藥品生產(chǎn)管理

藥品生產(chǎn)管理第一頁，共136頁。主要內(nèi)容藥品生產(chǎn)、藥品生產(chǎn)企業(yè)藥品生產(chǎn)企業(yè)的自身管理藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理質(zhì)量、質(zhì)量管理、ISO9000藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）藥品生產(chǎn)企業(yè)GMP認證新版GMP主要內(nèi)容介紹第二頁，共136頁?；疽罅私猓篒SO9000質(zhì)量和質(zhì)量管理的術(shù)語質(zhì)量管理的發(fā)展歷程熟悉：藥品生產(chǎn)、藥品生產(chǎn)企業(yè)的概念藥品生產(chǎn)企業(yè)管理藥品生產(chǎn)許可證管理、委托生產(chǎn)管理GMP與ISO9000的比較掌握：藥品生產(chǎn)企業(yè)的開辦條件、申請與審批程序GMP概述和特點中國GMP主要內(nèi)容GMP認證管理第三頁，共136頁。一、藥品生產(chǎn)（一）藥品生產(chǎn)的概念和分類概念：將原料按照一定工藝加工或制備成符合國家標準的供醫(yī)療用的藥品的過程。包括原料藥的生產(chǎn)制劑的生產(chǎn)化學藥品

生物制品中藥、天然藥物片劑、膠囊、注射劑、口服液、氣霧劑、貼劑等無菌和非無菌藥品最終滅菌和非最終滅菌第四頁，共136頁。藥品生產(chǎn)（二）藥品生產(chǎn)特點產(chǎn)品標準化、管理規(guī)范化品種規(guī)格多、更新?lián)Q代快藥品生產(chǎn)的復雜性和綜合性原輔料投入多，三廢產(chǎn)出多機械化、自動化程度要求高，儀器設備材質(zhì)、精度要求高環(huán)境衛(wèi)生、工藝衛(wèi)生、人員衛(wèi)生要求嚴格按照階段性生產(chǎn)方式組織生產(chǎn)第五頁，共136頁。藥品生產(chǎn)企業(yè)概念：生產(chǎn)藥品的專營企業(yè)或者兼營企業(yè)。一般稱“藥廠”、“制藥公司”。第六頁，共136頁。藥品生產(chǎn)企業(yè)的分類工業(yè)企業(yè)、技術(shù)密集型企業(yè)、法人企業(yè)國有、集體、私營、股份制、合資、外商獨資；特大、大、中、??；單廠、多廠、聯(lián)合化學藥品、中藥飲片、中藥制劑、生化制藥、生物制品、醫(yī)用衛(wèi)生材料處方藥、非處方藥仿制藥、專利藥第七頁，共136頁。藥品生產(chǎn)企業(yè)的特征知識密集型資本密集型流程型制造行業(yè)企業(yè)兼并重組趨勢明顯社會和經(jīng)濟效益協(xié)調(diào)性機會與風險并存質(zhì)量管理與環(huán)保相結(jié)合多品種分批生產(chǎn)訂單生產(chǎn)和以銷定產(chǎn)管理13.1生產(chǎn)37.7研究15.4營業(yè)34.5日本制藥工業(yè)從業(yè)人員第八頁，共136頁。二、藥品生產(chǎn)企業(yè)的自身管理行業(yè)準入管理：《藥品生產(chǎn)許可證》《營業(yè)執(zhí)照》產(chǎn)品注冊管理：批準文號行業(yè)認證管理：GMP認證證書物料使用管理：符合藥用要求生產(chǎn)行為管理：按批準工藝生產(chǎn)藥品包裝管理：包裝盒、說明書、標簽藥品檢驗管理：批出廠檢驗藥品銷售管理：《藥品流通監(jiān)督管理辦法》藥品廣告管理：《藥品廣告審查辦法》藥品召回管理：《藥品召回管理辦法》第九頁，共136頁。三、藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理相關的法律、法規(guī)和藥品標準法律：《藥品管理法》《價格法》《廣告法》《專利法》。。。藥事管理行政法規(guī)：

