血漿脂質(zhì)譜與AS心腦血管病相關(guān)臨床應(yīng)用的新思考

關(guān)于血漿脂質(zhì)譜與AS心腦血管病相關(guān)臨床應(yīng)用的新思考第1頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月

血漿脂蛋白HDLLDLVLDLLp(a)

IDL

脂蛋白結(jié)構(gòu)臨床通常測定血清脂蛋白膽固醇、甘油三酯或載脂蛋白來反映整個脂蛋白情況第2頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月一、防治動脈粥樣硬化(AS)性心腦血管疾病分析血漿脂蛋白指標時，不僅要重視脂蛋白的總量（脂蛋白-膽固醇），還得重視脂蛋白的亞組份分析。第3頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月脂質(zhì)與AS性心腦血管病密切相關(guān)AS斑塊中脂質(zhì)源于血漿脂蛋白的浸潤:主要是FC、CE、TG、

Apo第4頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月脂蛋白的生理功能LDL轉(zhuǎn)運膽固醇到肝外組織細胞HDL將膽固醇從周圍組織轉(zhuǎn)運到肝臟CM將食物中的TG從小腸轉(zhuǎn)運到肝臟VLDL轉(zhuǎn)運內(nèi)源性TG到脂肪及肌肉組織第5頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月脂蛋白顆粒的分類:將各脂蛋白分為許多亞型：

VLDL1、2IDL1、

2LDL1、2a、

2b,

3a、3b、

4a、4b，

HDL2b、2a、

3a、3b、3c第6頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月0.951.0061.021.101.151.2020406080500直徑(nm)510VLDLHDL2乳糜微粒LDLHDL3CMIDLLp(a)CM殘粒密度

(g/ml)脂蛋白的大小由JohnGofman等開創(chuàng)分析型超速離心法第7頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月表1.主要脂蛋白類型，亞類，密度，顆粒大小名稱／類型

亞類縮寫名密度范圍（g/ml）顆粒直徑（）極低密度脂蛋白(VLDL)1<1.006330-70021.006-1.010300-330中密度脂蛋白(IDL)

I1.008-1.022285-300II1.013-1.019272-285低密度脂蛋白(LDL)I1.019-1.023272-285IIa1.023-1.028265-272IIb1.028-1.034256-265IIIa1.034-1.041247-256IIIb1.041-1.044242-247IVa1.044-1.051233-242IVb1.051-1.063220-233高密度脂蛋白(HDL)

2b1.063-1.10098-1302a1.100-1.12588-983a1.125-1.14782-883b1.147-1.15472-823c1.154-1.20372-77第8頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月目前蛋白亞組份的分析方法有：超速離心法（金標準）、電泳法(非變性梯度凝膠)、核磁共振法高效液相色譜法等。第9頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月表2.LDL亞類分析參考范圍測試項目正常中度易感警戒值BHL目標參考值范圍LDLIIIa+IIIb<=15%>15%

<20%>=20%>=20%<=15%(男)13.6-43%(女)11.2-39.2%LDLIVb<=5%>5%<10%>=10%>=10%<=5%(男)1.7-9.8%(女)1.2-8.7%臨床實驗室總結(jié)報告對應(yīng)參考值LDLIIIa+IIIb正常LDLIIIa+IIIb<15%LDLIIIa+IIIb中度偏高LDLIIIa+IIIb>=15%<25%LDLIIIa+IIIb偏高LDLIIIa+IIIb>=25%<35%LDLIIIa+IIIb重度偏高LDLIIIa+IIIb>=35%<45%LDLIIIa+IIIb極高LDLIIIa+IIIb>=45%LDLIVb偏高LDLIVb>10%第10頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月圖2.代謝因素對LDL異質(zhì)性的影響。上圖是富含甘油三酯顆粒發(fā)生重構(gòu)形成LDL各亞類過程的示意圖。其中較大的LDL顆粒是由較小的VLDL和IDL顆粒通過脂蛋白脂肪酶的作用而形成，而致動脈粥樣硬化作用更強的小顆粒LDL亞類則是較大的VLDL通過肝脂肪酶和脂蛋白脂肪酶作用形成第11頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月上圖為MESA研究發(fā)現(xiàn)人群脂蛋白亞類分布。脂蛋白亞類顆粒數(shù)目于括號中分別給出。直方柱的高度代表MESA研究中超過6900名受試者有百分之幾達到括號中給出的水平第12頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月二、脂類與動脈粥樣硬化1．血漿總膽固醇

血TC水平升高與AS

嚴重程度相關(guān)，與冠心病死率呈正相關(guān),

LDL-C是攜帶膽固醇形成AS的重要危因素。第13頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月2．血漿甘油三酯TG升高是致AS的危險因素，主要通過富含TG的CM和VLDL及其殘粒起作用在TG水平不升高的情況下，

