ICHQ三D元素雜質(zhì)指導(dǎo)建議原則醫(yī)學(xué)課件

ICHQ三D元素雜質(zhì)指導(dǎo)建議原則ICHQ三D元素雜質(zhì)指導(dǎo)建議原則第1頁內(nèi)容1背景介紹2適用范圍3元素雜質(zhì)的安全性評價4元素分級5元素雜質(zhì)的評價與控制ICHQ三D元素雜質(zhì)指導(dǎo)建議原則第2頁1.背景介紹ICHQ三D元素雜質(zhì)指導(dǎo)建議原則第3頁1.背景介紹ICH指導(dǎo)委員會于10月同意了Q3D:金屬雜質(zhì)課題。這一新指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)提議對于藥品中金屬雜質(zhì)進(jìn)行定性和定量限制提供全球性政策。ICHQ3A指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)將雜質(zhì)分為有機雜質(zhì)、無機雜質(zhì)和殘留溶劑。Q3A和Q3B關(guān)鍵針對有機雜質(zhì)Q3C關(guān)鍵針對殘留溶劑。Q3D對無機雜質(zhì)中金屬提出分類要求。經(jīng)過教授工作組若干次討論,將題目“Q3D:GuidelineforMetalImpurities”修訂為“Q3D:GuidelineforElementalImpurities”,并形成了指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)初稿。截止7月,現(xiàn)行版本為Step2b。ICHQ三D元素雜質(zhì)指導(dǎo)建議原則第4頁1.背景介紹藥品中元素雜質(zhì)可能有多個起源:能夠在合成中有意添加,或可能作為污染物存在（比如,經(jīng)過與生產(chǎn)設(shè)備相互作用,或經(jīng)過藥品組分存在）,所以可在藥品中被檢測到。因為元素雜質(zhì)不能給病人提供任何診療益處,所以藥品中元素雜質(zhì)含量應(yīng)該被控制在可接收程度。ICHQ三D元素雜質(zhì)指導(dǎo)建議原則第5頁1.背景介紹Q3D關(guān)鍵由三部分組成:潛在元素雜質(zhì)毒性評定,毒性元素許可日暴露量（PDE）建立,及控制藥品中元素雜質(zhì)水平手段發(fā)展。該指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)并非經(jīng)過申請者對藥品處理能力使藥品中雜質(zhì)達(dá)成或低于PDE水平一個限制。而是經(jīng)過建立PDE來保障患者,包含兒童公眾健康。

在一些情況下,較低水平雜質(zhì)存在是必需,尤其低于毒性閾值時雜質(zhì)水平會對藥品性質(zhì)產(chǎn)生關(guān)鍵影響（如雜質(zhì)存在有可能對藥品成份產(chǎn)生催化降解作用）。ICHQ三D元素雜質(zhì)指導(dǎo)建議原則第6頁1.背景介紹Q3D限制元素雜質(zhì)處理過程關(guān)鍵包含:判別、分析、評價及控制。Q3D給定安全數(shù)據(jù)會合適更新。當(dāng)新安全數(shù)據(jù)一經(jīng)確定,雜質(zhì)許可日暴露量（PDE）有可能會改變。本指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)會伴隨新安全數(shù)據(jù)使用而更新,包含不一樣元素雜質(zhì)、或不一樣給藥路徑等。來自各方安全數(shù)據(jù)均將考慮在內(nèi),作為Q3D安全性數(shù)據(jù)參考ICHQ三D元素雜質(zhì)指導(dǎo)建議原則第7頁2.適用范圍ICHQ三D元素雜質(zhì)指導(dǎo)建議原則第8頁2.適用范圍適用Q3D適適用于新成品藥品制劑和采取已經(jīng)有原料藥新藥制劑。關(guān)鍵包含:蛋白質(zhì)和多肽（從重組或非重組細(xì)胞培養(yǎng)表示系統(tǒng)產(chǎn)生）,及其衍生物和組分產(chǎn)品（比如,共軛物等）包含在該指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)范圍。另外,含有合成多肽、多核苷酸、低聚糖藥品制劑也在這一指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)。ICHQ三D元素雜質(zhì)指導(dǎo)建議原則第9頁2.適用范圍不適用Q3D不適適用于草藥產(chǎn)品、放射性藥品、疫苗、細(xì)胞代謝物、DNA產(chǎn)品、致敏物、細(xì)胞、全血、血細(xì)胞成份、動物或植物起源粗產(chǎn)品、非體循環(huán)透析液或含有以診療為目元素藥品。另外,也不適適用于臨床研究期間藥品制劑。ICHQ三D元素雜質(zhì)指導(dǎo)建議原則第10頁3.元素雜質(zhì)安全性評價ICHQ三D元素雜質(zhì)指導(dǎo)建議原則第11頁3.元素雜質(zhì)安全性評價3.1口服、腸外及吸入性給藥路徑制劑雜質(zhì)元素安全性評價標(biāo)準(zhǔn)Q3D中元素雜質(zhì)安全性評價關(guān)鍵經(jīng)過匯總公開數(shù)據(jù)而得,公開數(shù)據(jù)關(guān)鍵起源包含:科學(xué)期刊、政府研究匯報、適適用于藥品國際監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)及指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)、監(jiān)管機構(gòu)研究評定匯報等。經(jīng)過以上路徑取得數(shù)據(jù)來建立口服、腸外及吸入性給藥路徑藥品制劑日許可暴露量（PermittedDailyExposure,PDE）標(biāo)準(zhǔn)并給予指導(dǎo)。元素雜質(zhì)PDE標(biāo)準(zhǔn)建立方法見Appendix1。ICHQ三D元素雜質(zhì)指導(dǎo)建議原則第12頁3.元素雜質(zhì)安全性評價元素雜質(zhì)PDE標(biāo)準(zhǔn)建立需要考慮哪些原因？

