糖尿病與心力衰竭

關(guān)于糖尿病與心力衰竭第1頁，課件共31頁，創(chuàng)作于2023年2月重要性糖尿病(DM)是動(dòng)脈粥樣硬化重要危險(xiǎn)因素,但人們尚未充分認(rèn)識(shí)到DM是心力衰竭(HF)的重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素弗明漢研究發(fā)現(xiàn),

DM患者HF發(fā)生率比非DM男性高4倍,女性高8倍DM可進(jìn)一步惡化HF的預(yù)后,顯著增加HF患者住院率及死亡率。二者并存,預(yù)后極差

RamachandranA.Epidemiologyofheartdiseaseintype2diabetes.Medicographia,2007,29:207-212第2頁，課件共31頁，創(chuàng)作于2023年2月內(nèi)容提要一、糖尿病心力衰竭發(fā)病機(jī)制二、糖尿病CHF臨床特征三、DM患者HF的預(yù)防及治療四、降糖藥物對(duì)心血管病影響第3頁，課件共31頁，創(chuàng)作于2023年2月一、糖尿病心力衰竭發(fā)病機(jī)制

除冠心病心肌缺血與高血壓左室勞損使之惡化

主要與糖尿病性心肌病有關(guān)。包括:①糖尿病性心肌病變②糖尿病性心肌微血管病變③糖尿病性心臟自主神經(jīng)病變此外,DM高動(dòng)力循環(huán)、高循環(huán)血容量,也是易發(fā)HF的重要因素HayatSA,PatelB,KhattarRS,etal.Diabeticcardiomyopathy:mechanisms,diagnosisandtreatment.ClinicalScience,2004,107:539-557

第4頁，課件共31頁，創(chuàng)作于2023年2月是一種獨(dú)特的心肌疾病進(jìn)程,與高血壓、心肌缺血無關(guān),也不同于原發(fā)擴(kuò)張型心肌病。其發(fā)生率男性DM增加2倍,女性增加5倍,

HF相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)是一般人群的5倍病理特點(diǎn):早期是心肌間質(zhì)和血管周圍纖維化,過碘酸Schiff(PAS)-陽性物質(zhì)沉積,心肌細(xì)胞肥厚、心肌微血管基底膜增厚和小動(dòng)脈瘤形成;晚期心室重構(gòu),心室腔擴(kuò)張?zhí)悄虿⌒孕募〔?DCM)第5頁，課件共31頁，創(chuàng)作于2023年2月

原因

機(jī)制糖代謝障礙過量AGE和ROS生成,導(dǎo)致NO失活:心肌膠原沉積和纖維化

脂代謝紊亂FFAs/甘油三酯堆積:脂毒性導(dǎo)致細(xì)胞壞死/凋亡RAS激活心肌細(xì)胞肥大/凋亡;醛固酮致心肌間質(zhì)纖維增生/微血管周圍膠原積聚

第6頁，課件共31頁，創(chuàng)作于2023年2月多元醇通道活性增加

糖不能代謝,多元醇通路激活,細(xì)胞內(nèi)糖轉(zhuǎn)變?yōu)樯嚼娲?。大量山梨醇蓄積,細(xì)胞內(nèi)高滲,細(xì)胞滲透性水腫/破裂及功能障礙糖基化終產(chǎn)物(AGE)增加

AGEs通過細(xì)胞因子增殖作用,促進(jìn)血管壁基底膜增厚;糖化的纖維蛋白沉積,微血管閉塞,糖尿病微血管病變第7頁，課件共31頁，創(chuàng)作于2023年2月己糖胺旁路激活

正常僅3~5%葡萄糖通過己糖胺旁路(HBP)代謝。高血糖,HBP活化,從而促進(jìn)PAI-1和TGF-β1轉(zhuǎn)錄,兩者都與心肌損害有關(guān)蛋白激酶C激活

高血糖使細(xì)胞內(nèi)二酯酰甘油↑,激活PKC;

AGEs與其受體相互作用激活PKC;

