濰坊帕金森病治療

濰坊帕金森病治療第一頁(yè)，共61頁(yè)。病例分析女性，43歲，護(hù)士。患者05年8月發(fā)現(xiàn)右側(cè)上肢靜止性震顫，不影響工作，未作治療。06年2月出現(xiàn)右上肢活動(dòng)不靈，影響工作,在泰安某醫(yī)院診斷為PD，服安坦效果可，半年后因口干改服美多巴，每天三次，每次一片，癥狀控制較好。07年2月，病人自覺(jué)癥狀有加重，波及同側(cè)下肢，行走右腿拖曳，自行將美多巴改為每天4-5片，出現(xiàn)身體晃動(dòng)。07年9月到某醫(yī)院行細(xì)胞刀手術(shù)，手術(shù)后震顫消失，一周后震顫再次出現(xiàn)。07年10月病人來(lái)我院就診，此時(shí)病人行走困難，左側(cè)肢體亦有活動(dòng)不靈活，抑郁狀態(tài)。第二頁(yè)，共61頁(yè)。

該病人的治療方案是否合理？需如何處理？第三頁(yè)，共61頁(yè)。病例特點(diǎn)：1、年輕女性，以靜止性震顫為首發(fā)癥狀2、多巴胺制劑添加的速度3、病程兩年接受毀損手術(shù)治療第四頁(yè)，共61頁(yè)。帕金森病治療指南1.中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)原發(fā)性PD治療的建議（1998年）中華神經(jīng)科雜志，1999，32：237-2382.中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)運(yùn)動(dòng)障礙與帕金森病學(xué)組帕金森病治療指南中華神經(jīng)科雜志，2006，39：409-4523.中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)運(yùn)動(dòng)障礙與帕金森病學(xué)組中國(guó)帕金森病治療指南（第二版）中華神經(jīng)科雜志，2009，39：352-355第五頁(yè)，共61頁(yè)。帕金森病的治療

藥物治療

手術(shù)治療康復(fù)訓(xùn)練心理疏導(dǎo)與治療護(hù)理

第六頁(yè)，共61頁(yè)。藥物治療第七頁(yè)，共61頁(yè)。帕金森病藥物治療

治療目標(biāo)：有效改善癥狀，提高生活質(zhì)量

用藥原則：劑量滴定最小劑量達(dá)到滿意效果避免突然撤藥盡量避免或減少藥物的副作用和并發(fā)癥個(gè)體化原則

第八頁(yè)，共61頁(yè)。一、保護(hù)性治療1.目的：延緩疾病的發(fā)展，改善患者的癥狀2.原則：PD一旦被診斷就應(yīng)及早進(jìn)行保護(hù)性治療3.藥物：?jiǎn)伟费趸窧型（MAO-B）抑制劑多巴胺受體(DR)激動(dòng)劑大劑量輔酶Q10神經(jīng)保護(hù)作用需進(jìn)一步證實(shí)第九頁(yè)，共61頁(yè)。

二、癥狀性治療(一)早期PD治療(Hoehn-YahrⅠ～Ⅱ級(jí))

何時(shí)開(kāi)始用藥？第十頁(yè)，共61頁(yè)?？古两鹕〉乃幬镆?、抗膽堿能的藥物：如安坦二、促進(jìn)多巴胺分泌？金剛烷胺三、復(fù)方左旋多巴：美多巴、息寧控釋片四、多巴胺受體激動(dòng)劑：