1.氧化狀態(tài)元素可能出現(xiàn)在藥品制劑中2.有參考價值人體暴露量及其安全性數(shù)據(jù)3.直接相關(guān)動物試驗研究4.給藥路徑5.相關(guān)端點和名稱選擇（如:國際癌癥研究機構(gòu)分類、動物致癌性、生殖毒性及靶器官毒性等）ICHQ三D元素雜質(zhì)指導(dǎo)建議原則第13頁3.元素雜質(zhì)安全性評價元素雜質(zhì)PDE標(biāo)準(zhǔn)建立需要考慮哪些原因？

6.以長久動物研究數(shù)據(jù)為依據(jù)建立PDE。在某種情況下,短期動物研究數(shù)據(jù)可用于個體元素雜質(zhì)PDE標(biāo)準(zhǔn)建立最直接評價手段7.注射或吸入性給藥數(shù)據(jù)缺失或/和數(shù)據(jù)可用,但不足以進(jìn)行安全評定時,則采取缺省因子以口服給藥PDE標(biāo)準(zhǔn)為基礎(chǔ)建立以上兩種給藥路徑PDE標(biāo)準(zhǔn)8.吸入性藥品制劑中,可溶性鹽較懸浮微粒更適合評價雜質(zhì)元素毒性。所以,吸入制劑采取可溶性鹽對吸入性制劑及其衍生制劑進(jìn)行PDE標(biāo)準(zhǔn)研究ICHQ三D元素雜質(zhì)指導(dǎo)建議原則第14頁TableA.2.1.元素雜質(zhì)PDE標(biāo)準(zhǔn)（每日許可暴露量）元素級別口服制劑

PDE

μg/day注射劑

PDEμg/day吸入性制劑

PDE,μg/dayAs115151.9Cd15.06.03.4Hg1404.01.2Pb15.05.05.0Co2A505.02.9Mo2A1801807.6Se2A17085140V2A120121.2Ag2B170356.9Au2B1301301.3Ir2B1000101.4Os2B1000101.4ICHQ三D元素雜質(zhì)指導(dǎo)建議原則第15頁TableA.2.1.元素雜質(zhì)PDE標(biāo)準(zhǔn)（每日許可暴露量）（續(xù)）元素級別口服制劑

PDE

μg/day注射劑

PDE,μg/day吸入性制劑

PDE,μg/dayPd2B100101.0Pt2B1000101.4Rh2B1000101.4Ru2B1000101.4Tl2B8.08.069Ba3130001300340Cr31100011002.9Cu3130013013Li378039025Ni3600606.0Sb3120060022Sn3640064064ICHQ三D元素雜質(zhì)指導(dǎo)建議原則第16頁3.元素雜質(zhì)安全性評價說明:鋨（Os）、銥（Rh）、釕（Ru）、銠（Ir）等雜質(zhì)元素,因無充足數(shù)據(jù)進(jìn)行安全性評價,無法建立任何一個給藥路徑PDE標(biāo)準(zhǔn)。但因為其性質(zhì)與鉑（Pt）極其相同,遂參考鉑元素PDE標(biāo)準(zhǔn)。

ICHQ三D元素雜質(zhì)指導(dǎo)建議原則第17頁3.元素雜質(zhì)安全性評價因為表中包含到元素雜質(zhì)不一樣程度存在于食物、水、空氣及職業(yè)環(huán)境中,相對比較復(fù)雜。所以,元素雜質(zhì)PDE標(biāo)準(zhǔn)也未必一成不變。在一些特殊情況下,需要借助校正因子等手段建立PDE標(biāo)準(zhǔn)。通常情況下:

生物利用度×校正因子＜1%0.01＜50%0.150%~90%0.5＞90%1.0ICHQ三D元素雜質(zhì)指導(dǎo)建議原則第18頁3.元素雜質(zhì)安全性評價3.2其她給藥路徑Q3D中元素雜質(zhì)PDE標(biāo)準(zhǔn)只針對口服、注射及吸入性給藥路徑藥品制劑。而對于除此之外其她給藥路徑藥品制劑,極難取得較為充足研究數(shù)據(jù)來建立對應(yīng)PDE標(biāo)準(zhǔn)。所以,應(yīng)合適了解Q3D中PDE概念,以對其她給藥路徑藥品制劑進(jìn)行正確評價,建立合適PDE標(biāo)準(zhǔn)。ICHQ三D元素雜質(zhì)指導(dǎo)建議原則第19頁3.元素雜質(zhì)安全性評價3.3元素雜質(zhì)水平高于PDE標(biāo)準(zhǔn)評判在一些情況下,元素雜質(zhì)水平較PDE標(biāo)準(zhǔn)高是能夠接收。此種情況包含,但不限于以下多個:低于每日劑量短期暴露（30天以內(nèi)）特殊適應(yīng)癥（如:威脅生命、未滿足醫(yī)療需求、罕見疾病等）ICHQ三D元素雜質(zhì)指導(dǎo)建議原則第20頁3.元素雜質(zhì)安全性評價3.4注射用藥品注射用藥品PDE應(yīng)用不需要考慮藥品體積。ICHQ三D元素雜質(zhì)指導(dǎo)建議原則第21頁4.元素分級ICHQ三D元素雜質(zhì)指導(dǎo)建議原則第22頁4.元素分級為使在安全性評價過程中更輕易做出正確判定,將Q3D中包含元素進(jìn)行了分類。級別Class1Class22A2BClass3Class4元素分級表ICHQ三D元素雜質(zhì)指導(dǎo)建議原則第23頁4.元素分級Class1依據(jù):含有顯著毒性元素:As（砷）、Cd（鎘）、Hg（汞）、Pb（鉛）說明:因為含有顯著毒性,所以,多種給藥路徑藥品制劑均需考察。通常情況下在藥品生產(chǎn)中限制使用或不用,但會以雜質(zhì)形式出現(xiàn)在原料中,且不易除掉。所以在進(jìn)行安全性評價時應(yīng)考察其全部可能起源ICHQ三D元素雜質(zhì)指導(dǎo)建議原則第24頁4.元素分級Class2該類雜質(zhì)毒性大小與藥品制劑給藥路徑相關(guān)。該分類中一些元素,極少以雜質(zhì)形式出現(xiàn)在藥品輔料中,所以,除非該類元素是藥品生產(chǎn)過程中刻意添加,不然在藥品中不會出現(xiàn)該類雜質(zhì),也不會產(chǎn)生重大危險。將該類元素深入分級為Class2A和Class2B,以確定何時有必需進(jìn)行風(fēng)險評價？何時該類雜質(zhì)作用可忽略不計？ICHQ三D元素雜質(zhì)指導(dǎo)建議原則第25頁4.元素分級Class2A依據(jù):含有較高自然豐度元素:V（釩）、Mo（鉬）、Se（硒）、Co（鈷）說明:因為這些元素含有較高自然豐度,需要對全部潛在起源和給藥路徑進(jìn)行評價ICHQ三D元素雜質(zhì)指導(dǎo)建議原則第26頁4.元素分級Class2B依據(jù):刻意添加元素:Au（金）、Tl（鉈）、Pd（鈀）、Pt（鉑）、Ir（銥）、Os（鋨）、Rh（銠）、Ag（銀）、Ru（釕）說明:只有當(dāng)這些元素刻意添加到原料生產(chǎn)過程時才需要評價其潛在起源ICHQ三D元素雜質(zhì)指導(dǎo)建議原則第27頁4.元素分級Class3依據(jù):口服毒性低,其她給藥路徑需考察元素:Sb（銻）、Ba（鋇）、Li（鋰）、Cr（鉻）、Cu（銅）、Sn（錫）、Ni（鎳）說明:對于口服給藥制劑,除非該類元素作為原料一部分而刻意加入,不然無需進(jìn)行安全性評價。對于吸入性制劑和注射劑等,任何可引入該類元素可能性均需進(jìn)行風(fēng)險評價ICHQ三D元素雜質(zhì)指導(dǎo)建議原則第28頁4.元素分級Class4依據(jù):已評價,但因為低毒性或者區(qū)域性法規(guī)還未建立PDE標(biāo)準(zhǔn)元素:Al（鋁）、B（硼）、Fe（鐵）、Zn（鋅）、K（鉀）、Ca（鈣）、Na（鈉）、Mn（錳）、Mg（鎂）、W（鎢）說明:如藥品產(chǎn)品中含有該類元素雜質(zhì),則需要按著其她指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)和地方性法規(guī)進(jìn)行處理ICHQ三D元素雜質(zhì)指導(dǎo)建議原則第29頁4.元素分級分級元素雜質(zhì)是否進(jìn)行風(fēng)險評價Class1As、Pb、Cd、Hg是Class2AV、Mo、Se、Co是Class2BAg、Au、Tl、Pd、Pt、Ir、Os、Rh、Ru僅刻意添加時Class3Sb、Ba、Li、Cr、Cu、Sn、Ni視給藥途徑而定Class4B、Fe、Zn、K、Ca、Na、