《藥品管理法實施條例》《麻醉藥品和精神藥品管理條例》、《醫(yī)療用毒性藥品管理辦法》《放射性藥品管理辦法》《中藥品種保護條例》藥事管理部門規(guī)章：GLP、GCP、《藥品注冊管理辦法》《藥品特別審批程序》《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》GMP、GAP、《直接接觸藥品的包裝材料和容器管理辦法》《藥品說明書和標簽管理規(guī)定》《藥用輔料生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》《藥品流通監(jiān)督管理辦法》GSP《藥品廣告審查辦法》《互聯(lián)網(wǎng)藥品信息服務管理辦法》《處方管理辦法》《藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法》《藥品召回管理辦法》《中華人民共和國藥典》、局（部）頒標準、注冊標準第十頁，共136頁。藥品生產(chǎn)企業(yè)開辦條件符合國家制定的藥品行業(yè)發(fā)展規(guī)劃和產(chǎn)業(yè)政策，防止重復建設，防治環(huán)境污染具有依法經(jīng)過資格認定的藥學技術(shù)人員、工程技術(shù)人員及相應的技術(shù)工人，企業(yè)法定代表人或者企業(yè)負責人、質(zhì)量負責人無《藥品管理法》第76條規(guī)定的情形具有與其藥品生產(chǎn)相適應的廠房、設施和衛(wèi)生環(huán)境具有能對所生產(chǎn)藥品進行質(zhì)量管理和質(zhì)量檢驗的機構(gòu)、人員以及必要的儀器設備具有保證藥品質(zhì)量的規(guī)章制度第十一頁，共136頁。藥品生產(chǎn)企業(yè)開辦程序申辦人提出籌建申請所在地省級藥監(jiān)部門按規(guī)定審查（30日）1.填寫《申請表》；2.提交相關資料。省級藥監(jiān)部門按規(guī)定組織驗收（30日）發(fā)《藥品生產(chǎn)許可證》工商部門登記注冊籌建藥品生產(chǎn)企業(yè)申辦人提出驗收申請抄報CFDA（30日）第十二頁，共136頁。藥品生產(chǎn)企業(yè)合法資質(zhì)“一證一照”第十三頁，共136頁?！端幤飞a(chǎn)許可證》管理基本作用載明內(nèi)容變更與換發(fā)第十四頁，共136頁。（1）《藥品生產(chǎn)許可證》基本作用《藥品生產(chǎn)許可證》是獲得藥品生產(chǎn)資格的法定憑證，是向工商行政管理部門登記注冊《營業(yè)執(zhí)照》的法定憑證，無《藥品生產(chǎn)許可證》不得生產(chǎn)藥品。《藥品生產(chǎn)許可證》分正本和副本，正本、副本具有同等法律效力第十五頁，共136頁。（2）《藥品生產(chǎn)許可證》載明內(nèi)容編號、企業(yè)名稱、法定代表人、企業(yè)負責人、企業(yè)類型、注冊地址、生產(chǎn)地址、生產(chǎn)范圍、發(fā)證機關、發(fā)證日期、有效期限等項目，其中許可事項：企業(yè)負責人、生產(chǎn)范圍、生產(chǎn)地址登記事項：企業(yè)名稱、法定代表人、注冊地址、企業(yè)類型等項目，應當與《營業(yè)執(zhí)照》中載明的相關內(nèi)容一致生產(chǎn)地址按照藥品實際生產(chǎn)地址填寫許可證編號和生產(chǎn)范圍按照CFDA規(guī)定的方法和類別填寫第十六頁，共136頁?！端幤飞a(chǎn)許可證》編號方法省漢字簡稱+大寫字母+小寫字母+年號+4位數(shù)字順序號大寫字母為生產(chǎn)企業(yè)類別代碼，按H、Z、S、T、Y、Q、F、J、C、X順序填寫；小寫字母為原料藥、制劑代碼，按a、b順序填寫。對每個生產(chǎn)企業(yè)，填寫一個類別代碼及相應原料藥或制劑代碼后，再填寫另一個類別代碼及相應原料藥或制劑代碼。第十七頁，共136頁。《藥品生產(chǎn)許可證》編碼代碼釋義大寫字母代碼H：化學藥、Z：中成藥、S：生物制品、T:體外診斷試劑、Y：中藥飲片、Q：醫(yī)用氧等、F:藥用輔料、J:空心膠囊、C:特殊藥品、X:其他（如中藥提取物，中藥配方顆粒等小寫字母代碼a:原料藥、b：制劑舉例：遼HabZab20050001第十八頁，共136頁?！端幤飞a(chǎn)許可證》生產(chǎn)范圍按《中國藥典》制劑通則及國家藥品標準填寫大容量注射劑、小容量注射劑、粉針劑、凍干粉針劑、片劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、顆粒劑、散劑、丸劑（蜜丸、水蜜丸、水丸、濃縮丸、微丸、糊丸、蠟丸）、滴丸劑、干混懸劑、混懸劑、合劑、口服液、口服溶液劑、乳劑、糖漿劑、酒劑、酊劑、茶劑、露劑、搽劑、洗劑、栓劑、涂劑、軟膏劑、乳膏劑、眼膏劑、凝膠劑、透皮貼劑、巴布膏劑、橡膠膏劑、膏藥、錠劑、流浸膏劑、浸膏劑、煎膏劑（膏滋）、膠劑、膜劑、滴眼劑、滴耳劑、滴鼻劑、氣霧劑、噴霧劑、鼻噴劑、甘油劑、海綿劑、進口藥品分包裝（注明劑型）第十九頁，共136頁。（3）變更與換發(fā)省局負責，國家局備案變更分為許可事項變更和登記事項變更許可事項變更是指企業(yè)負責人、生產(chǎn)范圍、生產(chǎn)地址的變更；應當在原許可事項發(fā)生變更30日前，向原發(fā)證機關提出變更申請。未經(jīng)批準，不得擅自變更許可事項。登記事項變更是指企業(yè)名稱、法定代表人、注冊地址、企業(yè)類型等；應在工商行政管理部門核準變更后再申請許可證變更。有效期為5年。有效期屆滿，需要繼續(xù)生產(chǎn)藥品的，持證企業(yè)應當在許可證有效期屆滿前６個月，按照規(guī)定申請換發(fā)《藥品生產(chǎn)許可證》。第二十頁，共136頁。藥品生產(chǎn)許可相關法律責任未取得《藥品生產(chǎn)許可證》而生產(chǎn)藥品的偽造、變造、買賣、出租、出借《藥品生產(chǎn)許可證》提供虛假的證明、文件資料樣品或者采取其他欺騙手段取得《藥品生產(chǎn)許可證》變更藥品生產(chǎn)許可事項，應當辦理變更登記手續(xù)而未辦理的第二十一頁，共136頁。（1）未取得生產(chǎn)許可證而生產(chǎn)藥品的第七十三條未取得《藥品生產(chǎn)許可證》、《藥品經(jīng)營許可證》或者《醫(yī)療機構(gòu)制劑許可證》生產(chǎn)藥品、經(jīng)營藥品的，依法予以取締，沒收違法生產(chǎn)、銷售的藥品和違法所得，并處違法生產(chǎn)、銷售的藥品（包括已售出的和未售出的藥品）貨值金額二倍以上五倍以下的罰款；構(gòu)成犯罪的，依法追究刑事責任。第二十二頁，共136頁。（2）偽造、變造、買賣、出租、出借《藥品生產(chǎn)許可證》第八十二條偽造、變造、買賣、出租、出借許可證或者藥品批準證明文件的，沒收違法所得，并處違法所得一倍以上三倍以下的罰款；沒有違法所得的，處二萬元以上十萬元以下的罰款；情節(jié)嚴重的，并吊銷賣方、出租方、出借方的《藥品生產(chǎn)許可證》、《藥品經(jīng)營許可證》、《醫(yī)療機構(gòu)制劑許可證》或者撤銷藥品批準證明文件；構(gòu)成犯罪的，依法追究刑事責任。第二十三頁，共136頁。（3）提供虛假的證明、文件資料樣品或者采取其他欺騙手段取得《藥品生產(chǎn)許可證》第八十三條違反本法規(guī)定，提供虛假的證明、文件資料樣品或者采取其他欺騙手段取得《藥品生產(chǎn)許可證》、《藥品經(jīng)營許可證》、《醫(yī)療機構(gòu)制劑許可證》或者藥品批準證明文件的，吊銷《藥品生產(chǎn)許可證》、《藥品經(jīng)營許可證》、《醫(yī)療機構(gòu)制劑許可證》或者撤銷藥品批準證明文件，五年內(nèi)不受理其申請，并處一萬元以上三萬元以下的罰款。第二十四頁，共136頁。（4）變更藥品生產(chǎn)許可事項，應當辦理變更登記手續(xù)而未辦理的《實施條例》第七十四條藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品經(jīng)營企業(yè)和醫(yī)療機構(gòu)變更藥品生產(chǎn)經(jīng)營許可事項，應當辦理變更登記手續(xù)而未辦理的，由原發(fā)證部門給予警告，責令限期補辦變更登記手續(xù)；逾期不補辦的，宣布其《藥品生產(chǎn)許可證》、《藥品經(jīng)營許可證》和《醫(yī)療機構(gòu)制劑許可證》無效；仍從事藥品生產(chǎn)經(jīng)營活動的，依照《藥品管理法》第七十三條的規(guī)定給予處罰。第二十五頁，共136頁。委托生產(chǎn)有批準文號的企業(yè)委托其他藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)該藥品品種的行為。血液制品、疫苗制品等不得委托生產(chǎn)。委托方應當是取得該藥品批準文號的藥品生產(chǎn)企業(yè)受托方應當是持有與生產(chǎn)該藥品的生產(chǎn)條件相適應的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》認證證書的藥品生產(chǎn)企業(yè)批準文號不變，質(zhì)量和銷售由委托方負責。第二十六頁，共136頁。委托生產(chǎn)監(jiān)管審批（一）審批部門國家局或省局受理審批注射劑、生物制品（不含疫苗、血液制品）和跨省委托生產(chǎn)由國家局受理審批其他報雙方省局審批，國家局備案（二）委托生產(chǎn)的申請和審批頒發(fā)《藥品委托生產(chǎn)批件》，有效期2年，且不超過注冊批件規(guī)定的有效期限；有效期滿前30日辦理延期手續(xù)；終止委托方應辦理注銷手續(xù)；接受跨國委托生產(chǎn)的應在簽署合同后30日內(nèi)報省局備案，所加工藥品不得在境內(nèi)銷售使用，省局報國家局備案。第二十七頁，共136頁。藥品生產(chǎn)企業(yè)的監(jiān)督檢查機構(gòu)國家局、省局、市局、縣局監(jiān)管檔案：藥品生產(chǎn)許可、生產(chǎn)監(jiān)督檢查、產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)督抽查、不良行為記錄、投訴舉報個人和組織舉報第二十八頁，共136頁。監(jiān)督檢查內(nèi)容企業(yè)執(zhí)行法律、法規(guī)情況；藥品生產(chǎn)許可證換發(fā)的現(xiàn)場檢查GMP跟蹤檢查日常監(jiān)督檢查第二十九頁，共136頁。四、質(zhì)量、質(zhì)量管理和ISO9000質(zhì)量的定義：ISO9000：2000中