普拉克索（森福羅）吡貝地爾緩釋劑（泰舒達(dá)）溴隱亭

五、MAO-B抑制劑:Rasagiline，Selegiline司吉寧六、COMT抑制劑:entacapone珂丹第十一頁(yè)，共61頁(yè)。首選藥物原則>=65歲患者或有認(rèn)知障礙復(fù)方左旋多巴④復(fù)方左旋多巴+COMT抑制劑<65歲患者且無(wú)認(rèn)知障礙①非麥角類(lèi)DR激動(dòng)劑③金剛烷胺和/或安坦(用于震顫為主的患者)DR激動(dòng)劑或MAO-BI+復(fù)方L-dopa或加COMT抑制劑手術(shù)治療②MAO-BI或加VitE⑤復(fù)方左旋多巴早期PD治療策略復(fù)方左旋多巴+COMT抑制劑第十二頁(yè)，共61頁(yè)。NICE指南:早期帕金森氏病對(duì)早期帕金森氏病的治療目前并沒(méi)有統(tǒng)一的首選藥物藥物的選擇主要依據(jù)以下兩點(diǎn)：患者的臨床特點(diǎn)及生活習(xí)慣患者的意愿基本治療是否首選癥狀控制發(fā)生副反應(yīng)的危險(xiǎn)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥其它副反應(yīng)左旋多巴是Good升高升高多巴胺受體激動(dòng)劑是Moderate降低升高單胺氧化酶抑制劑是Limited降低升高抗膽堿藥物否LoE缺乏證據(jù)缺乏證據(jù)β-受體阻滯劑否LoE缺乏證據(jù)缺乏證據(jù)金剛烷胺否L0E缺乏證據(jù)缺乏證據(jù)LoE.LackofevidenceNICE(NationalInstituteforClinicalExcellence),2006第十三頁(yè)，共61頁(yè)。美多芭（芐絲肼左旋多巴50/200）標(biāo)準(zhǔn)片息寧（卡比多巴左旋多巴50/200）控釋片

初始62.5-125mg，2-3次/d，逐漸增加到適宜劑量后維持，餐前1h或餐后1.5h服用。

活動(dòng)性消化道潰瘍慎用、狹角型青光眼、精神病患者禁用。復(fù)方左旋多巴制劑第十四頁(yè)，共61頁(yè)。DA受體激動(dòng)劑地位：DR激動(dòng)劑為首選藥物,尤其對(duì)于早期年輕患者。理由：長(zhǎng)半衰期制劑能避免對(duì)紋狀體突觸后膜DR產(chǎn)生“脈沖”樣刺激，從而預(yù)防或減少運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生。應(yīng)用原則：激動(dòng)劑均應(yīng)從小劑量開(kāi)始,漸增劑量至獲得滿意療效而不出現(xiàn)不良反應(yīng)為止。第十五頁(yè)，共61頁(yè)。DA受體激動(dòng)劑副作用與復(fù)方左旋多巴相似癥狀波動(dòng)與異動(dòng)癥發(fā)生率低體位性低血壓與精神癥狀發(fā)生率高麥角類(lèi)：心臟瓣膜病、肺胸膜纖維化第十六頁(yè)，共61頁(yè)。DA受體激動(dòng)劑

麥角類(lèi)溴隱亭

初始劑量0.625mg，1次/d

每隔5d增加0.625mg，分次服用有效劑量3.75-15mg/d，3次/d第十七頁(yè)，共61頁(yè)。DA受體激動(dòng)劑

非麥角類(lèi)：吡貝地爾緩釋劑（piribedil，泰舒達(dá)）第一周50mg/d或25mg每日2次第二周50mg每日2次有效劑量150mg/d，分3次服用最大劑量250mg/d

第十八頁(yè)，共61頁(yè)。DA受體激動(dòng)劑

非麥角類(lèi)普拉克索(pramipexole，森福羅）

初始劑量0.125mg，3次/d（易產(chǎn)生副作用患者減少為1-2次/d每周增加0.125mg，3次/d有效劑量0.5-0.75mg，3次/d最大劑量4.5mg/d

第十九頁(yè)，共61頁(yè)。

非麥角類(lèi)多巴胺受體激動(dòng)劑藥理學(xué)特性比較與吡貝地爾相比，普拉克索除了特異性作用于多巴胺D2，D3受體外，對(duì)腎上腺素及5-HT幾乎沒(méi)有作用，減少了臨床不良反應(yīng)的發(fā)生。臨床應(yīng)用更安全有效。第二十頁(yè)，共61頁(yè)。非麥角類(lèi)多巴胺受體激動(dòng)劑藥代動(dòng)力學(xué)比較

