糖尿病治療進展

關(guān)于糖尿病治療進展第1頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月

糖尿病分類

臨床分型

特點1型DM2型DM妊娠糖尿病B-細胞被破壞——胰島素絕對缺乏自身免疫特發(fā)性發(fā)病快——酮癥、酸中毒起病發(fā)病慢——緩慢進展胰島素抵抗，胰島素分泌缺陷妊娠期間出現(xiàn)或第一次被診斷的糖尿病和IGT第2頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月其他類型糖尿病繼發(fā)于：胰腺疾病內(nèi)分泌疾病藥物和化學(xué)制劑相關(guān)疾病胰島素受體異常遺傳性綜合癥其他例如：胰腺切除術(shù)，血色素沉著，胰腺囊性纖維化，慢性胰腺炎肢端肥大癥，胰高血糖素瘤某些抗高血壓藥，噻嗪類利尿劑，糖皮質(zhì)激素，含雌激素藥物，神經(jīng)激動劑，兒茶酚胺，戊烷脒例如：黑棘皮病高脂血癥，肌營養(yǎng)不良，亨廷頓舞蹈病營養(yǎng)不良第3頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月糖尿病分類妊娠DM在妊娠期間出現(xiàn)或第一次被診斷的DM

和IGT第4頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月

如何判定糖尿病的類型

西太區(qū)2型糖尿病治療指南，1999年

1型糖尿病或2型糖尿病

Yes發(fā)病年齡<30歲發(fā)病急中到重的癥狀1型糖尿病明顯的體重下降瘦

No酮尿或酮癥酸中毒C-P(F、2h)2型糖尿病免疫學(xué)指標[GAD-Ab(+)、ICA(+)IA-2(+)]第5頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月糖尿病類型

不同種族糖尿病發(fā)病的異質(zhì)性

美國黑人1型DM，可能存在不同的發(fā)病機制

黑人兒童中可能1型DM與2型DM并存

白人 黑人抗體（+）抗體（-）抗體（+）抗體（-）肥胖%2253988酮體%84257850(EASD2000,108,USA)

第6頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月糖尿病的異質(zhì)性

純1型DM 1型DM（一級親屬有2型DM）

n=39n=18 P胰島素敏感性2.4±1.71.5±0.80.004（%/分）胰島素劑量0.49±0.120.60±0.10.002（u/Kg/天）SBp(mmHg)109.4±12.4126.9±9.7<0.001DBp(mmHg)70.8±8.382.8±5.4<0.001EASD2000,(065,Turkey)第7頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月糖尿病的分類病因類型和階段臨床階段正常血糖 高血糖

正常糖耐量糖耐量低減和/或糖尿病空腹血糖異常不需需胰島素需要胰島素病因類型胰島素 控制血糖 生存

1型糖尿病自身免疫特發(fā)性2型糖尿病*胰島素抵抗胰島素分泌減少其他特殊類型*妊娠糖尿病*

*在少數(shù)情況下，這類型患者（如Vacor中毒，妊娠時1型糖尿病）可能需要胰島素存活

WHO糖尿病診斷和分型報告（1999）

第8頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月診斷標準（WHO1999年診斷標準）1.糖尿病癥狀+任意時間血漿葡萄糖水平≥11.1mmol/L(200mg/dl)或2.清晨空腹血漿葡萄糖水平≥7.0mmol/L(126mg/dl)或3.OGTT試驗中，2小時血漿葡萄糖水平≥11.1mmol/L(200mg/dl)或第9頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月2型糖尿病致病機理之一

胰島素(效應(yīng))抵抗肌、脂組織攝取利用糖障礙肝攝取糖減弱，抑制肝輸出糖減弱胰島素過多對其他組織、代謝的不利影響存在，為胰島素抵抗綜合征的病因病因：遺傳因素后天因素：代謝障礙、激素紊亂、藥物、應(yīng)激等

第10頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月

2型糖尿病的發(fā)病機制基因變異胰島素受體(靶細胞)GLUT2,4(肝、脂肪、肌肉）IRSS等（受體后信號轉(zhuǎn)導(dǎo)）胰島素抵抗環(huán)境因素（高熱量飲食、體力活動減少等）高血糖β細胞代償性增高β細胞功能衰退糖尿病IGTNGT干預(yù)第11頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月

