大三上毒理學考察第15章藥物性

藥物毒理學第十五章藥物的致癌性中國醫(yī)科大學藥學院藥物毒理學教研室化學致癌的歷史

1775年—英國Pott陰囊癌

1895年—德國Rehn職業(yè)性膀胱癌

1915年—日本山極和市川試驗性皮膚癌

1922年—英國Kennway動物皮膚癌

1945年—英國Case職業(yè)性膀胱癌不同因素引起癌癥的死亡率(1981)1煙草30%(25%-40%)2酒精3%(2%-4%)3飲食35%(10%-70%)4食品添加劑小于1%5生殖和性行為7%(1%-13%)6職業(yè)4%7污染2%8工業(yè)產(chǎn)品1%9藥品和醫(yī)學處置1%10其它地球物理因素3%感染10%化學致癌問題時是當今關注的熱點WHO指出，人類癌癥90%與環(huán)境因素有關，其中主要為化學因素FDA列出2400種可能對動物致癌的物質。已知化學藥物在動物身上能誘發(fā)腫瘤的數(shù)目為150種以上。對于人類，有20-30種化學物質與腫瘤有關。（環(huán)磷酰胺、氯霉素等）中國食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）《藥品注冊管理辦法》要求

1、新藥結構或代謝產(chǎn)物的結構與已知致癌物結果相似或相近。

2、長期毒性中發(fā)現(xiàn)有細胞毒性或對臟器、細胞產(chǎn)生異?；钴S的現(xiàn)象。

3、致突變試驗結果為陽性。第一節(jié)藥物與腫瘤一、一般藥物致癌

1、解熱鎮(zhèn)痛藥：含有非那西?。◤头桨⑺酒チ郑┗騺喯趸衔锏乃幬铮ò材私?氨基比林）

2、激素：甲睪酮-肝癌

枸櫞酸氯米芬-卵巢癌

己烯雌酚-子宮內(nèi)膜癌

3、抗癲癇藥物：苯巴比妥-惡性腦瘤、肝癌

苯妥英鈉-孕婦使用致新生兒-惡性淋巴瘤

4、抗結核藥物：異煙肼

5、心血管系統(tǒng)藥物：氯貝丁酯-肝癌

6、抗生素類藥物：氯霉素-再生障礙性貧血

甲硝唑-淋巴癌或肺癌７、其他藥物：如外用藥二、抗癌藥物：第二節(jié)化學致癌物的分類化學致癌物：具有誘發(fā)腫瘤形成能力的化學物質一、按致癌作用機制分（一）遺傳毒性致癌物

能與DNA以共價鍵結合，引起DNA損傷，從而導致癌變的化學物質。１、直接致癌物：

本身具有致癌活性，進入機體后不需要代謝活化，直接可誘發(fā)細胞癌變的化學物質。（抗癌藥－烷化劑）２、間接致癌物：

指不能以原型致癌，進入機體后需要經(jīng)過酶的代謝激活才具有致癌性的化學物質。（環(huán)孢素）（二）非遺傳致癌物非遺傳致癌物：

指不能與DNA發(fā)生反應，但可以通過促進細胞的過度增值和遺傳的改變而致癌的化學物質。

主要有：

①促癌劑：苯巴比妥－促進大鼠肝癌②激素己烯雌酚－少女青春期陰道透明細胞癌③免疫抑制劑：硫唑嘌呤－白血病或淋巴瘤④過氧化物酶體增生劑：氯貝丁酯-肺癌⑤細胞毒物：福爾培-十二指腸腺瘤遺傳毒性致癌物與非遺傳毒性致癌物的區(qū)分并不是絕對的，有些化合物在達到一定劑量時，既具有遺傳毒性又具有非遺傳毒性。二、按對人的致癌危險性分類

類型證據(jù)代表藥物或毒物１、肯定致癌充分（人類）硫唑嘌呤、白消安、環(huán)磷酰胺2A、很可能致癌有限（人類）充分（動物）2B、可能致癌有限（人類）不充分（動物）3、不能確定致癌性缺乏（人類）有限（動物）4、很可能不致癌不充分或缺乏（人類）不充分或缺乏（動物）多柔比星、氯霉素、順鉑齊多夫定、苯巴比妥、咖啡因、地西泮己內(nèi)酰胺第三節(jié)化學致癌作用機制1、遺傳機制：