Mn、Mg、W、Al否Table4.1元素分級匯總ICHQ三D元素雜質(zhì)指導(dǎo)建議原則第30頁5.元素雜質(zhì)評價與控制ICHQ三D元素雜質(zhì)指導(dǎo)建議原則第31頁5.元素雜質(zhì)評價與控制5.1總則元素雜質(zhì)評價過程可分為四步:判別、分析、評價及控制。在很多情況下以上四步是同時進(jìn)行。如分析和評價步驟可能是迭代步驟,初步調(diào)整并控制元素。評價結(jié)果可能發(fā)展成為最終方法以確保潛在元素雜質(zhì)在PDE標(biāo)準(zhǔn)范圍以內(nèi)。ICHQ三D元素雜質(zhì)指導(dǎo)建議原則第32頁5.元素雜質(zhì)評價與控制判別（Identify）:判別已知元素雜質(zhì),并找出其引入藥品潛在源頭。分析（Analyze）:確定特定元素雜質(zhì)存在藥品中可能性。評價（Evaluate）:以PDE標(biāo)準(zhǔn)比較實際測得值與估計值差距。控制（Control）:建立并實施控制手段限定藥品中元素雜質(zhì)。ICHQ三D元素雜質(zhì)指導(dǎo)建議原則第33頁5.元素雜質(zhì)評價與控制5.2元素雜質(zhì)潛在起源考慮藥品生產(chǎn)過程,元素雜質(zhì)關(guān)鍵起源可分為以下幾大類:⑴殘余元素雜質(zhì)。關(guān)鍵起源于刻意加入?yún)⑴c生產(chǎn)反應(yīng)或在原料藥、試劑、起始原料或輔料生產(chǎn)處理過程中引入元素殘留（如:金屬催化劑）。⑵原料藥、試劑、起始原料或輔料中已知或可能存在元素雜質(zhì)。⑶經(jīng)過生產(chǎn)設(shè)備引入已知或可能存在元素雜質(zhì)⑷經(jīng)過藥品容器密封系統(tǒng)引入元素雜質(zhì)ICHQ三D元素雜質(zhì)指導(dǎo)建議原則第34頁5.元素雜質(zhì)評價與控制藥品中元素雜質(zhì)生產(chǎn)設(shè)備①原料藥制藥用水②容器密閉系統(tǒng)輔料①生產(chǎn)設(shè)備引入元素雜質(zhì)風(fēng)險,可經(jīng)過對生產(chǎn)過程正確了解、對生產(chǎn)設(shè)備合適選擇、儀器設(shè)備有效驗證及GMP良好實施來降低;②制藥用水引入元素雜質(zhì)風(fēng)險,可經(jīng)過嚴(yán)格遵守藥典（如:EP、JP及USP）對制藥用水質(zhì)量要求來降低。ICHQ三D元素雜質(zhì)指導(dǎo)建議原則第35頁5.元素雜質(zhì)評價與控制5.3潛在元素雜質(zhì)判別5.3.1Class1元素雜質(zhì)基于元素內(nèi)在毒性,進(jìn)行安全性評價時應(yīng)包含Class1中全部元素雜質(zhì)。對該類雜質(zhì)元素任何可能潛在起源應(yīng)進(jìn)行評價,以明確其轉(zhuǎn)移引入藥品可能性。ICHQ三D元素雜質(zhì)指導(dǎo)建議原則第36頁5.元素雜質(zhì)評價與控制5.3.2參與反應(yīng)催化劑或試劑引入元素雜質(zhì)該類元素雜質(zhì)判別方法是已知,控制技術(shù)輕易掌握和實施。該部分元素雜質(zhì)關(guān)鍵包含Class2和Class3兩類元素。在進(jìn)行安全性評價時,任何添加元素（包含Class1、Class2、Class3）均需要考慮在內(nèi)。ICHQ三D元素雜質(zhì)指導(dǎo)建議原則第37頁5.元素雜質(zhì)評價與控制5.3.3自然豐度較高元素雜質(zhì)和/或輔料或試劑中存在雜質(zhì)用于制備藥品制劑原料藥、試劑、起始原料或輔料中已知或可能存在元素雜質(zhì),在進(jìn)行安全性評價時需要考慮。這些元素雜質(zhì)關(guān)鍵與礦物原料和輔料相關(guān),且存在是可變,尤其礦物輔料中元素雜質(zhì)改變,會使安全性評價變得復(fù)雜。當(dāng)對藥品進(jìn)行元素雜質(zhì)存在可能性評價時,應(yīng)考慮其存在可變性。其中最顯著是Class1和Class2A元素雜質(zhì)。注射給藥和吸入給藥制劑,關(guān)鍵對Class1全部和Class3中大部分元素進(jìn)行安全性評價。ICHQ三D元素雜質(zhì)指導(dǎo)建議原則第38頁5.元素雜質(zhì)評價與控制5.3.4生產(chǎn)設(shè)備引入元素雜質(zhì)該部分雜質(zhì)產(chǎn)生作用是有限,且在安全性評價中應(yīng)考慮元素雜質(zhì)數(shù)目相對較小,而且與所使用設(shè)備關(guān)系親密。生產(chǎn)工藝知識充足應(yīng)用、生產(chǎn)設(shè)備合適選擇、設(shè)備有效驗證及GMP標(biāo)準(zhǔn)良好實施,可極大降低生產(chǎn)設(shè)備引入元素雜質(zhì)影響。對于特定元素雜質(zhì)應(yīng)依據(jù)所使用生產(chǎn)設(shè)備及其組件性質(zhì)進(jìn)行評價。該種起源元素雜質(zhì)評價適適用于多個以相同生產(chǎn)步驟制備藥品。ICHQ三D元素雜質(zhì)指導(dǎo)建議原則第39頁5.元素雜質(zhì)評價與控制5.3.5容器密閉系統(tǒng)浸出元素雜質(zhì)容器密閉系統(tǒng)引入雜質(zhì)判別,應(yīng)基于對特定藥品與其包裝相互作用科學(xué)了解。生產(chǎn)原料評價表明其容器密閉系統(tǒng)不含有元素雜質(zhì)時,則不需要進(jìn)行額外安全性評價。通常認(rèn)為,元素雜質(zhì)從其容器密閉系統(tǒng)中浸出并被引入固體制劑可能性極低,所以對固體制劑而言,也不要求進(jìn)行深入評價。對于液體制劑和半固體制劑,經(jīng)過該種方法引入元素雜質(zhì)可能性較高,尤其在藥品貯藏過程中。所以,應(yīng)對藥品實際包裝或最終包裝進(jìn)行有效驗證以最大程度降低雜質(zhì)引入幾率。ICHQ三D元素雜質(zhì)指導(dǎo)建議原則第40頁5.元素雜質(zhì)評價與控制5.3.5容器密閉系統(tǒng)浸出元素雜質(zhì)液體、半固體制劑需要考慮原因,包含,但不限于以下多個:1.親水性/疏水性7.終端滅菌2.離子含量8.包裝過程3.pH9.部件消毒4.溫度（冷鏈與常溫處理條件）10.移動電位5.接觸面積11.儲存期限6.容器/部件的組成12.處方中的金屬螯合試劑（如EDTA）ICHQ三D元素雜質(zhì)指導(dǎo)建議原則第41頁5.元素雜質(zhì)評價與控制Table5.1不一樣給藥路徑安全性評價提議考慮元素雜質(zhì)元素分級刻意添加（所有給藥途徑）非刻意添加口服給藥注射給藥吸入性給藥As1yesyesyesyesCd1yesyesyesyesHg1yesyesyesyesPb1yesyesyesyesCo2AyesyesyesyesMo2AyesyesyesyesSe2AyesyesyesyesV2AyesyesyesyesAg2ByesnononoAu2ByesnononoIr2ByesnononoOs2ByesnononoICHQ三D元素雜質(zhì)指導(dǎo)建議原則第42頁5.