定義：一組固有特性滿足要求的程度。ISO8402中定義：反映實體滿足明確或隱含需要能力的特性總和。產(chǎn)品、過程或服務滿足規(guī)定要求（或需要）的特性和特性總和。需要：包括適用性、安全性、可用性、可靠性和經(jīng)濟性等方面。產(chǎn)品質(zhì)量、工作（服務）質(zhì)量、工序質(zhì)量質(zhì)量管理（qualitymanagement）：是指確定質(zhì)量方針、目標和職責，并通過質(zhì)量體系中的質(zhì)量策劃、質(zhì)量控制、質(zhì)量保證和質(zhì)量改進來使其實現(xiàn)的所有管理職能的全部活動第三十頁，共136頁。質(zhì)量策劃：致力于制定質(zhì)量目標，并規(guī)定必要的運行過程和相關資源以實現(xiàn)質(zhì)量目標，包括產(chǎn)品策劃、質(zhì)量管理體系策劃、質(zhì)量改進策劃等。質(zhì)量保證（QA）：為確保產(chǎn)品、過程或服務的質(zhì)量所必須的全部有計劃、有組織的活動。也可以說是為了提供信任表明實體能夠滿足質(zhì)量要求，而在質(zhì)量體系中實施并根據(jù)需要進行證實的全部有計劃和有系統(tǒng)的活動。質(zhì)量保證是質(zhì)量管理體系的一部分，包含GMP以及GMP之外的其他因素。質(zhì)量控制（QC）：為達到質(zhì)量要求所采取的作業(yè)技術(shù)和活動稱為質(zhì)量控制。是GMP的一部分，包括相應的組織機構(gòu)、文件系統(tǒng)以及取樣、檢驗等，確保物料或產(chǎn)品在放行前完成必要的檢驗，確認其質(zhì)量符合要求。質(zhì)量管理相關術(shù)語31第三十一頁，共136頁。質(zhì)量改進：質(zhì)量管理的一部分，致力于增加滿足質(zhì)量要求的能力。質(zhì)量要求可以是多方面的，如有效性、效率、可追溯性。包括了對產(chǎn)品本身質(zhì)量的改進和對質(zhì)量管理體系及各項質(zhì)量活動的改進。質(zhì)量管理體系（QMS）：ISO9001:2005標準定義為“在質(zhì)量方面指揮和控制組織的管理體系”，通常包括制定質(zhì)量方針、目標以及質(zhì)量策劃、質(zhì)量控制、質(zhì)量保證和質(zhì)量改進等活動。實現(xiàn)質(zhì)量管理的方針目標，有效地開展各項質(zhì)量管理活動，必須建立相應的管理體系，這個體系就叫質(zhì)量管理體系。質(zhì)量管理相關術(shù)語32第三十二頁，共136頁。質(zhì)量檢驗時代20世紀初~20世紀40年代100%非破壞性檢驗弱點：事后檢驗無法起到事先預防的作用；對于破壞性試驗或大批量生產(chǎn)是不可能的。統(tǒng)計質(zhì)量控制（SQC）階段20世紀40~60年代運用數(shù)理統(tǒng)計方法進行質(zhì)量控制，包括頻率分布的應用、主要趨勢和離散的度量、控制圖、回歸分析、顯著性檢驗等。缺點：過分強調(diào)統(tǒng)計方法，忽視組織管理，主要依靠專家和技術(shù)人員，難以調(diào)動全員參與質(zhì)量管理的積極性。質(zhì)量管理發(fā)展歷程33第三十三頁，共136頁。全面質(zhì)量管理（TQM）階段20世紀60年代至今“系統(tǒng)工程”，全員、全公司、全過程的管理其內(nèi)涵是以質(zhì)量為中心，以全員參與為基礎，目的在于通過讓顧客滿意和本組織所有者、員工、供方、合作伙伴和社會等相關方受益而使組織達到長期成功的一種管理途徑。ISO9000、6σ、美國波多里奇獎、歐洲質(zhì)量獎特點：為用戶服務全面管理以預防為主用數(shù)據(jù)說話缺點：宣傳、培訓、管理成本較高。質(zhì)量管理發(fā)展歷程34第三十四頁，共136頁。ISO9001：2008《質(zhì)量管理體系要求》中提到的八項原則：（1）以顧客為關注焦點；（2）領導作用；（3）全員參與；（4）過程方法；（5）管理的系統(tǒng)方法；（6）持續(xù)改進；（7）基于事實的決策方法；（8）與供方互利的關系。質(zhì)量管理體系的基礎35第三十五頁，共136頁。制藥企業(yè)的質(zhì)量管理體系核心是實施GMP不同的國家和地區(qū)實施不同的GMP，制藥企業(yè)的QMS必須持續(xù)地滿足不斷變化的法規(guī)環(huán)境和業(yè)務環(huán)境、顧客對質(zhì)量的期望和要求的變化、技術(shù)和標準的發(fā)展，包括GMP本身的發(fā)展。構(gòu)建制藥企業(yè)QMS時應考慮以下原則：綜合考慮和整合世界主要國家和地區(qū)的GMP最新要求和發(fā)展趨勢；覆蓋各個相關部門，實現(xiàn)對藥品生產(chǎn)全過程的控制；建立書面文件以規(guī)范藥品生產(chǎn)全過程的活動；有適當?shù)呐嘤柡陀涗?，確保員工理解所從事崗位的要求；應包含對QMS的定期審核制度，以實現(xiàn)持續(xù)改進；建立糾偏和預防措施（CAPA）36第三十六頁，共136頁。制藥企業(yè)質(zhì)量體系的組成37第三十七頁，共136頁。制藥企業(yè)質(zhì)量管理體系要素年度產(chǎn)品質(zhì)量回顧審計/自檢批號控制和批生產(chǎn)記錄校驗維護變更控制不良反應和投訴物料管理外包服務廠房、設施和設備管理偏差調(diào)查和處理實驗室管理生產(chǎn)及包裝操作包材管理質(zhì)量管理政策和流程缺陷產(chǎn)品的處理產(chǎn)品放行產(chǎn)品召回返工流程退貨處理穩(wěn)定性考察技術(shù)轉(zhuǎn)移人員及培訓驗證倉儲及運輸污染控制38第三十八頁，共136頁。五、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）GoodManufacturingPractice，GMPGMP是在藥品生產(chǎn)全過程實施質(zhì)量管理，保證生產(chǎn)出優(yōu)質(zhì)藥品的一整套系統(tǒng)、科學的管理規(guī)范，是藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的基本準則。GMP是國際貿(mào)易藥品質(zhì)量簽證體制（CertificationSchemeintheQualityofPharmaceuticalMovinginInternationalCommerce）不可分割的一部分，是世界藥品市場的準入證第三十九頁，共136頁。GMP的產(chǎn)生與發(fā)展1962年之前，樣品檢驗結(jié)果是判定藥品質(zhì)量的唯一法定依據(jù)，按要求檢驗合格即判合格，反之則判為不合格。但美國FDA發(fā)現(xiàn)，被抽檢樣品的結(jié)果不能真實的反映藥品實際質(zhì)量狀況，不合格的藥品可能通過檢驗出廠，危機患者的健康而不受制裁。FDA官員發(fā)現(xiàn)，藥品質(zhì)量保證的立足點不在檢驗上，而是在藥品生產(chǎn)的全過程。1962年由FDA制定并由美國國會1963年發(fā)布世界第一部GMP第四十頁，共136頁。GMP的產(chǎn)生與發(fā)展美國1963年美國FDA制定GMP1964年開始實施1972年美國規(guī)定，凡是向美國輸出藥品的制藥企業(yè)以及在美國境內(nèi)生產(chǎn)藥品的外商都要向美國FDA登記、批準，要求制藥企業(yè)符合美國GMP1979年頒布修正，1987年又頒布了第三版1991年發(fā)布原料藥GMP1996年修訂2008年修訂第四十一頁，共136頁。GMP的產(chǎn)生與發(fā)展世界衛(wèi)生組織（WHO）1969年，WHO在第22屆世界衛(wèi)生大會上通過“關于藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范”條文,并建議會員國采用1975年11月，正式頒布GMP1977年，將GMP確定為WHO法規(guī)現(xiàn)行WH0的GMP為1992年修訂版。新版增加不少內(nèi)容,它不僅適用于制藥廠,也適用于醫(yī)院制劑室。第四十二頁，共136頁。GMP的產(chǎn)生與發(fā)展歐洲共同體（EEC）1970年，為了解決歐洲自由貿(mào)易聯(lián)盟國家之間藥品貿(mào)易中的非關稅壁壘,促進會員國之間的藥品貿(mào)易,于1970年簽定了“互相承認質(zhì)量檢查的協(xié)定”，成立了藥品檢查協(xié)定組織(簡稱PIC)。通過相互培訓藥品質(zhì)量監(jiān)督員,相互檢查制藥廠,導致相互信任,從而消除壁壘,促進貿(mào)易。1992年，公布了歐共體新版GMP（EU-GMP）1995年，成立了藥品檢查合作計劃（PIC/S）組織2003年10月，歐盟委員會頒布了歐盟GMP及19個附件，均強制執(zhí)行；2008年2月，頒布修訂稿，增加質(zhì)量風險管理要求第四十三頁，共136頁。GMP的產(chǎn)生與發(fā)展英國的GMP:因書面為橙色,逐漸被稱為《橙色指南》1971年發(fā)行第一版,1977年發(fā)行第二版,1983年發(fā)行第三版1992年歐共體GMP取代了英國的GMP英國GMP具有以下特點:①影響面大;②為GMP書寫提供了新模式;③內(nèi)容全面。東南亞國家聯(lián)盟（ASEAN）