氧化應(yīng)激及FFA等激活PKC

PKC通路激活導(dǎo)致微血管功能障礙,細(xì)胞外基質(zhì)沉積,促發(fā)微血管病變/心肌損害第8頁，課件共31頁，創(chuàng)作于2023年2月高血糖↑細(xì)胞內(nèi)血糖過?！趸锷伞嘣寂月贰麬GEs生成↑PKC活化↑己糖胺旁路糖尿病性心肌病變糖尿病性心肌微血管病變糖尿病性心臟自主神經(jīng)病變第9頁，課件共31頁，創(chuàng)作于2023年2月糖尿病心臟自主神經(jīng)病變?cè)缙?心臟迷走神經(jīng)末梢受損害,心交感神經(jīng)張力相對(duì)優(yōu)勢(shì),心率常常偏快晚期:心臟迷走和交感神經(jīng)末梢均受損,而心率不快,且心率變異性減低

應(yīng)激狀態(tài)易發(fā)生猝死、無痛性心肌梗死，

使DM病人存活率下降44%~85%。第10頁，課件共31頁，創(chuàng)作于2023年2月糖尿病CHF臨床相關(guān)因素危險(xiǎn)因素:

年齡大、病程長、血糖控制差、合并高血壓及DM并發(fā)癥多者,

HF發(fā)生率高應(yīng)激狀態(tài)下:

如感染、酮癥更易發(fā)生HF微量白蛋白尿:是DM合并癥的危險(xiǎn)因素,也是HF的危險(xiǎn)因素HbA1c水平:

舒張功能障礙的嚴(yán)重程度正相關(guān)ECG左室肥大:是預(yù)后不良的指標(biāo)第11頁，課件共31頁，創(chuàng)作于2023年2月二、糖尿病CHF臨床特征

早期呈無癥狀性舒張功能障礙一旦出現(xiàn)心衰,以急性左心衰竭(舒張

性心衰)為主晚期心室腔擴(kuò)張,出現(xiàn)慢性充血性心力衰竭。頑固心衰和(或)猝死更為常見第12頁，課件共31頁，創(chuàng)作于2023年2月圖糖尿病性心肌病左室舒張功能曲線左室舒張末期容積(前負(fù)荷)肺毛細(xì)血管楔嵌壓正常人糖尿病性心肌病病人任何增加前負(fù)荷的因素均可導(dǎo)致急性左心衰竭第13頁，課件共31頁，創(chuàng)作于2023年2月實(shí)驗(yàn)室檢查1.左心室肥大

UCG標(biāo)準(zhǔn):左心室質(zhì)量男>125g/m2女>110g/m2

ECG標(biāo)準(zhǔn):男性(RavL+SV3)×QRS時(shí)間

>2440mm×ms；女性

(RavL+SV3+8)×QRS時(shí)間2.BNP或NT-proBNP增高與舒張功能障礙呈正相關(guān),且獨(dú)立于心室肥厚LevyD,GarrisonRJ,SavageDD,etal.NEnglJMed,1990,322:1561–1566

第14頁，課件共31頁，創(chuàng)作于2023年2月3.超聲:舒張功能障礙

二尖瓣血流頻譜異常早期:

弛緩減慢,E峰下降,A峰升高,E/A1,稱弛緩受損期隨病情進(jìn)展:

左室順應(yīng)性減退,左房壓增高,二尖瓣跨瓣壓差增大,流速增加,E峰增高,左室壓快速上升,1<E/A<2，稱“偽正?；溆凇蓖砥?左房壓顯著高,致二尖瓣提前開放,舒張?jiān)缙诙獍昕绨陦好黠@升高(E峰明顯升高),

僵硬心室的舒張壓迅速上升與左房壓快速平衡(DT縮短、A峰減小),E/A>2,稱限制型充盈期第15頁，課件共31頁，創(chuàng)作于2023年2月

肺靜脈血流頻譜異常

測(cè)定收縮期波(S)、舒張期波(D)和舒張末心房血流逆向波(Ar)。正常S/D>1,Ar波流速低、持續(xù)時(shí)間短、峰值流速<35cm/s早期左室弛緩減退時(shí),S/D比值增加。隨之,左室順應(yīng)性減退,

S波逐漸降低,D波逐漸升高,S/D<1,Ar波流速增加、持續(xù)時(shí)間延長.