元素雜質(zhì)評價與控制Table5.1不一樣給藥路徑安全性評價提議考慮元素雜質(zhì)（續(xù)）元素分級刻意添加（所有給藥途徑）非刻意添加口服給藥注射給藥吸入性給藥Pd2ByesnononoPt2ByesnononoRh2ByesnononoRu2ByesnononoTl2ByesnononoBa3yesnonoyesCr3yesnonoyesCu3yesnoyesyesLi3yesnoyesyesNi3yesnoyesyesSb3yesnoyesyesSn3yesnoyesyesICHQ三D元素雜質(zhì)指導(dǎo)建議原則第43頁5.元素雜質(zhì)評價與控制5.4元素雜質(zhì)分析與評價元素雜質(zhì)判別存在以下多個可能結(jié)果:對生產(chǎn)過程和藥品評價未發(fā)覺任何潛在元素雜質(zhì);或該過程可識別列表中一個或多個潛在元素雜質(zhì)。元素雜質(zhì)出現(xiàn)可能有一個或多個起源。另外,基于部分元素極低發(fā)生率和超出PDE標(biāo)準(zhǔn)較低可能性而排除對其進(jìn)行安全性評價考慮。另外,還需要相關(guān)元素雜質(zhì)含量數(shù)據(jù)以確保正確完成評價。ICHQ三D元素雜質(zhì)指導(dǎo)建議原則第44頁5.元素雜質(zhì)評價與控制相關(guān)元素雜質(zhì)數(shù)據(jù)起源,包含,但不限于以下多個:⑴已經(jīng)有數(shù)據(jù)⑵期刊文件⑶相同生產(chǎn)過程產(chǎn)生數(shù)據(jù)⑷供給商信息或數(shù)據(jù)⑸藥品成份分析⑹藥品分析ICHQ三D元素雜質(zhì)指導(dǎo)建議原則第45頁5.元素雜質(zhì)評價與控制供給商提供原料藥、輔料、起始原料、試劑、容器密閉系統(tǒng)及生產(chǎn)設(shè)備等信息為潛在元素雜質(zhì)安全性評價提供了便利。因為藥品PDE標(biāo)準(zhǔn)建立,有必需將元素雜質(zhì)估計值或其已知水平與所建立PDE標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較,以確定合適方法控制藥品中元素雜質(zhì)。該種比較可經(jīng)過多個不一樣方法進(jìn)行,應(yīng)結(jié)合本身情況來選擇更適合方法。ICHQ三D元素雜質(zhì)指導(dǎo)建議原則第46頁5.元素雜質(zhì)評價與控制5.5PDE與濃度程度轉(zhuǎn)換PDE以(μg/day)單位計算,每種元素每日最大許可暴露量包含在藥品每日最大攝入量中。因為PDE僅反應(yīng)總暴露量,所以,將PDE轉(zhuǎn)換成具體濃度對評價藥品中元素雜質(zhì)非常有益。建立元素雜質(zhì)濃度方法選擇,以確保藥品符合PDE標(biāo)準(zhǔn)。只要確保藥品中元素雜質(zhì)濃度結(jié)果符合PDE標(biāo)準(zhǔn),則可選擇其中任何一個方法實現(xiàn)濃度轉(zhuǎn)換。在具體方法選擇上,必需基于對藥品日攝入量充足認(rèn)識和了解。標(biāo)準(zhǔn)上,必需符合PDE標(biāo)準(zhǔn)。ICHQ三D元素雜質(zhì)指導(dǎo)建議原則第47頁5.元素雜質(zhì)評價與控制轉(zhuǎn)換后許可濃度程度值可用于:⑴作為安全性評價工具,用于實測值或估計值與PDE標(biāo)準(zhǔn)比較;⑵與供給商協(xié)商,建立原輔料上游控制以確保生產(chǎn)藥品符合PDE標(biāo)準(zhǔn);⑶進(jìn)行元素雜質(zhì)過程控制時建立濃度標(biāo)準(zhǔn);⑷在監(jiān)管意見書中傳達(dá)元素雜質(zhì)控制信息。ICHQ三D元素雜質(zhì)指導(dǎo)建議原則第48頁5.元素雜質(zhì)評價與控制元素雜質(zhì)起源有多個。在計算單一元素雜質(zhì)許可最大濃度,應(yīng)用下述任何一個選項時,均應(yīng)注意:容器密閉系統(tǒng)及生產(chǎn)設(shè)備引入元素雜質(zhì)可能性應(yīng)優(yōu)先考慮,以此計算元素雜質(zhì)殘留在藥品中最大許可濃度。如在安全性評價過程中發(fā)覺容器密閉系統(tǒng)和生產(chǎn)設(shè)備對元素雜質(zhì)引入無影響,則無需考慮。若容器密閉系統(tǒng)和生產(chǎn)設(shè)備存在引入元素雜質(zhì)可能性,則應(yīng)首先從對應(yīng)PDE標(biāo)準(zhǔn)中扣除容器密閉系統(tǒng)和生產(chǎn)設(shè)備引入元素雜質(zhì)每日攝入量估算值,再計算輔料和原料藥中許可濃度。ICHQ三D元素雜質(zhì)指導(dǎo)建議原則第49頁5.元素雜質(zhì)評價與控制濃度轉(zhuǎn)換方法,包含:Option1:每日攝入量10g以內(nèi),元素雜質(zhì)含有共同許可濃度程度Option2a:要求每日攝入量,含有共同許可濃度限量藥品組分藥品Option2b:要求每日攝入量,含有非共同許可濃度限量藥品組分藥品Option3:成品分析ICHQ三D元素雜質(zhì)指導(dǎo)建議原則第50頁5.元素雜質(zhì)評價與控制Option1:每日攝入量10g以內(nèi),元素雜質(zhì)含有共同許可濃度程度Option1并非暗示全部元素均以相同濃度存在于藥品中,而是提供一個簡單計算方法。Option1假設(shè)該種藥品日攝入量為10g,且目標(biāo)元素雜質(zhì)存在于藥品各組分中。使用Equation(1)計算每日攝入量為10g藥品中目標(biāo)元素雜質(zhì)濃度,該計算結(jié)果表示藥品每種組份中所含目標(biāo)元素雜質(zhì)共同許可濃度。對于每一個目標(biāo)元素,該方法許可確定一個固定共同最大濃度,以（μg/g）計算。ICHQ三D元素雜質(zhì)指導(dǎo)建議原則第51頁5.元素雜質(zhì)評價與控制Equation(1)若藥品各組分中全部目標(biāo)元素濃度均符合Option1,那么該藥品中各組分能夠任意百分比使用。ICHQ三D元素雜質(zhì)指導(dǎo)建議原則第52頁5.元素雜質(zhì)評價與控制ExampleforOption1:固體口服制劑,每日最大攝入量2.5g,包含9種組分（1種原料藥,8種輔料）。制劑組分每日攝入量（g）原料藥0.200微晶纖維素1.100乳糖0.450磷酸鈣0.350交聯(lián)聚維酮0.265硬脂酸鎂0.035羥丙甲纖維素0.060二氧化鈦0.025氧化鐵0.015成品2.500TableA.4.1藥品組分最大日攝入量ICHQ三D元素雜質(zhì)指導(dǎo)建議原則第53頁5.元素雜質(zhì)評價與控制制劑最大日攝入量未超出10g,可參考TableA.2.2中對應(yīng)元素濃度參考標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行計算（假設(shè):各組分相同元素雜質(zhì)許可濃度一致,且每日攝入量為10g）。包含元素雜質(zhì):原料藥合成過程中使用催化劑Pd和Ni必需考察,另外,基于安全性評價考慮,還有Pb、As、Cd、Hg、V。ICHQ三D元素雜質(zhì)指導(dǎo)建議原則第54頁5.元素雜質(zhì)評價與控制TableA.2.2Option1元素雜質(zhì)許可濃度參考值元素級別口服制劑