1989年ASEAN出版GMP指南第四十四頁，共136頁。GMP的產(chǎn)生與發(fā)展日本1973年日本制藥工業(yè)協(xié)會提出行業(yè)GMP1974年9月厚生省頒布了GMP，進行指導推行1979年藥事法修訂后，GMP已作為一個法規(guī)執(zhí)行1980年開始實施1988年制定了原料藥GMP，1990年正式實施GMP內(nèi)容包括硬件和軟件2部分：《關于藥廠建筑物及設施條例》、《關于藥品生產(chǎn)及質(zhì)量管理條例》厚生省藥務局每年都出版GMP解說,進行具體指導由生產(chǎn)許可認證體制改為上市批準體制第四十五頁，共136頁。中國GMP發(fā)展19981992198819841982中國醫(yī)藥工業(yè)公司制定了我國第一部行業(yè)性GMP國家醫(yī)藥管理局制定了我國第一部由政府部門頒布的GMP衛(wèi)生部頒布了我國第一部法定的GMP衛(wèi)生部修訂了GMP國家藥品監(jiān)督管理局再次修訂了GMP2010年修訂版，2011年3月開始實施第四十六頁，共136頁。GMP分類及特點（一）從適用范圍角度分類GMP分類國際性質(zhì)的《GMP》國家權(quán)力機構(gòu)頒布的《GMP》工業(yè)組織制定的《GMP》第四十七頁，共136頁。GMP分類與特點（二）按性質(zhì)分類GMP分類具有法律效應不具有法律效應美國、日本、中國、歐盟WHO、制藥工業(yè)

第四十八頁，共136頁。GMP分類與特點（三）GMP的特點

1.僅指明了要求的目標，而沒有列出如何達到這些目標的解決辦法

2.有時效性的,需定期或不定期修訂，新版GMP頒發(fā)后，前版GMP即廢止

3.藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的法律責任

4.生產(chǎn)過程的全面質(zhì)量管理5.生產(chǎn)藥品符合法定標準，保證藥品質(zhì)量均一

6.防止藥品生產(chǎn)中的混淆、差錯和交叉污染第四十九頁，共136頁。GMP與ISO9000的比較1、GMP與ISO9000的相同點

GMP與ISO9000的目的都是保證產(chǎn)品質(zhì)量，確保產(chǎn)品質(zhì)量達到一定要求；①通過對產(chǎn)品質(zhì)量因素實施控制來達到確保產(chǎn)品質(zhì)量的目的；②強調(diào)從事后把關變?yōu)轭A防為主，實施工序控制，變管結(jié)果為管因素；③對生產(chǎn)的質(zhì)量管理的基本要求，而且標準是隨著科學技術(shù)的生產(chǎn)的發(fā)展而不斷發(fā)展和完善的。第五十頁，共136頁。GMP與ISO9000的比較2、GMP與ISO9000的不同點

（1）性質(zhì)不同：絕大多數(shù)國家或地區(qū)的GMP具有法律效力，而ISO9000則是推薦性的技術(shù)標準。（2）適用范圍不同：ISO9000標準適用于各行各業(yè)，而GMP只適用于藥品生產(chǎn)企業(yè)。第五十一頁，共136頁。六、藥品生產(chǎn)企業(yè)GMP認證

質(zhì)量認證是對產(chǎn)品質(zhì)量、企業(yè)質(zhì)量保證能力實施第三方評價的一種活動，可分為產(chǎn)品質(zhì)量認證和質(zhì)量體系認證兩類；GMP認證是國家依法監(jiān)督檢查的一種制度，是國際貿(mào)易藥品質(zhì)量認證體制的重要內(nèi)容，是確保藥品安全、有效、質(zhì)量均一的管理手段第五十二頁，共136頁。GMP認證管理的主要內(nèi)容