胰島素抵抗與分泌缺陷

胰島素敏感性

胰島素分泌大血管病變

30%50%50%50%70%-100%

40%70%150%10%100%100%

2型糖尿病糖耐量低減

血糖代謝受損

正常糖代謝

2型糖尿病的發(fā)生（經(jīng)瑞典S.KargerAG和Basel的同意，引自GroopL.C的文章：非胰島素依賴型糖尿病的病因。文章出處：LeslieRDG等，于1997年編著的《糖尿病發(fā)病的分子機制》一書的第22章，131~156頁。）第12頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

(Signaltransduction)胰島素生物學(xué)效應(yīng)通過信號轉(zhuǎn)導(dǎo)而實現(xiàn) 可大致分為以下幾個層次胰島素受體(IR)胰島素受體底物(IRS)含SH2區(qū)段蛋白質(zhì)的連接級聯(lián)反應(yīng)生物學(xué)效應(yīng)第13頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月胰島素的信號傳遞途徑PI-3’-激酶途徑（磷脂酰肌醇-3’-激酶）MAPK途徑（絲裂原活化的蛋白激酶）GPI-PLC途徑（糖基化-磷脂酰肌醇-特異性磷脂酶C）第14頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月胰島素受體底物(IRS)

InsulinReceptorSubstratesIRS-1的發(fā)現(xiàn)、分離、鑒定為胰島素作用機制受體后過程的重大突破IRS-1被稱為"

船塢蛋白"(Dockingprotein)其中有20～22個酪氨酸磷酸化位點這些位點可為細胞內(nèi)含SH2區(qū)段蛋白質(zhì)的結(jié)合部位IRS-1被胰島素受體酪氨酸激酶激活后，有8個以上的酪氨酸被磷酸化，這些酪氨酸都處在下面的基序中：YMXM(Y酪氨酸，M甲硫氨酸，X任何氨基酸，)兩個M的存在有利于Y被胰島素受體磷酸化第15頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月胞漿內(nèi)含SH2區(qū)段的蛋白質(zhì)SH2約含100個氨基酸，其序列與可引發(fā)肉瘤(sarcoma)的病毒癌基因的特定區(qū)段呈同源性(homology)，SH即為上述二詞的縮寫SH2以一特定的氨基酸序列與IRS-1上磷酸化酪氨酸相結(jié)合含SH2的蛋白與IRS-1相結(jié)合具有以下意義如其為酶，則被激活，例如PI-3K如SH2蛋白不是酶，則起一種適配蛋白(Adaptorprotein)的作用，與另一信號蛋白相互作用后可將信號傳遞下去第16頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月TNF-a:由脂肪細胞分泌，與其膜受體(55K)作用絲氨酸磷酸化IRS-1，反過來抑制INSR、TK活性，與INS作用相反，誘發(fā)IR:

脂肪細胞分化

INS刺激葡萄糖轉(zhuǎn)運

GLUT-4和PPAR表達PC-1是II級膜糖蛋白，降低INS-R-TK活性及INS敏感性第17頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月胰島素第一時相分泌的臨床意義

（細胞膜上的胰島素等待釋放）維持正常血糖平衡所必需正常肝臟胰島素化的必需步驟降低肝糖輸出，抑制脂肪分解一相釋放消失是糖尿病的早期缺陷，導(dǎo)致餐后血糖和胰島素升高第18頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月進餐時間正常2型糖尿病2型糖尿病患者胰島素分泌第一時相消失餐后高血糖加重胰島素分泌缺陷

血漿胰島素第19頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月餐后高血糖加速細胞功能衰竭AdaptedfromUKPDS16:Diabetes1995:44:1249-1258細胞功能(%)診斷后年數(shù)UKPDS第20頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月2型糖尿病的病理生理“β細胞的衰竭”胰島素：葡萄糖比率正常2型糖尿病（空腹血糖mmol/L）胰島素缺乏第21頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月2型糖尿病自然病程餐后血糖空腹血糖胰島素抵抗胰島素分泌血漿葡萄糖水平相應(yīng)的細胞功能126mg/dL患糖尿病的年數(shù)AdaptedfromInternationalDiabetesCenter(IDC),Minneapolis,Minnesota.第22頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月2型糖尿病合理藥物治療第23頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月口服降糖藥物分類胰島素促泌劑：SU及苯甲酸類衍生物（瑞格列奈）胰島素分泌模式調(diào)節(jié)劑：那格列奈（唐力）增加葡萄糖利用、減少肝糖輸出的藥物：二甲雙胍α－葡萄糖苷酶抑制劑：阿卡波糖、伏格列波糖胰島素增敏劑：羅格列酮、吡格列酮口服胰島素糖異生抑制劑胰高血糖素拮抗劑腎上腺素能受體阻滯劑醛糖還原酶抑制劑其他第24頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月2型糖尿病合理治療方法80120160200空腹血糖(mg/dl)100806040200OGTT時平均胰島素水平(mU/l)病人教育飲食控制鍛煉二甲雙胍噻唑烷二酮磺脲類胰島素MatthaeiS,etal.EndocrRev21:585,2000第25頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月非藥物措施不能控制開始口服單藥治療磺脲類或二甲雙胍其他口服單藥治療單藥治療可控制FPG120mg/dL,HbA1c7%繼續(xù)單藥治療不足以控制FPG>140mg/dL,HbA1c>8%開始口服聯(lián)合治療聯(lián)合藥物治療可控制繼續(xù)聯(lián)合藥物治療不足以控制考慮增加其他方法2型糖尿病治療策略2型糖尿病的治療流程推薦第26頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月治療程序2型糖尿病患者的治療程序（肥胖患者）肥胖的診斷標準肥胖是胰島素抵抗的一個主要原因，約90％的中心型肥胖患者會發(fā)生胰島素抵抗亞洲正常：BMI18.5-23kg/m2