口服生物利用度血漿蛋白結(jié)合率代謝/清除排泄線性動(dòng)力學(xué)分布容積（L.Kg-1)每日劑量（mg/dose）吡貝地爾<1075?肝/腎NDNDND150-250/3普拉克索腎Yes6-70.375-4.5/3羅匹尼羅`5010-40肝/腎腎:88%Yes7-83-24/3DopaminereceptoragonistinthetherapyofParkinson’sDiseaseJNeuralTransm(2004)111:1375-1446ND:Nodata生物利用度最高-藥物有效性高血漿蛋白結(jié)合率最低-減少與血漿蛋白結(jié)合，可增加游離血藥濃度，藥物活性高不經(jīng)肝臟代謝-以原形從腎臟排泄，減少肝臟負(fù)擔(dān)，減少與其他經(jīng)肝臟代謝藥物相互作用，安全性更高從藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)可以看出，普拉克索是最好的非麥角類(lèi)多巴胺受體激動(dòng)劑>90腎:90%15-20第二十一頁(yè)，共61頁(yè)。普拉克索-優(yōu)越的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)口服吸收迅速完全，絕對(duì)生物利用度〉90%血漿蛋白結(jié)合度很低

減少與和血漿蛋白結(jié)合或影響結(jié)合的藥物間相互作用肝臟代謝很有限，和CYP450系統(tǒng)沒(méi)有相互作用

與其他和CYP450有作用的藥物間不存在相互作用第二十二頁(yè)，共61頁(yè)。DA受體激動(dòng)劑常用多巴胺受體激動(dòng)劑的半衰期比較藥物T1/2（hrs)溴隱亭3-8甲基多巴肼/左旋多巴1-1.5培高利特7-16普拉克索8-12羅匹尼羅6-8吡貝地爾21第二十三頁(yè)，共61頁(yè)。MAO－B抑制劑胃潰瘍者慎用禁與5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)合用第二十四頁(yè)，共61頁(yè)。COMT抑制劑恩托卡朋(entacapone)珂丹

每次100～200mg

與復(fù)方左旋多巴制劑同時(shí)服用，單用無(wú)效

可少于復(fù)方左旋多巴制劑服用次數(shù)托卡朋(tolcapone)

每次100mg，3次/d，最大劑量600mg/d

每天第1次與復(fù)方L-dopa制劑同時(shí)服用，之后間隔6h服用，可單獨(dú)服用.因肝臟的毒性作用已很少用了.

第二十五頁(yè)，共61頁(yè)。COMT抑制劑副作用

腹瀉、頭痛、多汗、口干、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、腹痛、尿色變黃等

托卡朋可能導(dǎo)致肝功能損害，用藥前3月須嚴(yán)密監(jiān)測(cè)肝功能第二十六頁(yè)，共61頁(yè)。(二)中期PD治療(Hoehn－YahrⅢ級(jí))早期階段首選DR激動(dòng)劑、司來(lái)吉蘭或金剛烷胺/抗膽堿能藥治療+加用復(fù)方左旋多巴早期階段首選低劑量復(fù)方左旋多巴

增加復(fù)方左旋多巴劑量或加用DR激動(dòng)劑、司來(lái)吉蘭、金剛烷胺、COMT抑制劑第二十七頁(yè)，共61頁(yè)。（三）晚期帕金森病(Hoehn-YahrⅣ-Ⅴ級(jí))的治療

改善運(yùn)動(dòng)癥狀治療運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥治療非運(yùn)動(dòng)癥狀

第二十八頁(yè)，共61頁(yè)。PD晚期主要運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥癥狀波動(dòng)：劑末現(xiàn)象、“開(kāi)-關(guān)”現(xiàn)象異動(dòng)癥（運(yùn)動(dòng)障礙）：劑峰異動(dòng)癥、雙相異動(dòng)癥、肌張力障礙第二十九頁(yè)，共61頁(yè)。運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生機(jī)制

多巴胺受體非生理性“脈沖樣”刺激過(guò)去關(guān)注最多的是多巴胺血漿濃度“脈沖樣”波動(dòng)中的劑峰近年發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生與其反復(fù)出現(xiàn)的“谷底”(trough)有關(guān)第三十頁(yè)，共61頁(yè)。應(yīng)用L-Dopa引起多巴胺受體的脈沖刺激ActivatedUnactivatedNormalDopaminereceptorstatePD(untreated)ConventionalL-dopa