1．認證的種類和標準認證對象是藥品生產(chǎn)企業(yè)（車間）、藥品。認證標準的依據(jù)是GMP、中國藥典和局頒藥品標準。第五十三頁，共136頁。GMP認證管理的主要內(nèi)容2.認證機構(gòu)CFDA負責全國藥品GMP認證工作；負責對藥品GMP檢查員的培訓、考核和聘任；負責國際藥品貿(mào)易中藥品GMP認證工作。CFDA審核查驗中心：承辦藥品GMP認證的具體工作。省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門：負責本轄區(qū)（注、放、生）藥品生產(chǎn)企業(yè)《GMP》認證的資料初審，其他制劑藥品GMP認證及日常監(jiān)督管理、跟蹤檢查工作。第五十四頁，共136頁。1、申請認證申請認證企業(yè)向所在地省級藥品監(jiān)督管理部門提出認證申請，填寫《藥品GMP認證申請書》，并按規(guī)定項目提交資料。2、資料審查

初審、形式審查和技術(shù)審查GMP認證的申請與審查第五十五頁，共136頁。GMP認證的申請與審查3、現(xiàn)場檢查CFDA審核查驗中心（注、放、生）和省級藥品監(jiān)督管理部門按藥品GMP認證權(quán)限范圍，分別制定現(xiàn)場檢查方案，隨機選派藥品GMP認證檢查員，組織實施現(xiàn)場檢查。現(xiàn)場檢查實行組長負責制，一般3-5天第五十六頁，共136頁。4、審批發(fā)證

檢查組將現(xiàn)場檢查報告、不合格項目、檢查員記錄、有異議問題的意見及相關證據(jù)材料報藥監(jiān)局審批，對認證合格的企業(yè),頒發(fā)《藥品GMP證書》，并予公告。

對不符合標準的,責令企業(yè)限期改正。限期改正時限為6個月。GMP認證的申請與審查第五十七頁，共136頁。

5、證書《藥品GMP證書》有效期5年，期滿前6個月，按規(guī)定重新申請藥品GMP認證。新開辦企業(yè)（車間）的證書有效期為1年，期滿復查合格后發(fā)有效期5年的證書。GMP認證的申請與審查第五十八頁，共136頁。第五十九頁，共136頁。GMP認證后的跟蹤檢查飛行檢查有因檢查隨機檢查第六十頁，共136頁。七、2011版GMP主要內(nèi)容介紹第六十一頁，共136頁。2010版GMP修訂的目的：98版GMP自1999年頒布實施已經(jīng)整整12年。發(fā)展至今逐漸暴露出一些不足，如：強調(diào)藥企的硬件建設，對軟件管理特別是人員的要求涉及很少；處罰力度較輕，難以起到真正的規(guī)范制約作用等；此外，缺乏完整的質(zhì)量管理體系要求，對質(zhì)量風險管理、變更控制、偏差處理、糾正和預防措施、超標結(jié)果調(diào)查都缺乏明確的要求。

修訂的指導原則是：滿足監(jiān)管的現(xiàn)實需要，提升藥品生產(chǎn)企業(yè)的國際競爭力，與WHO等國際藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范接軌，以推動我國藥品今后走向國際市場。

修訂的重點在于：細化軟件要求，使我國的GMP更為系統(tǒng)、科學和全面，并對98版GMP中的一些原則性要求予以細化，使其更具有可操作性，并盡可能避免歧義。

第六十二頁，共136頁。98版GMP框架GMP通則GMP通則附錄總則附錄總則非無菌藥品非無菌藥品無菌藥品無菌藥品原料藥原料藥生物制品生物制品中藥制劑中藥制劑中藥飲片中藥飲片放射性藥品放射性藥品醫(yī)用氣體醫(yī)用氣體63第六十三頁，共136頁。98版GMP與國外GMP的差距中外GMP篇幅比較通則中文字數(shù)無菌藥品小計WHOGMP2.6萬

1.3萬3.9萬EUGMP1.77萬

1.3萬~3.1萬FDACGMP1.99萬

7萬~9萬中國GMP0.74萬

0.15萬~1萬上述表中數(shù)據(jù)足以說明，我國GMP在管理各個方面的要求闡述不夠詳細，軟件不足，顯而易見64第六十四頁，共136頁。98版GMP與國外GMP的差距與藥品注冊和上市后監(jiān)管聯(lián)系不緊密過于原則缺乏系統(tǒng)性要求對于如何確保藥品生產(chǎn)持續(xù)穩(wěn)定考慮不足對于國際GMP的理解不夠無菌藥品生產(chǎn)廠房的潔凈度要求偏低98版GMP不足之處65第六十五頁，共136頁。98版GMP與國外GMP的差距無菌藥品生產(chǎn)廠房的潔凈度要求偏低我國與WHO或歐美存在級別上的差異國際上要求動態(tài)標準，而我國實施靜態(tài)標準歐美新標準要求對層流操作臺的微粒進行連續(xù)監(jiān)控；灌裝間采用全層流或隔離操作箱我國用B級作為單向流/層流的標準98GMP還不如WHO92標準66第六十六頁，共136頁。新版GMP的框架GMP基本要求無菌藥品生物制品血液制品原料藥中藥制劑中藥飲片放射性藥品醫(yī)用氣體計算機系統(tǒng)原輔料和包裝材料的取樣確認與驗證參數(shù)放行藥用輔料67第六十七頁，共136頁。2010版GMP修訂的主要內(nèi)容GMP基本要求五個附錄無菌藥品 生物制品 中藥制劑原料藥 血液制品（新增）修訂重點GMP基本要求、無菌藥品附錄三個附錄不修訂中藥飲片放射性藥品醫(yī)用氣體68第六十八頁，共136頁。2010版GMP修訂的主要內(nèi)容與98版GMP相比，2010版GMP要求企業(yè)建立全面的質(zhì)量保證系統(tǒng)和質(zhì)量風險管理體系；對委托生產(chǎn)和委托檢驗也提出了明確要求；新增加了質(zhì)量授權(quán)人、質(zhì)量風險管理、產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析、持續(xù)穩(wěn)定性考察計劃、供應商的審計和批準等內(nèi)容，要求每一個企業(yè)都有一個質(zhì)量授權(quán)人，對企業(yè)最終產(chǎn)品放行負責。另外還增加了變更控制、偏差處理、超標調(diào)查、糾正和預防措施等內(nèi)容。新版本在技術(shù)要求水準上基本相當于WH0和歐盟GMP標準，但在具體條款上也結(jié)合我國國情作了相應的調(diào)整。GMP基本要求、無菌藥品附錄是新版GMP的重中之重，血液制品附錄是新版GMP新增加的附錄。

第六十九頁，共136頁。2010版GMP的實施自2011年3月1日起，凡新建藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品生產(chǎn)企業(yè)新建（改、擴建）車間均應符合2010年版GMP的要求?，F(xiàn)有藥品生產(chǎn)企業(yè)血液制品、疫苗、注射劑等無菌藥品的生產(chǎn)，應在2013年12月31日前達到2010年版GMP的要求。其他類別藥品的生產(chǎn)均應在2015年12月31日前達到2010年版GMP的要求。未達到《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》要求的企業(yè)（車間），在上述規(guī)定期限后不得繼續(xù)生產(chǎn)藥品。第七十頁，共136頁。中華人民共和國衛(wèi)生部令第79號

《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》已于2010年10月19日經(jīng)衛(wèi)生部部務會議審議通過，現(xiàn)予以發(fā)布，自2011年3月1日起施行。