可用于二尖瓣血流頻譜“偽正?；钡蔫b別

第16頁，課件共31頁，創(chuàng)作于2023年2月三、DM患者HF的預(yù)防及治療1.多種危險(xiǎn)因素綜合控制強(qiáng)化治療,微血管病/大血管病風(fēng)險(xiǎn)↓40~60%

①血糖控制有效抑制AGEs生成

UKPDS顯示:HbA1c減少1%

DM死亡風(fēng)險(xiǎn)↓21%,MI減少14%。餐前血糖:5.1~6.1mmol/L餐后2h血糖:7.0~7.8mmol/L

HbA1c:<6.5%UKPDS:靶標(biāo)<6mmol/L,可顯著↓心衰發(fā)生率第17頁，課件共31頁，創(chuàng)作于2023年2月②血壓控制

UKPDs研究:HF發(fā)生率↓56%建議DM病:<130/80mmHg,

伴腎病(尿蛋白>1g/24h)或CVD時(shí):<125/75mmHg為達(dá)標(biāo)常需3種藥聯(lián)合,ACEI、ARBs和長效鈣拮抗劑是首選

Opie等薈萃58010例高血壓治療4年,

ACEI和ARBs新發(fā)DM↓20%,

鈣拮抗劑↓16%;而β-B/利尿劑↑新發(fā)DM,

是對(duì)照組4倍。替米沙坦具有PPAR-激動(dòng)劑作用,除降壓還可改善胰島素抵抗OpieLH,SchallR.Oldantihypertensiveandnewdiabetes.JHypertens,2004,22:1453-1458

第18頁，課件共31頁，創(chuàng)作于2023年2月③血脂控制

強(qiáng)化降脂抑制心肌脂毒性CARDS和HPS證明:他汀治療使DM主要CV事件風(fēng)險(xiǎn)降低37%。和非DM人群相比,DM人群獲益更大CHO<4.0mmol/L,LDL-C<2.0mmol/L,TG<1.7mmol/L

FIELD研究:非諾貝特降低TG,并未降低T2DM冠心病事件風(fēng)險(xiǎn)

WoodmanRJ,ChewGT,WattsGF.Mechanisms,significanceandtreatmentofvasculardysfunctionintype2diabetesmellitus:focusonlipid-regulatingtherapy.Drugs,2005,65:31-74第19頁，課件共31頁，創(chuàng)作于2023年2月2.亞臨床DCM的防治

①抗纖維化治療

ACEI/ARBs/醛固酮受體拮抗劑

②醛糖還原酶(AR)抑制劑抑制AR活性,糾正多元醇代謝紊亂

依帕司他已在歐洲/日本上市;雷尼司他的一項(xiàng)多中心/隨機(jī)/雙盲/安慰劑對(duì)照研究,可有效改善DM周圍神經(jīng)病變第20頁，課件共31頁，創(chuàng)作于2023年2月③糖基化終產(chǎn)物(AGEs)抑制劑

四氫噻唑衍生物OPB-9195，抑制AGEs形成,阻斷腎小球硬化及AGEs在腎小球沉積

AGEs中和抗體:也正在研究中

④己糖胺途徑(HBP)抑制劑中藥大黃酸通過抑制細(xì)胞葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，抑制DM大鼠細(xì)胞己糖胺通路。尚待大量臨床實(shí)驗(yàn)證據(jù)Thallas-Bonke,Lindschau,Rizkalla,etal.AttenuationofextracellularmatrixaccumulationindiabeticnephropathybytheAGEcross-linkbreakerALT-711viaaproteinkinaseCalphadependentpathway.[J].Diabetes,2004,53(11):2921-2930.第21頁，課件共31頁，創(chuàng)作于2023年2月

⑤轉(zhuǎn)化生長因子β(TGFβ)抑制劑日本已將曲尼司特(tranilast)用于臨床,治療后間質(zhì)纖維化減輕。然而研究處于早期.