ApoB水平與non-HDL-C高度相關(guān)第14頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月3．低密度脂蛋白

LDL可分為兩大亞組份:

大顆粒LDL和小顆粒致密LDL。大顆粒LDL(A型LDL):LDL1、2a、2b；小顆粒致密LDL(B型LDL):LDL3a、3b、4a、4b

臨床常見有血LDL-C）正常，而TC水平升高的冠心病患者，

目前認為LDL亞組份顆粒大小有關(guān)

LDL亞組份顆粒大小同血漿TC水呈負相關(guān)第15頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月方法原理測定LDL分類數(shù)目實驗室常用方法BHL梯度凝膠電泳2-14%漸進梯度可結(jié)合磷脂的熒光燃料7Liposcience核磁共振質(zhì)子移位磷脂、甘油三酯及游離或酯化膽固醇末端甲基的質(zhì)子3AtheotechVAP(垂直自動分型)垂直轉(zhuǎn)子超速離心膽固醇4商品化的方法QuantimetrixLipoprint線性凝膠蘇丹黑預(yù)染7色譜（HPLC）凝膠滲透膽固醇4DenkaSeiken差速沉降膽固醇1表.脂蛋白亞類分型方法第16頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月大顆粒疏松的LDL在高TC條件下，經(jīng)膽固醇轉(zhuǎn)運蛋白(CETP)和LPL作用下，轉(zhuǎn)化成B型LDL。

B型比A型抗氧化性低，易被氧化成oxLDL，其氧化程度同LDL脂質(zhì)組成(TG/TC)相關(guān)。

第17頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月認為冠心病患者體內(nèi)高水平oxLDL主要來自

氧化的B型LDL因此LDL升高及

oxLDL增加是導(dǎo)致AS的關(guān)鍵因素，其中LDL3a,3b,和4b，是致

AS作用最強的脂蛋白顆粒。與不同脂質(zhì)參數(shù)（TC、LDL、HDL、TG、

ApoB、ApoA1、ApoCⅢ和LDL顆粒大小）相比，

LDL顆粒大小被確認為CHD最佳預(yù)測因子第18頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月圖1.脂蛋白的異質(zhì)性，圖中顯示LDL范圍的7種亞類以

及HDL范圍的5種亞類第19頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月同一水平的LDL-C，LDL顆粒數(shù)目越多，顆粒越小，造成心血管疾病的危險性越高因為小顆粒LDL更容易穿過內(nèi)皮細胞。多項臨床調(diào)查顯示LDL顆粒直徑是心血管疾病的獨立危險因素。目前脂蛋白分類方法只將脂蛋白分為四個主要的類型，其預(yù)測CVD的靈敏度和特異性有限，區(qū)分亞類，可更好的為臨床提供指導(dǎo)。第20頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月表.小而密的LDL致AS作用更強的原因血管壁脂蛋白攝取增加更易發(fā)生氧化游離膽固醇和抗氧化物減少飽和脂肪酸和過氧化氫增加受體介導(dǎo)的攝取減少對LDL受體親和力降低apoB構(gòu)象發(fā)生改變非特異性攝取增加蛋白聚糖結(jié)合力增強唾液酸增多apoB轉(zhuǎn)基因小鼠研究發(fā)現(xiàn)小LDL代謝減慢第21頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月LDL-C也可采用Friedewald公式計算

而得，在不同的情況下，該公式[LDL-C=TC-HDL-C-TG/2.2(mmol/L)]有可能會給出不正確的結(jié)果。第22頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月4．乳糜微粒、極低密度脂蛋白殘粒富含TG的CM)和VLDL，經(jīng)LPL水解生成CM殘粒、VLDL殘粒（IDL），并轉(zhuǎn)變成富含膽固醇酯和ApoE的顆粒沉積于血管壁。

2型糖病(T2DM)患者中,發(fā)生冠心病CAD)

嚴重程度與血漿中富含TG的顆粒數(shù)呈正相關(guān)。循環(huán)中含ApoB的脂蛋白升高，如LDL、

VLDL是引起AS的重要代謝物，因為二者的殘?？杀痪奘杉毎麛z取沉積于AS斑塊中第23頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月5．高密度脂蛋白