Deeptroughsinplasmalevodopalevelscanleadtopulsatilestimulationofthedopaminereceptors,which,inturn,mayresultinwearing-offanddyskinesia.第三十一頁(yè)，共61頁(yè)。對(duì)策Avoidingpulsatilestimulationofthedopaminereceptors持續(xù)的多巴胺能刺激（CDS）概念實(shí)用性強(qiáng)、效果佳的方法為選用多巴胺受體激動(dòng)劑首選DR激動(dòng)劑，尤其初期年輕患者（歐美治療指南首選、中國(guó)推薦首選）第三十二頁(yè)，共61頁(yè)。推薦的一線治療藥物選擇:與下列指南一致:TheAmericanAcademyofNeurologyClinical-practiseguidelineTheMovementDisorderSocietyEvidencebasedrecommendationforPDtherapyStarttherapywithanon-ergotdopamineagonistbecauseofthelowriskofmotorcomplicationsduringthefirst5treatmentyears.*循證醫(yī)學(xué)推薦N.N.:Neurology199343:1296-7;MiasakiJM.:Neurology200258:11-17GoetzCG.:MovementDisorder2002(17)Suppl4:S1-166;GoetzCG:MovementDisorder200520:523-39*nopatientpreference;<70yearsold,cognitiveabilityintact.NuttJG.:NEJM2005(333)10:1021-27第三十三頁(yè)，共61頁(yè)。多巴胺受體激動(dòng)劑與左旋多巴的聯(lián)合治療《帕金森病治療的科學(xué)與臨床基礎(chǔ)2009》“對(duì)于中晚期的帕金森病，多巴胺受體激動(dòng)劑與左旋多巴的聯(lián)合治療顯示了優(yōu)異的療效”O(jiān)lanowetalNeurology72(suppl4)May262009第三十四頁(yè)，共61頁(yè)。運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥治療劑末現(xiàn)象的處理：1、增加服藥次數(shù)2、標(biāo)準(zhǔn)片改控釋片，劑量增加20-30％，延長(zhǎng)L-dopa作用3、加用半衰期較長(zhǎng)的多巴胺受體激動(dòng)劑：舒達(dá)、普拉克索4、加用COMTI類(lèi)藥物恩他卡朋、托卡朋5、加用MAO-B抑制劑雷沙吉蘭、司來(lái)吉蘭6、飯前1h或飯后1.5h服用L-dopa制劑，吸收好7、DBS：STN

第三十五頁(yè)，共61頁(yè)。運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥治療異動(dòng)癥的處理：劑峰異動(dòng)癥---在左旋多巴劑峰效應(yīng)期出現(xiàn)減少每次復(fù)方左旋多巴劑量減少左旋多巴劑量（單藥治療時(shí)），加用DR激動(dòng)劑或COMT抑制劑加用金剛烷胺改復(fù)方左旋多巴控釋片為標(biāo)準(zhǔn)片，避免控釋片的累積作用第三十六頁(yè)，共61頁(yè)。異動(dòng)癥的處理：雙相異動(dòng)癥---在左旋多巴劑初和劑末出現(xiàn)改復(fù)方左旋多巴控釋片為標(biāo)準(zhǔn)片或水溶劑加用長(zhǎng)半衰期DR激動(dòng)劑、延長(zhǎng)L-dopa血漿清除半衰期COMT抑制劑微泵持續(xù)輸注DR激動(dòng)劑或L-dopa甲酯、乙酯腺苷A2A受體拮抗劑，臨床試驗(yàn)中運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥治療第三十七頁(yè)，共61頁(yè)。運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥治療“開(kāi)-關(guān)”現(xiàn)象的處理：

口服多巴胺受體激動(dòng)劑

微泵持續(xù)輸注L-dopa甲酯、乙酯或多巴胺受體激動(dòng)劑第三十八頁(yè)，共61頁(yè)。運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥治療

肌張力不全--早晨出現(xiàn)的痛性痙攣性足肌張力不全睡前服用復(fù)方左旋多巴控釋劑或長(zhǎng)效多巴胺受體激動(dòng)劑起床前服用復(fù)方左旋多巴標(biāo)準(zhǔn)片或水溶片第三十九頁(yè)，共61頁(yè)。姿勢(shì)步態(tài)障礙的治療變換體位（轉(zhuǎn)身、起身、彎腰等）時(shí)易發(fā)生，PD摔腳最常見(jiàn)原因無(wú)有效治療，可嘗試：①調(diào)整藥物—偶爾有效②主動(dòng)調(diào)整身體重心、踏步走、聽(tīng)口令、聽(tīng)音樂(lè)、打節(jié)拍、跨越物體（真實(shí)、假想）③助行器、輪椅第四十頁(yè)，共61頁(yè)。非運(yùn)動(dòng)癥狀Nonmotorcomplications一、