部長陳竺第七十一頁，共136頁。概況共十四章，三百一十三條第1章總則第2章質(zhì)量管理第3章機構(gòu)與人員第4章廠房與設施第5章設備第6章物料與產(chǎn)品第7章確認與驗證第8章文件管理第9章生產(chǎn)管理第10章質(zhì)量控制與質(zhì)量保證第11章委托生產(chǎn)與委托檢驗第12章產(chǎn)品發(fā)運與召回第13章自檢第14章附則第七十二頁，共136頁?？倓t第一條為規(guī)范藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理，根據(jù)《中華人民共和國藥品管理法》、《中華人民共和國藥品管理法實施條例》，制定本規(guī)范。第二條企業(yè)應當建立藥品質(zhì)量管理體系。該體系應當涵蓋影響藥品質(zhì)量的所有因素，包括確保藥品質(zhì)量符合預定用途的有組織、有計劃的全部活動。第三條本規(guī)范作為質(zhì)量管理體系的一部分，是藥品生產(chǎn)管理和質(zhì)量控制的基本要求，旨在最大限度地降低藥品生產(chǎn)過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯等風險，確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預定用途和注冊要求的藥品。第四條企業(yè)應當嚴格執(zhí)行本規(guī)范，堅持誠實守信，禁止任何虛假、欺騙行為。第七十三頁，共136頁。實施GMP的目的保證藥品質(zhì)量防止生產(chǎn)中的污染、混淆、交叉污染和人為差錯的產(chǎn)生。污染、混淆和人為差錯74第七十四頁，共136頁。哪些方面的因素能夠造成污染和差錯？第七十五頁，共136頁。1、人員GMP在第2章的標準要求：第二十九條所有人員都應當接受衛(wèi)生要求的培訓，企業(yè)應當建立人員衛(wèi)生操作規(guī)程，最大限度地降低人員對藥品生產(chǎn)造成污染的風險。第三十條人員衛(wèi)生操作規(guī)程應當包括與健康、衛(wèi)生習慣及人員著裝相關的內(nèi)容。生產(chǎn)區(qū)和質(zhì)量控制區(qū)的人員應當正確理解相關的人員衛(wèi)生操作規(guī)程。企業(yè)應當采取措施確保人員衛(wèi)生操作規(guī)程的執(zhí)行。第三十一條企業(yè)應當對人員健康進行管理，并建立健康檔案。直接接觸藥品的生產(chǎn)人員上崗前應當接受健康檢查，以后每年至少進行一次健康檢查。第三十二條企業(yè)應當采取適當措施，避免體表有傷口、患有傳染病或其他可能污染藥品疾病的人員從事直接接觸藥品的生產(chǎn)。第七十六頁，共136頁。第三十三條參觀人員和未經(jīng)培訓的人員不得進入生產(chǎn)區(qū)和質(zhì)量控制區(qū)，特殊情況確需進入的，應當事先對個人衛(wèi)生、更衣等事項進行指導。第三十四條任何進入生產(chǎn)區(qū)的人員均應當按照規(guī)定更衣。工作服的選材、式樣及穿戴方式應當與所從事的工作和空氣潔凈度級別要求相適應。第三十五條進入潔凈生產(chǎn)區(qū)的人員不得化妝和佩帶飾物。第三十六條生產(chǎn)區(qū)、倉儲區(qū)應當禁止吸煙和飲食，禁止存放食品、飲料、香煙和個人用藥品等非生產(chǎn)用物品。第三十七條操作人員應當避免裸手直接接觸藥品、與藥品直接接觸的包裝材料和設備表面。

第七十七頁，共136頁。防止人員對藥品生產(chǎn)造成污染的GMP基本要求歸納為：接受培訓建立衛(wèi)生管理制度每年進行健康檢查、建立健康檔案規(guī)范員工在生產(chǎn)區(qū)的行為要求等第七十八頁，共136頁。2、機器GMP在第5章的標準要求：原則第七十一條設備的設計、選型、安裝、改造和維護必須符合預定用途，應當盡可能降低產(chǎn)生污染、交叉污染、混淆和差錯的風險，便于操作、清潔、維護，以及必要時進行的消毒或滅菌。第七十二條應當建立設備使用、清潔、維護和維修的操作規(guī)程，并保存相應的操作記錄。第七十三條應當建立并保存設備采購、安裝、確認的文件和記錄。第七十九頁，共136頁。對設備衛(wèi)生要求：第七十四條生產(chǎn)設備不得對藥品質(zhì)量產(chǎn)生任何不利影響。與藥品直接接觸的生產(chǎn)設備表面應當平整、光潔、易清洗或消毒、耐腐蝕，不得與藥品發(fā)生化學反應、吸附藥品或向藥品中釋放物質(zhì)。第七十六條應當選擇適當?shù)那逑?、清潔設備，并防止這類設備成為污染源。第七十七條設備所用的潤滑劑、冷卻劑等不得對藥品或容器造成污染，應當盡可能使用食用級或級別相當?shù)臐櫥?。第八十四條應當按照詳細規(guī)定的操作規(guī)程清潔生產(chǎn)設備。

生產(chǎn)設備清潔的操作規(guī)程應當規(guī)定具體而完整的清潔方法、清潔用設備或工具、清潔劑的名稱和配制方法、去除前一批次標識的方法、保護已清潔設備在使用前免受污染的方法、已清潔設備最長的保存時限、使用前檢查設備清潔狀況的方法，使操作者能以可重現(xiàn)的、有效的方式對各類設備進行清潔。第八十頁，共136頁。防止機器對藥品生產(chǎn)造成污染的GMP基本要求歸納為：設備的設計、選型、安裝、改造和維護必須符合要求符合要求的清洗、清潔設備符合要求的潤滑劑、冷卻劑等規(guī)范設備的清潔消毒方法第八十一頁，共136頁。3、料分類：藥品生產(chǎn)的原料輔料包裝材料介質(zhì)（如水、空氣）第八十二頁，共136頁。防止物料對藥品生產(chǎn)造成污染的GMP基本要求歸納為：設備的設計、選型、安裝、改造和維護必須符合要求符合要求的清洗、清潔設備符合要求的潤滑劑、冷卻劑等規(guī)范設備的清潔消毒方法第八十三頁，共136頁。4、法（文件體系）GMP概念中的文件是指一切涉及生產(chǎn)質(zhì)量管理全過程使用的書面標準、程序和實施過程中產(chǎn)生的結(jié)果的記錄；文件是一個產(chǎn)品每天的一部分“Ifnotdocument,itcouldnotbedone!”