⑥PKC抑制劑

PKC-β亞型主要參與DM微血管病發(fā)病,Arxxant是其特異抑制劑。多個(gè)隨機(jī)/雙盲/安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn):

能改善、延緩/逆轉(zhuǎn)DM視網(wǎng)膜病變/腎臟病變/DM神經(jīng)病變BrilV,BuchananRA.Long-termeffectsofranirestat(AS-3201)onperipheralnervefunctioninpatientswithdiabeticsensorimotorpolyneuropathy.DiabetesCare,2006,29(1):68-72第22頁，課件共31頁，創(chuàng)作于2023年2月3.心力衰竭治療①急性左心衰竭處理治療:

吸氧、利尿、血管擴(kuò)張劑(硝酸鹽類/硝普鈉)嗎啡；一般不用洋地黃

預(yù)防:

低鹽、限制活動(dòng)量、適當(dāng)利尿劑/硝酸鹽類第23頁，課件共31頁，創(chuàng)作于2023年2月②心力衰竭長期治療ACEI/ARBs

除非禁忌/不耐受，DM合并HF均應(yīng)使用。HOPE研究HF發(fā)病率↓33%,新發(fā)T2DM風(fēng)險(xiǎn)↓44%。ARBs作用與ACEI相似,不能耐受ACEI可用ARBs替代β阻滯劑大量證據(jù)β1阻滯劑↓DM患者HF死亡率及猝死。醛固酮受體拮抗劑

EPHESUS試驗(yàn)證實(shí)DM和非DM患者同樣獲益第24頁，課件共31頁，創(chuàng)作于2023年2月四、降糖藥物對(duì)心血管病影響1.胰島素促分泌劑

①磺脲類:格列苯脲(優(yōu)降糖)、格列齊特(達(dá)美康)格列美脲(亞莫利)

與β細(xì)胞膜磺酰脲受體結(jié)合,引起ATP敏感鉀通道(KATP通道)關(guān)閉和細(xì)胞膜去極化。這將依次開放電壓-門控鈣通道,導(dǎo)致鈣離子內(nèi)流和胰島素顆粒后續(xù)分泌.第25頁，課件共31頁，創(chuàng)作于2023年2月

優(yōu)降糖同時(shí)與胰腺β細(xì)胞和心肌細(xì)胞位點(diǎn)結(jié)合；而達(dá)美康、亞莫利僅與胰腺β細(xì)胞結(jié)合。優(yōu)降糖對(duì)缺血心肌影響:治療后LVEF明顯↓,室壁運(yùn)動(dòng)顯著惡化。新一代達(dá)美康/亞莫利治療DM,其AMI死亡率與非DM相似;而優(yōu)降糖治療后AMI死亡率增高②非磺脲類促分泌劑:如瑞格列奈(諾和龍)和那格列奈(糖力)的心血管影響報(bào)道尚少EurichDT.Benefitsandharmsofantidiabeticagentsinpatientswithdiabetesandheartfailure:systematicreview.BMJ.2007,335:497-503第26頁，課件共31頁，創(chuàng)作于2023年2月2.胰島素增敏劑

①雙胍類:

UKPDS34研究:二甲雙胍與磺脲類或胰島素相比,發(fā)生DM心血管事件和死亡均低。特別是與任何原因的心衰住院增加無關(guān)

metforministheonlyantidiabeticagent

notassociatedwithanymeasurableharminpatientswithdiabetes

andheartfailure.

但二甲雙胍致乳酸酸中毒,在嚴(yán)重HF相對(duì)禁忌EurichDT.Benefitsandharmsofantidiabeticagentsinpatientswithdiabetesandheartfailure:systematicreview.BMJ.2007,335:497-503第27頁，課件共31頁，創(chuàng)作于2023年2月②噻唑烷二酮(TZDs)類:PPAR-激動(dòng)劑匹格列奈(瑞彤)、羅格列奈(文迪雅)瑞彤:

PROactive研究降低T2DM死亡率,減少非致命性MI和卒中發(fā)生率文迪雅:晚近Nissen薈萃24項(xiàng)研究，使心臟事件↑43%,心臟死亡↑64%,引起爭(zhēng)議DormandyJA,CharbonnelB,EcklandDJ,etal.Secondarypreventionofmacrovasculareventsinpatientswithtype2diabetesinthePROactiveStudy:arandomizedcontrolledtrial.Lancet,2005,366:1279-1289

第28頁，課件共31頁，創(chuàng)作于2023年2月RECORD研究:2001~2008年完成,最近作中期分析:文迪雅并未增加心血管事件,但尚不能作最終定論。目前FDA已將文迪雅說明書心肌缺血事件列入安全警告部分

此外,該類藥引起體液潴留,可能惡化心功能,