μg/g注射制劑

μg/g吸入性制劑

μg/gAs11.51.50.29Cd10.500.600.34Hg14.00.400.12Pb10.500.500.50Co2A5.00.500.29Mo2A18180.76Se2A178.514V2A121.20.12Ag2B173.50.69Au2B13130.13Ir2B1001.00.14Os2B1001.00.14ICHQ三D元素雜質(zhì)指導(dǎo)建議原則第55頁5.元素雜質(zhì)評價與控制TableA.2.2Option1元素雜質(zhì)許可濃度參考值（續(xù)）元素級別口服制劑

μg/g注射制劑

μg/g吸入性制劑

μg/gPd2B101.00.10Pt2B1001.00.14Rh2B1001.00.14Ru2B1001.00.14Tl2B0.800.806.9Ba3130013034Cr311001100.29Cu3130131.3Li378392.5Ni3606.00.60Sb3120602.2Sn3640646.4ICHQ三D元素雜質(zhì)指導(dǎo)建議原則第56頁5.元素雜質(zhì)評價與控制因為制劑最大日攝入量未超出10g,可參考TableA.4.2中濃度標(biāo)準(zhǔn)（假設(shè):各組分相同元素許可濃度一致,且每日攝入量為10g）。每種元素雜質(zhì)每日最大攝入量并非單個列總和。最大允許濃度

(μg/g)組分PbAsCdHgPdVNi原料藥0.51.50.54101260微晶纖維素0.51.50.54101260乳糖0.51.50.54101260磷酸鈣0.51.50.54101260交聯(lián)聚維酮0.51.50.54101260硬脂酸鎂0.51.50.54101260羥丙甲纖維素0.51.50.54101260二氧化鈦0.51.50.54101260氧化鐵0.51.50.54101260最大日攝入量

μg1.253.751.25102530150PDE,μg/day5.0155.040100120600最大日攝入量=目標(biāo)元素雜質(zhì)許可濃度×藥品實際最大每日攝入量最大日攝入量=目標(biāo)元素雜質(zhì)許可濃度×10gTableA.4.2ICHQ三D元素雜質(zhì)指導(dǎo)建議原則第57頁5.元素雜質(zhì)評價與控制Option2a:要求每日攝入量,含有共同許可濃度限量藥品組分藥品Option2a與Option1相同。不一樣:藥品每日攝入量不為10g。使用Equation(1)和實際藥品每日攝入量計算藥品中目標(biāo)元素雜質(zhì)濃度,該計算結(jié)果表示藥品每種組份中所含目標(biāo)元素雜質(zhì)共同許可濃度?？梢罁?jù)藥品制劑實際每日攝入量來為各組分相同目標(biāo)元素確定一個固定相同最大濃度。ICHQ三D元素雜質(zhì)指導(dǎo)建議原則第58頁5.元素雜質(zhì)評價與控制Equation(1)若藥品各組分中全部目標(biāo)元素濃度均符合Option2a,那么該藥品中各組分能夠任意百分比使用。ICHQ三D元素雜質(zhì)指導(dǎo)建議原則第59頁5.元素雜質(zhì)評價與控制ExampleforOption2a:固體口服制劑,每日最大攝入量2.5g,包含9種組分（1種原料藥,8種輔料）。制劑組分每日攝入量（g）原料藥0.200微晶纖維素1.100乳糖0.450磷酸鈣0.350交聯(lián)聚維酮0.265硬脂酸鎂0.035羥丙甲纖維素0.060二氧化鈦0.025氧化鐵0.015成品2.500TableA.4.1藥品組分最大日攝入量ICHQ三D元素雜質(zhì)指導(dǎo)建議原則第60頁5.元素雜質(zhì)評價與控制TableA.2.1Option2a元素雜質(zhì)許可每日暴露量（PDE）參考值元素級別口服制劑