癌癥細胞遺傳型改變（癌癥的體細胞突變理論）

外來致癌因素引起細胞基因突變或外來基因整合細胞基因中，從而導致癌變。2、表觀遺傳機制：

癌癥的發(fā)生是有非基因改變引起的是個多因素、多基因參與的多階段復雜過程。一、遺傳機制的致癌作用1、DNA加合物的形成：

烷基化與羥基化，從而使DNA結構發(fā)生變化或使堿基發(fā)生錯配。2、DNA的損傷與修復

外來物質使DNA造成損傷，引起基因突變，導致癌變。但在進化過程中，正常細胞也形成了一套完善的身份有效的DNA修復系統(tǒng)。

遺傳毒性致癌物作用于機體能否引發(fā)癌癥既取決于體內(nèi)生物大分子ＤＮＡ的損傷程度，也取決于機體對DNA的自身修復能力。二、非遺傳機制的致癌作用

非遺傳毒性致癌物對遺傳物質沒有影響，它主要是通過對轉錄與翻譯過程的干擾作用，從而改變基因的表達，促進細胞分裂增值而誘發(fā)腫瘤。1、直接作用途徑

直接作用指有絲分裂劑直接刺激細胞分裂作用。

主要由以下途徑：2、間接作用途徑

間接作用是指游戲幣毒性的非遺傳毒性致癌物，通過引起細胞變性壞死，使機體細胞再生，從而間接刺激細胞的增值，最終導致細胞癌變的作用。三、基因突變與細胞癌變致癌過程中涉及原癌基因與抑癌基因1、原癌基因

原癌基因是與細胞增值、分化和信息傳遞的調(diào)控有關的正常細胞基因，可以刺激細胞的增長，在進化中高度保守。當受到致癌因素的作用后，原癌基因發(fā)生突變，轉變?yōu)榫哂兄掳┗钚缘陌┗?，他們編碼的蛋白使細胞不受控制的增長，最后導致細胞癌變。2、抑癌基因

抑癌基因是一類能夠抑制細胞癌基因活性的基因，其作用方式與癌基因相反，在細胞生長中起負調(diào)節(jié)作用，抑制細胞的增值、分化，或使細胞程序性死亡。又稱抗癌基因。四、多階段致癌理論1、啟動階段

致癌物與DNA作用而引起細胞發(fā)生永久性、不可逆轉的遺傳改變，使之成為啟動細胞。2、促進階段

啟動細胞在某些因素的影響下，從近期克隆擴增形成良性腫瘤。3、惡性進展階段

促進階段之后的細胞，在某些物質的作用下，腫瘤細胞獲得一些性的特征，從而使腫瘤細胞存活下來，并有良性腫瘤轉為惡性腫瘤。多階段致癌過程致癌作用評價方法一）慢性動物實驗二）短期癌癥生物分析

1、動物短期致癌試驗

2、哺乳動物細胞體外惡性轉化試驗

3、P53

小鼠模型一）慢性動物實驗1、模型設計

1）動物兩個種類的嚙齒動物，種屬及性別差異要小。

2）對照組建立對照組。

3）動物數(shù)量動物數(shù)量要足夠體現(xiàn)陽性反應。

4）觀察期給藥應貫穿動物整個生命周期。

5）至少三個劑量組

a、最大耐受量組

b、50%最大耐受量組

c、25%最大耐受量組

6）給藥途徑

7）試驗結束時或每6個月作全面病理學檢查。

8）結果分析與評價2、動物長期致癌試驗舉例

1）動物幼年小鼠或大鼠，雌雄各半，每組100只。

2）劑量與分組給藥組至少三個劑量組（高劑量組、中劑量組、低劑量組）、溶劑組、空白組。

3）實驗期限大鼠兩年、小鼠一年半4）給藥方式與期限原則上應與臨床擬用途徑一致。

5）觀察與檢查注意觀察記錄

6）結果分析與評價二）短期癌癥生物分析1、哺乳動物體外細胞惡性轉化試驗

1）細胞敘利亞地鼠（SHE）胚胎細胞。

2）劑量至少應用3種不同濃度。

3）藥物的作用時間藥品一般和細胞接觸24小時，更換培養(yǎng)液后在培養(yǎng)7-14天。

4）外源性代謝活化系統(tǒng)。

5）對照組空白、溶劑、陰性和陽性對照組。

6）觀察報告細胞固定，染色，計數(shù)，轉化集落數(shù)。7）判定（1）有明確的劑量效應關系（2）無明確的劑量效應關系，有2個或2個以上濃度發(fā)生細胞轉化。（3）單一劑量下出現(xiàn)3個獲3個以上轉化集落。2、動物短期致癌試驗—小鼠肺腫瘤誘發(fā)短期試驗

-小鼠肺腫瘤誘發(fā)短期試驗-大鼠肝轉變灶誘發(fā)實驗

-小鼠皮膚腫瘤誘發(fā)試驗-雄性大鼠乳腺癌誘發(fā)實驗1）動物A系小鼠。

2）劑量及分組高、中、低三個劑量組，另設陰性對照組。

3）給藥途徑一般腹腔注射。

4）觀察時間30-35周。

5）結果評價符合下列情況可判為陽性（1）給藥組動物肺腫瘤生成均數(shù)顯著增加（2）有劑量效應關系3、P53

小鼠模型(腫瘤抑制基因敲除小鼠)

由于只有一個單個功能等位基因，P53+/-小鼠正常生長，但對腫瘤誘發(fā)敏感性增加。這種情況類似于遺傳性腫瘤抑制基因缺陷的個體。給予突變致癌劑時，P53+/-小鼠與正常小鼠相比通常在6個月內(nèi)迅速生長腫瘤，而未處理的P53+/-小鼠在試驗期間通常不發(fā)生腫瘤。短期癌癥試驗與長期動物癌癥試驗的關系陽性結果陰性結果何時考慮對藥物進行致