HDL是由一組微粒體組成，化學(xué)組成也有差別。流行病學(xué)調(diào)查表明，血漿HDL-C水平與心血管疾病的發(fā)病率呈負相關(guān)，并認為其濃度升高具有抗血管的AS作用。因為HDL可通過抑制LDL的氧化，參與

oxHDL的逆向轉(zhuǎn)運，減少oxHDL對AS

的形成作用，抑制巨噬細胞遷移和粘附到血管內(nèi)膜，刺激內(nèi)皮細胞修復(fù)等功能

第24頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月HDL2b、2a、3a、3b、3cHDL中HDL2b直接參與膽固醇逆轉(zhuǎn)運，含有抗氧化物，可抑制LDL氧化，是抗AS作用最強的脂蛋白顆粒。研究表明，HDL-C水平升高不能單純理解為具有心臟疾病保護效應(yīng)，增加

HDL顆粒遠比升高HDL顆粒中的膽固醇更重要。

第25頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月表.HDL亞類分析參考范圍測試項目正常中度易感警戒值BHL目標參考值范圍HDL2b(男)>20%(男)>=10%<=20%(男)<10%(男)<10%(男)>20%(男)7-30%(女)>30%(女)>=20%<=30%(女)<20%(女)<20%(女)>30%(女)9-36%臨床實驗室總結(jié)報告對應(yīng)參考值HDL2b降低(男)<10%(女)

<20%第26頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月HDL是一種相當復(fù)雜的大分子臨床HDL-C報告，是指特定的顆粒（如HDL）內(nèi)的膽固醇的質(zhì)量ApoA1是HDL顆粒的主要蛋白質(zhì)，血清

ApoA1水平可以反應(yīng)循環(huán)HDL顆粒的量，檢測血漿的HDL-C和ApoA1是兩個不同意義，需要同時檢測臨床研究支持升高小HDL顆粒（常指新生

HDL顆粒）比生成大、富含膽固醇HDL

顆粒更有意義的觀念第27頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月新的分析技術(shù)揭示HDL顆粒含有50多種不同的蛋白質(zhì)，急需建立更好的分析技術(shù)研究HDL功能和HDL顆粒的生物標記ApoA1的檢測將會成為臨床試驗中必不可少的項目第28頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月6.non-HDL-C（LDL+IDL+VLDL）

LDL，VLDL和IDL被稱作為non-HDL-C

（LDL+IDL+VLDL）或致AS的膽固醇，

ATPⅢ計劃將non-HDL-C作為繼LDL-C之后的治療第二靶標，但僅限于血清TG

水平升高的患者。由于每分子LDL、IDL和VLDL只含有1分子ApoB，總的ApoB值可反應(yīng)潛在致AS

脂蛋白的總量，而non-HDL-C給出的是這些同類脂蛋白的膽固醇含量第29頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月

低水平的HDL-C與CVD的高發(fā)相關(guān)最近流行病學(xué)的、觀察性的和干預(yù)性的研究數(shù)據(jù)表明，non-HDL-C、apoA1

和apoB可優(yōu)化CHD風(fēng)險評估，比單獨使用常規(guī)的脂質(zhì)譜可鑒別更多的高風(fēng)險個體第30頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月7．血漿Lp(a)水平

Lp(a)(LPA)水平≥30mg/dL為高Lp(a)血癥，是冠心病的獨立危險因素。研究表明，LPA基因SNPs是決定血漿Lp(a)

水平種族差異的主要因素。血漿Lp(a)高水平是AS的獨立危險因素，參與AS發(fā)生的各個階段，其預(yù)測AS斑塊進展程度和引起血管狹窄的有效性尚不明確，存在爭議第31頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月三、載脂蛋白與動脈粥樣硬化

Apo包括：

ApoA（AⅠ、AⅡ、AⅣ、Ⅴ），

ApoB（B100、B48），

ApoC（CⅠ、CⅡ、CⅢ），

ApoE（E2、E3、E4）

Apo（a）臨床主要檢測血漿ApoAⅠ和ApoB100第32頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月1．ApoB

ApoB為致AS的LDL顆粒的主要結(jié)構(gòu)成份LDL顆粒與LDL受體結(jié)合是LDL-C

吸收和分解代謝的必須過程。

含ApoB的顆粒過量是致動脈粥樣硬化進程的主要觸發(fā)器，因為每個顆粒中的

ApoB分子導(dǎo)致AS的脂蛋白包埋在動脈壁第33頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月2．ApoA1

ApoA1是HDL顆粒的主要蛋白質(zhì)成份，

ApoA1與HDL受體相互作用，刺激

LCAT使膽固醇酯化，是膽固醇逆向轉(zhuǎn)運的關(guān)鍵步驟。

ApoA1也具有抗炎和抗氧化效應(yīng)。

ApoB、ApoA1水平，ApoB/ApoA1之比對糖尿病和胰島素抵抗的心血管事件患者可能具有預(yù)測價值。

最近，一項關(guān)于2型糖尿病的研究評價了

LDL大小及其亞類作為動脈粥樣硬化的標志物的意義第34頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2