺，由于其堿性中等，極易進(jìn)行乙?；错?。輔酶A69六、甲基化結(jié)合〔methylation〕甲基化反響是藥物代謝中較為少見的代謝途徑，但是對一些內(nèi)源性物質(zhì)如腎上腺素、褪黑激素等的代謝非常重要。和乙?；错懸粯樱谆错懸彩墙档捅唤Y(jié)合物的極性和親水性。只有叔胺化合物甲基化后生成季銨鹽，有利于提高水溶性而排泄。甲基化反響一般不是用于體內(nèi)外來物的結(jié)合排泄，而是降低這些物質(zhì)的生物活性。甲基化反響是在甲基轉(zhuǎn)移酶〔methyltransferase〕的作用下以S-腺苷-L-甲硫氨酸〔SAM〕為輔酶進(jìn)行的反響。SAM70酚羥基的甲基化反響主要是兒茶酚結(jié)構(gòu)活性物質(zhì)如腎上腺素〔epinephrine〕、去甲腎上腺素〔norepinephrine〕及多巴胺〔dopamine〕等的代謝。催化兒茶酚類物質(zhì)氧甲基化的酶是兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶〔catechol-O-methyltransferase，COMT〕，甲基化時具有區(qū)域選擇性〔僅僅發(fā)生在3-位的酚羥基〕和化學(xué)選擇性〔僅對鄰二酚羥基〕。去甲腎上腺素支氣管擴張藥特布他林3非鄰二酚羥基結(jié)構(gòu)71當(dāng)對乙酰氨基酚服用劑量過大時，超過了機體中這些小分子的供給能力，就會產(chǎn)生藥物中毒，導(dǎo)致肝中毒結(jié)合反響小結(jié)72藥物代謝的影響因素藥物在體內(nèi)的代謝與藥物本身的化學(xué)結(jié)構(gòu)有密切的關(guān)系藥物外在的一些因素的影響種屬差異性個體差異性年齡的差異代謝性藥物的相互作用

731.種屬差異性同一藥物在不同種屬體內(nèi)常以不同的化學(xué)途徑進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化即使是相同的代謝途徑，但反響速率有較大的不同用動物進(jìn)行藥物代謝的研究的資料，不能直接應(yīng)用到人體身上抗凝血藥雙香豆乙酯742.個體差異性人群中藥物代謝的個體差異性十清楚顯同一人群接受相同劑量的抗抑郁藥去甲丙咪嗪后，不同個體間血藥濃度可相差30倍以上使用相同劑量異煙肼的人群的代謝差異的不同，必要時需調(diào)節(jié)用藥量造成個體差異的一個重要原因為遺傳因素影響了酶的水平

753.年齡的差異對于新生兒、幼兒，由于酶系統(tǒng)發(fā)育不全，氧化代謝、結(jié)合代謝能力均低于成年人幼兒的葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶活性低，服用氯霉素后，難以與葡萄糖醛酸發(fā)生結(jié)合代謝，有時發(fā)中毒反響對乙酰氨基酚在幼兒體內(nèi)通過硫酸酯結(jié)合代謝，而對成人那么主要進(jìn)行酚羥基的葡萄糖醛酸苷化結(jié)合代謝。對于老年人，由于酶活性降低或內(nèi)源性輔助因子減少，藥物的代謝速率減慢用藥時容易發(fā)生血藥濃度增高，去除率減慢，出現(xiàn)不良反響應(yīng)適當(dāng)減少用藥量

764.代謝性藥物的相互作用該作用是指兩種或兩種以上的藥物在同時或前后順序用藥時在代謝環(huán)節(jié)產(chǎn)生作用的干擾使療效增強導(dǎo)致產(chǎn)生毒副作用療效減弱甚至治療失敗代謝性藥物的相互作用的解釋官能團(tuán)反響中最重要的酶主要是細(xì)胞色素P450結(jié)合反響中重要的酶有葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶、硫酸轉(zhuǎn)移酶、乙?；浮腚赘孰霓D(zhuǎn)移酶藥物是該酶的誘導(dǎo)劑或抑制劑同時使用會因酶的誘導(dǎo)或抑制產(chǎn)生相互影響77§5.藥物代謝在藥物研究中的作用

RoleofDrugMetabolisminDrugResearch78

AddYourText1一、設(shè)計和發(fā)現(xiàn)新藥2二、優(yōu)化藥物的藥動學(xué)性質(zhì)AddYourText藥物代謝在藥物研究中的作用Roleofdrugmetabolismindrugresearch

791．尋找和發(fā)現(xiàn)新的先導(dǎo)化合物通過對藥物代謝產(chǎn)物的研究來尋找新藥的例子，在藥物化學(xué)的新藥研究中已舉不勝舉。例如，磺胺就是百浪多息的代謝產(chǎn)物，通過對磺胺的研究，發(fā)現(xiàn)了一大批磺胺類藥物。從研究代謝產(chǎn)物設(shè)計新藥至今仍是藥物化學(xué)研究中的一個重要方法，從代謝產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)新的先導(dǎo)物仍是先導(dǎo)物的一個重要來源。一、設(shè)計和發(fā)現(xiàn)新藥1．尋找和發(fā)現(xiàn)新的先導(dǎo)化合物2．先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)修飾3．對新藥研究的指導(dǎo)作用80有些藥物在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物具有活性，于是可以直接將其活性代謝物作為藥用。例如地西泮在肝臟內(nèi)經(jīng)過N-去甲基和3位羥基化后得到N-去甲-3-羥基地西泮，該藥物仍具鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮活性。奧沙西泮的作用與地西泮相似，但作用較弱，半衰期短，去除快，適用于老年人及肝腎功能不良者。812．先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)修飾

在得到新的先導(dǎo)化合物后，利用藥物代謝的知識還可以進(jìn)行先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)修飾。由于先導(dǎo)化合物只提供一種新作用的結(jié)構(gòu)類型，往往因作用強度弱、藥代性質(zhì)不合理，以及藥物不良作用等，不能直接用于臨床，需要對該先導(dǎo)化合物進(jìn)行化學(xué)結(jié)構(gòu)的改造和修飾，以得到具有良好的藥效、合理的藥代和最低的毒副作用的新藥。利用藥物代謝的知識來進(jìn)行先導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu)修飾的方法有很多，藥物的潛伏化〔druglatentiation〕和軟藥〔softdrugs〕設(shè)計是化合物結(jié)構(gòu)修飾常用的方法。藥物的潛伏化又包括前藥〔prodrugs〕和生物前體〔bioprecursor〕。軟藥是指一類本身有治療效用或生物活性的化學(xué)實體，在體內(nèi)起作用后，經(jīng)預(yù)料的和可控制的代謝作用，轉(zhuǎn)變?yōu)闊o活性和無毒性化合物。82一些抗生素如青霉素、頭孢菌素、四環(huán)素、林可霉素、紅霉素等，由于結(jié)構(gòu)中有許多極性基團(tuán)，在使用過程中口服生物利用度較低，不能更好地發(fā)揮其抗菌活性。假設(shè)將其結(jié)構(gòu)酯化后制成前藥，增加了其脂溶性，提高其口服生物利用度和抗菌活性。這些前藥在體內(nèi)吸收后，經(jīng)水解產(chǎn)生活性。如氨芐西林〔ampicillin〕親脂性較差，口服用藥只吸收30%~40%，將極性基團(tuán)羧基酯化后生成其前藥匹氨西林〔pivampicillin〕，口服吸收好，在體內(nèi)經(jīng)水