μg/day注射制劑

μg/day吸入性制劑

μg/dayAs115151.9Cd15.06.03.4Hg1404.01.2Pb15.05.05.0Co2A505.02.9Mo2A1801807.6Se2A17085140V2A120121.2Ag2B170356.9Au2B1301301.3Ir2B1000101.4Os2B1000101.4ICHQ三D元素雜質(zhì)指導(dǎo)建議原則第61頁5.元素雜質(zhì)評價與控制TableA.2.1Option2a元素雜質(zhì)許可每日暴露量（PDE）參考值（續(xù)）元素級別口服制劑

μg/g注射制劑

μg/g吸入性制劑

μg/gPd2B100101.0Pt2B1000101.4Rh2B1000101.4Ru2B1000101.4Tl2B8.08.069Ba3130001300340Cr31100011002.9Cu3130013013Li378039025Ni3600606.0Sb3120060022Sn3640064064ICHQ三D元素雜質(zhì)指導(dǎo)建議原則第62頁5.元素雜質(zhì)評價與控制制劑實際最大日攝入量2.5g（各組分相同元素最大許可濃度程度一致）。最大允許濃度

(μg/g)組分PbAsCdHgPdVNi原料藥262164048240微晶纖維素262164048240乳糖262164048240磷酸鈣262164048240交聯(lián)聚維酮262164048240硬脂酸鎂262164048240羥丙甲纖維素262164048240二氧化鈦262164048240氧化鐵262164048240最大日攝入量

μg5.0155.040100120600PDE,μg/day5.0155.040100120600目標(biāo)元素雜質(zhì)最大許可濃度×藥品實際最大每日攝入量（2.5g）TableA.4.3ICHQ三D元素雜質(zhì)指導(dǎo)建議原則第63頁5.元素雜質(zhì)評價與控制Option2b:要求每日攝入量,藥品組分中元素雜質(zhì)含有不一樣許可濃度限量藥品Option2b需要額外信息輔助以確定具體元素雜質(zhì)出現(xiàn)在藥品組分中可能性。應(yīng)依據(jù)藥品組分中元素雜質(zhì)分布規(guī)律建立許可濃度程度。對于已知可能出現(xiàn)在藥品組分中每種元素雜質(zhì)在成品中總量,可經(jīng)過以最大許可濃度藥品組分用量之和進(jìn)行計算。藥品中元素雜質(zhì)總量,以Equation(2)計算,結(jié)果不應(yīng)超出TableA.2.1.中PDE標(biāo)準(zhǔn)參考值。若安全性評價已確定某一具體元素非潛在元素雜質(zhì),則相關(guān)藥品組分無需建立定量結(jié)果。ICHQ三D元素雜質(zhì)指導(dǎo)建議原則第64頁5.元素雜質(zhì)評價與控制Equation(2)N:藥品中含有組分?jǐn)?shù)量k:藥品中第k種組分Ck:第k種藥品組分中元素雜質(zhì)濃度（μg/g）Mk:藥品最大日攝入量時第k種藥品組分質(zhì)量（g）ICHQ三D元素雜質(zhì)指導(dǎo)建議原則第65頁5.元素雜質(zhì)評價與控制TableA.2.1元素雜質(zhì)許可每日暴露量（PDE）參考值元素級別口服制劑

μg/day注射制劑

μg/day吸入性制劑

μg/dayAs115151.9Cd15.06.03.4Hg1404.01.2Pb15.05.05.0Co2A505.02.9Mo2A1801807.6Se2A17085140V2A120121.2Ag2B170356.9Au2B1301301.3Ir2B1000101.4Os2B1000101.4ICHQ三D元素雜質(zhì)指導(dǎo)建議原則第66頁5.元素雜質(zhì)評價與控制TableA.2.1元素雜質(zhì)許可每日暴露量（PDE）參考值（續(xù)）元素級別口服制劑