感覺(jué)障礙：嗅覺(jué)障礙、疼痛

二、睡眠障礙：入睡困難、維持困難、不寧腿綜合征

三、神經(jīng)精神障礙抑郁、焦慮和淡漠認(rèn)知功能障礙：MCI、癡呆幻覺(jué)及其他精神癥狀

四、自主神經(jīng)功能障礙交感神經(jīng)受損的癥狀：直立性低血壓、少汗副交感神經(jīng)受損癥狀：便秘、尿潴留、陽(yáng)痿第四十一頁(yè)，共61頁(yè)。多巴胺能治療有效的癥狀精神神經(jīng)癥狀——抑郁、焦慮、情感淡漠——快感缺失——“關(guān)”期驚恐發(fā)作

自主神經(jīng)功能障礙——尿急——夜尿——性功能障礙——流涎——便秘睡眠障礙——不寧腿綜合癥——REM睡眠期行為障礙感覺(jué)障礙——癥狀波動(dòng)相關(guān)的疼痛——與PD相關(guān)的原發(fā)性疼痛疲勞非運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng)第四十二頁(yè)，共61頁(yè)。精神神經(jīng)癥狀——幻覺(jué)——妄想——沖動(dòng)控制障礙自主神經(jīng)功能障礙——直立行低血壓——惡心睡眠障礙——日間過(guò)度嗜睡——睡眠呼吸暫?！甙l(fā)作多巴胺能治療加重的癥狀第四十三頁(yè)，共61頁(yè)。Impulse

Control

DisordersImpulsecontroldisorders(ICDs)characterizedbyafailuretoresisttoanimpulseortemptationtoperformanactthatmaybeharmfultothepersonortoothers.Theyincludepathologicgambling,kleptomania,pyromania,trichotillomania,intermittentexplosivedisorder,hypersexuality,pounding,compulsiveshoppingandcompulsiveeating。ICDsarepresentinabout8.8%ofPDpatients.

PedroEmilioBermejo*CristinaRuiz-Huete*Zonisamide(唑尼沙胺)inmanagingimpulsecontroldisordersinParkinson’sdiseaseNeurol(2010)257:1682–1685第四十四頁(yè)，共61頁(yè)。Barone,P,inprepHAM-D171.05mg/d–3.15mg/d50mg/d普拉克索與舍曲林治療PD病人抑郁癥狀普拉克索舍曲林第四十五頁(yè)，共61頁(yè)。ManagementofPsychosisinPD

1Eliminatemultiplemedications2ReduceantiparkinsondrugsStopdrugsassociatedwithahighriskofpsychosisandlessefficacyanticholinergics[amantadine[MAO-Binhibitor[droxidopaStopdopamineagonistsandthenL-dopa3Mianserinhydrochloride4Antipsychotics5ModifiedelectroconvulsivetherapyKen-ichiFujimotoManagementofnon-motorcomplicationsinParkinson’sdiseaseJNeurol(2009)256(Suppl3):S299–S305第四十六頁(yè)，共61頁(yè)。自主神經(jīng)功能障礙的治療最常見(jiàn)的自主神經(jīng)功能障礙便秘、泌尿障礙直立性低血壓

第四十七頁(yè)，共61頁(yè)。自主神經(jīng)功能障礙的治療便秘：

增加飲水量、高纖維食物，大部分PD有效

停用抗膽堿能藥

藥物：乳果糖、龍薈丸、大黃片、番瀉葉第四十八頁(yè)，共61頁(yè)。自主神經(jīng)功能障礙的治療直立性低血壓：增加鹽、水?dāng)z入

睡眠時(shí)抬高頭位

穿彈力襪

不要從臥位快速起來(lái)

α-受體激動(dòng)劑：鹽酸米多君（Midodrine，管通）

避免食物、高溫、用力等降血壓因素第四十九頁(yè)，共61頁(yè)。OrthostatichypotensionMedication:Midodrinehydrocholoride,ameziniummetilsulfate,anddroxydopa

Leg-holdingexercise第五十頁(yè)，共61頁(yè)。睡眠障礙的治療睡眠障礙主要包括：

失眠不寧腿綜合征(RLS)普拉克索周期性肢體運(yùn)動(dòng)病(PLMS)

第五十一頁(yè)，共61頁(yè)。手術(shù)治療第五十二頁(yè)，共61頁(yè)。