“Ifitisnotdocumented,itisnotdone!!”是質(zhì)量保證體系必不可少的基本部分是GMP的要求，是安全措施文件是……第八十四頁，共136頁。為管理和操作提供詳細指導，明確管理職責和工作職責；保證活動的全過程按照書面規(guī)定進行；減少因口頭交流而產(chǎn)生差錯的風險；真實反映執(zhí)行情況，為監(jiān)督檢查管理提供依據(jù)；接受現(xiàn)場檢查和審計的必要支持；對員工進行培訓的教材；便于追蹤調(diào)查；質(zhì)量改進的原始依據(jù)。GMP文件的意義有章可循照章辦事有案可查利于追蹤85第八十五頁，共136頁。GMP文件體系架構(gòu)86第八十六頁，共136頁。文件系統(tǒng)分類1、質(zhì)量手冊：是對質(zhì)量體系作概括表述、闡述及指導質(zhì)量體系實踐的主要文件，是企業(yè)質(zhì)量管理和質(zhì)量保證活動應長期遵循的綱領性文件。2、技術(shù)性文件：工藝規(guī)程、質(zhì)量標準、檢驗方法、驗證方案、中控標準、標準操作規(guī)程等。

3、管理性文件：質(zhì)量管理、生產(chǎn)管理、工程設備管理、物料管理、衛(wèi)生管理、驗證管理、人員管理、銷售管理等。

4、記錄性文件：各種帳、表、卡、單、證、牌和批生產(chǎn)記錄、批檢驗記錄等第八十七頁，共136頁。制定嚴格的文件管理體系，規(guī)范藥品生產(chǎn)所有活動的行為準則，保證藥品生產(chǎn)所有活動不對藥品生產(chǎn)造成污染和差錯。

其中衛(wèi)生管理文件是防止污染的核心部分衛(wèi)生管理文件包括：

人員、設備設施、環(huán)境等衛(wèi)生管理制度

設備設施清潔消毒標準操作規(guī)程(SOP)

生產(chǎn)場地清潔消毒SOP

生產(chǎn)用空氣及公用介質(zhì)清潔消毒SOP

以及所有清潔衛(wèi)生活動相關記錄措施等等。第八十八頁，共136頁。5、環(huán)（環(huán)境）GMP在第4章中防止污染和差錯的原則要求：廠房的選址、設計、布局、建造、改造和維護必須符合藥品生產(chǎn)要求，應當能夠最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差錯，便于清潔、操作和維護。第八十九頁，共136頁。廠房所處的環(huán)境應當能夠最大限度地降低物料或產(chǎn)品遭受污染的風險。應當有整潔的生產(chǎn)環(huán)境；廠區(qū)的地面、路面及運輸?shù)炔粦攲λ幤返纳a(chǎn)造成污染；生產(chǎn)、行政、生活和輔助區(qū)的總體布局應當合理，不得互相妨礙；廠區(qū)和廠房內(nèi)的人、物流走向應當合理。應當對廠房進行適當維護，并確保維修活動不影響藥品的質(zhì)量。應當按照詳細的書面操作規(guī)程對廠房進行清潔或必要的消毒。廠房、設施的設計和安裝應當能夠有效防止昆蟲或其它動物進入。應當采取必要的措施，避免所使用的滅鼠藥、殺蟲劑、煙熏劑等對設備、物料、產(chǎn)品造成污染。應當采取適當措施，防止未經(jīng)批準人員的進入。生產(chǎn)、貯存和質(zhì)量控制區(qū)不應當作為非本區(qū)工作人員的直接通道。第九十頁，共136頁。生產(chǎn)區(qū)：為降低污染和交叉污染的風險，廠房、生產(chǎn)設施和設備應當根據(jù)所生產(chǎn)藥品的特性、工藝流程及相應潔凈度級別要求合理設計、布局和使用。分為：第九十一頁，共136頁。一般生產(chǎn)區(qū)潔凈生產(chǎn)區(qū)：內(nèi)表面（墻壁、地面、天棚）應當平整光滑、無裂縫、接口嚴密、無顆粒物脫落，避免積塵，便于有效清潔，必要時應當進行消毒。倉儲區(qū)：應當有足夠的空間，確保有序存放待驗、合格、不合格、退貨或召回的原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品等各類物料和產(chǎn)品。質(zhì)量控制區(qū)：質(zhì)量控制實驗室通常應當與生產(chǎn)區(qū)分開。生物檢定、微生物和放射性同位素的實驗室還應當彼此分開。輔助區(qū)：輔助區(qū)（休息間、衛(wèi)生間、維修間等）設置不應當對生產(chǎn)區(qū)、倉儲區(qū)和質(zhì)量控制區(qū)造成不良影響。第九十二頁，共136頁。藥品生產(chǎn)過程控制管理要點1、盡量將藥品在能防止污染和差錯的密閉系統(tǒng)中進行。避免在露出環(huán)境中進行。（采取封閉管路、凈化生產(chǎn)區(qū)等）2、盡量把生產(chǎn)環(huán)境的衛(wèi)生情況控制能最大限度地能保證衛(wèi)生要求（使用凈化設施）3、盡量能把藥品生產(chǎn)的關鍵工藝點嚴格控制。4、盡量使用能控制質(zhì)量的生產(chǎn)介質(zhì)（如水、純化水、壓縮空氣等）第九十三頁，共136頁。6、新版GMP新理念介紹實施GMP的目的質(zhì)量管理體系質(zhì)量風險管理持續(xù)穩(wěn)定持續(xù)改進與無菌藥品相關的新要求實施GMP應基于科學和風險94第九十四頁，共136頁。6、新版GMP新理念介紹實施GMP的目的確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出合格的藥品適用于預定用途符合注冊批準要求和質(zhì)量標準最大限度減少藥品生產(chǎn)過程中的風險污染交叉污染混淆和差錯95第九十五頁，共136頁。6、新版GMP新理念介紹質(zhì)量管理體系質(zhì)量責任明確具體企業(yè)負責人生產(chǎn)管理負責人質(zhì)量管理負責人質(zhì)量受權(quán)人質(zhì)量管理的要求全面細與注冊要求、藥典、上市后監(jiān)管要求的聯(lián)系緊密將安全性、有效性和質(zhì)量可控的監(jiān)管要求貫徹始終96第九十六頁，共136頁。6、新版GMP新理念介紹質(zhì)量風險管理定義在整個產(chǎn)品生命周期內(nèi)，對藥品質(zhì)量風險評估、控制、溝通和審核的系統(tǒng)過程質(zhì)量風險管理的原則應根據(jù)科學知識對質(zhì)量風險進行評估，評估應與最終保護患者的目標相關聯(lián)質(zhì)量風險管理過程的深入程度、形式和文件，應與風險的級別相適應97第九十七頁，共136頁。質(zhì)量風險管理質(zhì)量風險管理適用的范圍可應用于藥品質(zhì)量的不同領域原料藥制劑生物制品生物技術(shù)產(chǎn)品涉及整個生命周期研發(fā)生產(chǎn)銷售現(xiàn)場檢查和資料提交/審核過程（包括藥品、生物制品和生物技術(shù)產(chǎn)品的原料、溶劑、輔料、包裝和標簽的使用）6、新版GMP新理念介紹98第九十八頁，共136頁?？赡苄愿咧械惋L險嚴重性風險=可能性x

嚴重性風險要素6、新版GMP新理念介紹99第九十九頁，共136頁。風險及可檢測性的相關性風險=可能性

X嚴重性R=PXS低可檢測性高風險高可檢測性低風險6、新版GMP新理念介紹100第一百頁，共136頁。啟動質(zhì)量風險管理程序風險識別風險分析風險評估風險減小風險接受質(zhì)量風險過程結(jié)果/輸出審核事件風險溝通風險管理工具