超重：BMI23－25kg/m2

肥胖：BMI>25或

腰圍>90cm(男性)

>80cm(女性)其他地區(qū)*正常：BMI18.5-25kg/m2

超重：BMI25－30kg/m2

肥胖：BMI>30或

腰圍>102cm(男性)

>88cm(女性)*NationalHeart,LungandBloodInstitute(NHLB)ofNIHpublishedclinicalguidelinesonidentification,evaluationandtreatmentofoverweightandobesityinadults,1998第27頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月治療程序肥胖和超重2型糖尿病患者的治療程序飲食運動體重控制失敗加雙胍類、格列酮類或α－糖苷酶抑制劑失敗失敗加用或改用胰島素合用或加用磺脲類、苯丙氨酸衍生物第28頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月治療程序非肥胖2型糖尿病患者的治療程序飲食運動體重控制失敗加雙胍類、格列酮類或α－糖苷酶抑制劑或苯丙氨酸衍生物失敗失敗加用或改用胰島素(磺脲類/苯丙氨酸衍生物)＋(雙胍類/α－糖苷酶抑制劑/加用格列酮類)對于有代謝綜合征的患者應(yīng)該盡早使用雙胍類/格列酮類對于有代謝綜合征的患者應(yīng)該盡早使用雙胍類/格列酮類*在飲食和運動控制仍舊無法改善血糖時，必須盡早進行藥物治療第29頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月2型糖尿病控制目標

良好一般不良

血漿葡萄糖mmol/L 空腹：4.4-6.17.0>7.0

非空腹：4.4-8.0 10.0>10.0糖化血紅蛋白％ <6.56.5-7.5>7.5 血壓mmHg<130/80 >130/80->140/90 <140/90 體重指數(shù)Kg/m2

M<25M<27M27 F<24F<26F26總膽固醇mmol/L <4.5 4.56.0 HDL-cmmol/L>1.11.1-0.9<0.9 甘油三酯mmol/L<1.5<2.2 2.2 LDL-c計算 <2.50 2.5-4.0>4.0 這些數(shù)據(jù)來自歐洲，體重指數(shù)和血脂應(yīng)在各自國家人群的正常值范圍內(nèi)第30頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月血糖目標控制進一步改進個體化達標.老年人的特殊性HbA1c <6.5%, <7.5%聯(lián)合用藥的必要性多重危險因素控制的意義強調(diào)2型糖尿病是冠心病的等危征2型糖尿病治療的進展第31頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月磺脲類藥物那格列奈瑞格列奈(36kD)磺脲類藥物受體磺脲類藥物受體去極化ATP格列美脲（65kD）格列本脲（140kD）Kir6.2第32頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月雙胍類降糖藥雙胍類降糖藥物的作用機制： 二甲雙胍改善胰島素抵抗和低血糖主要通過四個機制：減少肝臟葡萄糖輸出促進外周葡萄糖利用，尤其是肌肉降低脂肪和葡萄糖的氧化增加小腸葡萄糖轉(zhuǎn)換越來越多的研究還證實，二甲雙胍能減少肝糖分解和糖酵解，減少肝臟胰島素抵抗第33頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月抑制小腸-糖苷酶活性延緩葡萄糖吸收降低餐后高血糖不興奮In分泌

α－葡萄糖苷酶抑制劑第34頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月胰島素分泌模式

8006am時間10am2pm6pm10pm2am6am700600500400300200100健康對照(n=14)2型糖尿病患者(n=16)PolonskyKSet.alN.Engl.J.Med.1988胰

島

素