μg/g注射制劑

μg/g吸入性制劑

μg/gPd2B100101.0Pt2B1000101.4Rh2B1000101.4Ru2B1000101.4Tl2B8.08.069Ba3130001300340Cr31100011002.9Cu3130013013Li378039025Ni3600606.0Sb3120060022Sn3640064064ICHQ三D元素雜質(zhì)指導(dǎo)建議原則第67頁5.元素雜質(zhì)評價與控制ExampleforOption2b:固體口服制劑,每日最大攝入量2.5g,包含9種組分（1種原料藥,8種輔料）。制劑組分每日攝入量（g）原料藥0.200微晶纖維素1.100乳糖0.450磷酸鈣0.350交聯(lián)聚維酮0.265硬脂酸鎂0.035羥丙甲纖維素0.060二氧化鈦0.025氧化鐵0.015成品2.500TableA.4.1藥品組分最大日攝入量ICHQ三D元素雜質(zhì)指導(dǎo)建議原則第68頁5.元素雜質(zhì)評價與控制選擇Option2b,則需要綜合考慮藥品成份及其她信息考察藥品組分中每種元素雜質(zhì)含量。所以,經(jīng)過評價驗證得到以下數(shù)據(jù):實測濃度(μg/g)組分PbAsCdHgPdVNi原料藥ND0.5NDND20ND50微晶纖維素0.10.10.10.1*NDND乳糖0.10.10.10.1*NDND磷酸鈣1111*105交聯(lián)聚維酮0.10.10.10.1*NDND硬脂酸鎂0.50.50.50.5*ND0.5羥丙甲纖維素0.10.10.10.1*NDND二氧化鈦20111*1ND氧化鐵10101010*200050TableA.4.4藥品組分中元素雜質(zhì)實測濃度ND:檢測限以下*:安全性評價結(jié)果顯示元素Pd為非潛在元素雜質(zhì),無定量結(jié)果ICHQ三D元素雜質(zhì)指導(dǎo)建議原則第69頁5.元素雜質(zhì)評價與控制依據(jù)每種元素雜質(zhì)最大許可濃度和對應(yīng)藥品組分實際用量,即可求算出藥品中每種元素雜質(zhì)最大日攝入量。最大允許濃度

(μg/g)組分PbAsCdHgPdVNi原料藥ND5NDND500ND2000微晶纖維素0.55110*NDND乳糖0.55110*NDND磷酸鈣55540*125475交聯(lián)聚維酮0.55110*NDND硬脂酸鎂5105100*ND50羥丙甲纖維素2.55110*NDND二氧化鈦40201025*50ND氧化鐵2010050200*50002000最大日攝入量

μg4.314.54.839.9100120598PDE,μg/day5.0155.040100120600TableA.4.5藥品組分中元素雜質(zhì)最大許可濃度最大日攝入量（μg）=目標(biāo)元素雜質(zhì)最大許可濃度（μg/g）×藥品組分實際最大每日攝入量（g）結(jié)果之和PDE≥最大日攝入量ICHQ三D元素雜質(zhì)指導(dǎo)建議原則第70頁5.元素雜質(zhì)評價與控制Option3:成品分析藥品成品中元素雜質(zhì)濃度需要進(jìn)行測定。最大許可濃度計算方法:①Equation(1)②藥品最大每日劑量ICHQ三D元素雜質(zhì)指導(dǎo)建議原則第71頁5.元素雜質(zhì)評價與控制ExampleforOption3:固體口服制劑,每日最大攝入量2.5g,包含9種組分（1種原料藥,8種輔料）。制劑組分每日攝入量（g）原料藥0.200微晶纖維素1.100乳糖0.450磷酸鈣0.350交聯(lián)聚維酮0.265硬脂酸鎂0.035羥丙甲纖維素0.060二氧化鈦0.025氧化鐵0.015成品2.500TableA.4.1藥品組分最大日攝入量ICHQ三D元素雜質(zhì)指導(dǎo)建議原則第72頁5.元素雜質(zhì)評價與控制TableA.2.1元素雜質(zhì)許可每日暴露量（PDE）參考值元素級別口服制劑

μg/day注射制劑

μg/day吸入性制劑

μg/dayAs115151.9Cd15.06.03.4Hg1404.01.2Pb15.05.05.0Co2A505.02.9Mo2A1801807.6Se2A17085140V2A120121.2Ag2B170356.9Au2B1301301.3Ir2B1000101.4Os2B1000101.4ICHQ三D元素雜質(zhì)指導(dǎo)建議原則第73頁5.元素雜質(zhì)評價與控制TableA.2.1元素雜質(zhì)許可每日暴露量（PDE）參考值（續(xù)）元素級別口服制劑

μg/g注射制劑

μg/g吸入性制劑

μg/gPd2B100101.0Pt2B1000101.4Rh2B1000101.4Ru2B1000101.4Tl2B8.08.069Ba3130001300340Cr31100011002.9Cu3130013013Li378039025Ni3600606.0Sb3120060022Sn3640064064ICHQ三D元素雜質(zhì)指導(dǎo)建議原則第74頁5.元素雜質(zhì)評價與控制固體口服制劑成品每日最大攝入量2.5g,則Equation(1)為:TableA.4.6藥品成品元素雜質(zhì)濃度計算最大允許濃度(μg/g)每日攝入量(g)PbAsCdHgPdVNi藥物成品2.5262164040800元素雜質(zhì)最大日攝入量(μg)515540100120600ICHQ三D元素雜質(zhì)指導(dǎo)建議原則第75頁5.元素雜質(zhì)評價與控制5.6評價總結(jié)★前述過程目:關(guān)注那些需要額外控制元素,確定具體藥品中特殊元素雜質(zhì)?！镄枰P(guān)注原因:⑴深入處理過程中元素雜質(zhì)去除效率⑵元素自然豐度（對于非刻意加入元素種類尤其關(guān)鍵）⑶對特殊污染源引入元素雜質(zhì)濃度已經(jīng)有知識ICHQ三D元素雜質(zhì)指導(dǎo)建議原則第76頁5.元素雜質(zhì)評價與控制★藥品組分百分比:輔料或原料中刻意添加或已知潛在元素,在分析過程中應(yīng)考慮藥品組分使用百分比,以評價元素雜質(zhì)濃度水平?！锸褂霉ぞ吆蜕a(chǎn)設(shè)備:通常情況下,生產(chǎn)設(shè)備引入元素雜質(zhì)影響可經(jīng)過實施合適GMP處理。但已確定