風險評估

風險控制

風險審核不可接受典型質(zhì)量風險管理程序圖6、新版GMP新理念介紹101第一百零一頁，共136頁。

開發(fā)生產(chǎn)發(fā)運患者好的風險管理能確保產(chǎn)品的高質(zhì)量識別并控制潛在的質(zhì)量問題風險評估風險控制通過:質(zhì)量風險管理6、新版GMP新理念介紹102第一百零二頁，共136頁。質(zhì)量風險管理風險管理的方法基本風險管理簡易辦法（流程圖，檢查表等）失敗模式和影響分析（FMEA：FailureModeEffectsAnalysis）失敗模式、影響及危害性分析（FMECA：FailureMode,EffectsandCriticalityAnalysis）故障樹形圖分析（FTA：FaultTreeAnalysis）危害分析和關鍵控制點（HACCP：HazardAnalysisandCriticalControlPoints）危害的可操作性分析（HAZOP：HazardOperabilityAnalysis）基礎危害分析（PHA：PreliminaryHazardAnalysis）風險排序和過濾輔助統(tǒng)計工具6、新版GMP新理念介紹103第一百零三頁，共136頁。質(zhì)量風險管理風險管理的方法基本的簡化風險管理法流程圖核查表繪制工藝圖因果分析圖（又稱魚骨圖）6、新版GMP新理念介紹104第一百零四頁，共136頁。質(zhì)量風險管理風險管理的方法失敗模式和影響分析評估工藝可能的失敗模式及其對結(jié)果和/或產(chǎn)品性能可能的影響總結(jié)主要的失敗模式導致這類失效的因素失敗可能的影響一旦確定了失敗的模式，就可以用降低風險來消除、降低或控制潛在的失敗FMEA模式依賴于對產(chǎn)品和工藝的理解6、新版GMP新理念介紹105第一百零五頁，共136頁。質(zhì)量風險管理風險管理的方法失敗模式和影響分析可能的應用領域可以用FMEA將風險按優(yōu)先次序進行排序，并用它監(jiān)督風險控制活動的有效性FMEA可用于設備和設施，也可用于分析生產(chǎn)操作及其對產(chǎn)品和工藝的影響

-能識別系統(tǒng)中的薄弱環(huán)節(jié)/操作 -FMEA的輸出/結(jié)果可作一個基礎，指導設計、進一步分析或資源的調(diào)配6、新版GMP新理念介紹106第一百零六頁，共136頁。持續(xù)穩(wěn)定目的是確保產(chǎn)品質(zhì)量持續(xù)穩(wěn)定涉及的方面物料及其及生產(chǎn)商產(chǎn)品處方和工藝生產(chǎn)設備操作規(guī)程檢驗方法確定是否持續(xù)穩(wěn)定的手段持續(xù)保持驗證狀態(tài)持續(xù)穩(wěn)定性考察產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析趨勢分析對變更、偏差、超標結(jié)果的處理6、新版GMP新理念介紹107第一百零七頁，共136頁。6、新版GMP新理念介紹確保產(chǎn)品質(zhì)量與一致性的控制總策略產(chǎn)品質(zhì)量與一致性質(zhì)量標準研發(fā)過程中確定產(chǎn)品完整特性實施GMP（適合的廠房、經(jīng)驗證的生產(chǎn)工藝和檢驗方法、原料檢驗、中控檢測、穩(wěn)定性考察等）參考ICHQ6A108第一百零八頁，共136頁。偏差處理偏差的定義不符合指定的要求指定的要求包括標準操作規(guī)程工藝規(guī)程檢驗操作規(guī)程確認和驗證方案穩(wěn)定性考察計劃等6、新版GMP新理念介紹109第一百零九頁，共136頁。偏差處理常見方法根據(jù)質(zhì)量風險分類管理輕微偏差重大偏差進行必要的調(diào)查找到根本原因采取整改措施采取預防措施6、新版GMP新理念介紹110第一百一十頁，共136頁。偏差處理偏差處理的流程6、新版GMP新理念介紹111第一百一十一頁，共136頁。超標結(jié)果處理調(diào)查儀器試液、對照品和標準品檢驗方法操作環(huán)境人員的操作取樣6、新版GMP新理念介紹112第一百一十二頁，共136頁。6、新版GMP新理念介紹持續(xù)改進自檢產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析糾正措施和預防措施企業(yè)應建立糾正措施和預防措施系統(tǒng)，對投訴、召回、偏差、自檢或外部檢查結(jié)果、工藝性能和質(zhì)量監(jiān)測趨勢等進行調(diào)查并采取糾正和預防措施調(diào)查的深度和形式應與風險的級別相適應糾正措施和預防措施系統(tǒng)應能增進對產(chǎn)品和工藝的理解，改進產(chǎn)品和工藝113第一百一十三頁，共136頁。與無菌藥品相關的新要求無菌藥品GMP管理的基本原則潔凈度級別的標準無菌藥品的廠房、設備設計環(huán)境監(jiān)測無菌操作更衣無菌生產(chǎn)操作培養(yǎng)基模擬灌裝滅菌方法6、新版GMP新理念介紹114第一百一十四頁，共136頁。6、新版GMP新理念介紹與無菌藥品相關的新要求無菌藥品GMP管理的基本原則為降低微生物、微粒和熱原污染的風險，無菌藥品的生產(chǎn)應有各種特殊要求這在很大程度上取決于生產(chǎn)人員的技能、所接受的培訓及其工作態(tài)度質(zhì)量保證極為重要，無菌藥品的生產(chǎn)必須嚴格按照精心制訂并經(jīng)驗證的方法及規(guī)程進行產(chǎn)品的無菌或其它質(zhì)量特性絕不能僅依賴于任何形式的最終操作或成品檢驗115第一百一十五頁，共136頁。WHOGMP美國209E美國習慣分類ISO/TC（209）EECGMP中國新版GMPAM3.5100ISO5AABM3.5100ISO5BBCM4.510000ISO7CCDM6.5100000ISO8DD潔凈度級別的標準6、新版GMP新理念介紹116第一百一十六頁，共136頁。潔凈度級別的標準（新版GMP）A級區(qū)

高風險操作區(qū)，如：灌裝區(qū)、放置膠塞桶、敞口注射劑瓶的區(qū)域及無菌裝配或連接操作的區(qū)域。通常用單向流操作臺（罩）來維護該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。單向流系統(tǒng)在其工作區(qū)必須均勻送風，風速為（指導值）。應有數(shù)據(jù)證明單向流的狀態(tài)必須驗證。 在密閉的隔離操作器或手套箱內(nèi)，可使用較低的風速。B級區(qū)

指無菌配制和灌裝等高風險操作A級區(qū)所處的背景區(qū)域。C、D級區(qū)

指生產(chǎn)無菌藥品過程中重要程度較低的潔凈操作區(qū)。6、新版GMP新理念介紹117第一百一十七頁，共136頁。級別靜態(tài)動態(tài)空氣塵粒最大允許數(shù)/立方米≥0.5μm≥5μm≥0.5μm≥5μmA級352020352020B級3520293520002900C級3520002900352000029000D級352000029000不作規(guī)定不作規(guī)定潔凈度級別的標準（新版GMP）各級別空氣懸浮粒子的標準6、新版GMP新理念介紹118第一百一十八頁，共136頁。潔凈度級別的標準（新版GMP）級別浮游菌cfu/m3沉降碟(90mm)cfu/4小時接觸碟(55mm)cfu/碟5指手套cfu/手套A級1111B級10555C級1005025－D級20010050－潔凈區(qū)微生物監(jiān)測的動態(tài)標準6、新版GMP新理念介紹119第一百一十九頁，共136頁。6、新版GMP新理念介紹MERCKMAS-100M