口服藥物的吸收

口服藥物的吸收演示文稿1目前一頁(yè)\總數(shù)五十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)2優(yōu)選口服藥物的吸收目前二頁(yè)\總數(shù)五十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)Section2Thefactorsofimpactondrugabsorption解離度脂溶性溶出速度穩(wěn)定性崩解溶出溶于吸收部位體液體循環(huán)胃腸粘膜溶出透膜目前三頁(yè)\總數(shù)五十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)(一）藥物的理化性質(zhì)

1.藥物的解離度

2.藥物的脂溶性

3.藥物的溶出

4.藥物的穩(wěn)定性Part2Thefactorsofimpactondrugabsorptionfromdosageform目前四頁(yè)\總數(shù)五十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)弱酸性藥物：pKa-pH=lg(Cu/Ci)弱堿性藥物：pKa-pH=lg(Ci/Cu)未解離型濃度解離型濃度Handerson-Hasselbach方程１、解離度：

酸酸堿堿促吸收解離比例與吸收部位的pＨ有關(guān)目前五頁(yè)\總數(shù)五十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)２、脂溶性：

1）油水分配系數(shù)（Ko/w)大者易吸收

2）油水分配系數(shù)太大不易吸收：不流動(dòng)水層類(lèi)脂膜分子量

3）影響經(jīng)單純擴(kuò)散吸收的藥物

目前六頁(yè)\總數(shù)五十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)pＨ分配假說(shuō)藥物的吸收取決于藥物在胃腸道的解離狀態(tài)和油水分配系數(shù)pＨ分配假說(shuō)意義：促吸收方法改變吸收部位pＨ改變藥物的脂溶性：引進(jìn)基團(tuán)目前七頁(yè)\總數(shù)五十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)胃部吸收的藥物與pH-分配假說(shuō)一致小腸吸收的藥物比pH-分配假說(shuō)所測(cè)得值要高①小腸吸收表面pH低于腸內(nèi)②小腸吸收面積大③分子型與離子型藥物的互相轉(zhuǎn)化④有膜孔途徑吸收注意目前八頁(yè)\總數(shù)五十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)3.藥物的溶出⑴溶出

藥物經(jīng)崩解、分散后溶于吸收部位體液的過(guò)程

意義：難溶性藥物吸收的限速過(guò)程。⑵

溶出速率：在一定溶出條件下，單位時(shí)間藥物溶解的量。

目前九頁(yè)\總數(shù)五十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)崩解漏槽狀態(tài)（sinkstate）溶出吸收部位體液（3）溶出理論目前十頁(yè)\總數(shù)五十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)

Noyes-Whitney方程:

dC/dt=kSCs

溶出速率常數(shù)固體藥物的表面積藥物的溶解度提高溶出速率的方法？溶出速度目前十一頁(yè)\總數(shù)五十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)(4）影響溶出速度的藥物理化性質(zhì)①溶解度:溶解度與溶出速度呈正比弱酸性藥物溶出速度與pH呈正比弱堿性藥物溶出速度與pH呈反比dC/dt=kSCs

例弱酸性藥物:Cs=[HA]+[A-]dC/dt=kSC0

{1+Ka/[H+]}提高溶解度的方法？目前十二頁(yè)\總數(shù)五十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)②

粒子大小目前十三頁(yè)\總數(shù)五十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)S=（6/d）（W/D）粒徑和表面積關(guān)系：粒徑藥物重量藥物密度粒徑和表面積成反比減小粒徑措施：微粉化、固體分散技術(shù)意義：藥物微粉化（＜5μm）→吸收↑例：藥典規(guī)定，用于生產(chǎn)灰黃霉素制劑的原料藥粒度<5μm≥85%,偶見(jiàn)50μm的顆粒臨界相對(duì)粒徑目前十四頁(yè)\總數(shù)五十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)多晶型穩(wěn)定型：墑小、熔點(diǎn)高、溶解度小、溶出速度慢無(wú)定型：與上相反亞穩(wěn)定型：介于兩者之間可緩慢漸變成穩(wěn)定型常溫下較穩(wěn)定注意：1）制劑常選亞穩(wěn)定型、無(wú)定型

2）晶型可轉(zhuǎn)變：熔融和加熱、粉碎與研磨、貯存③多晶型目前十五頁(yè)\總數(shù)五十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)1975年前，我國(guó)生產(chǎn)的氯霉素棕櫚酸酯（無(wú)味氯霉素）原料、片劑及膠囊劑均無(wú)治療作用。研究發(fā)現(xiàn)：A、B、C三種晶型及無(wú)定型；A型熔點(diǎn)高：91~93℃，結(jié)構(gòu)中酯鍵水解速度慢，造成吸收不良，喪失藥理活性，屬無(wú)效型；

B型熔點(diǎn)較低：86~87℃，易水解，且速度較快，能釋放出有效的氯霉素，被機(jī)體吸收。溶解度：B型=4A型血藥濃度：B型=7A型中國(guó)藥典及美英藥典均規(guī)定使用B型為氯霉素棕櫚酸酯混懸液的原料，且制劑中A晶型的量不得超過(guò)10%。目前十六頁(yè)\總數(shù)五十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)④溶劑化物

定義：藥物含有溶媒而構(gòu)成的結(jié)晶種類(lèi)：水合物：溶劑為水

有機(jī)溶劑化物

溶出速度：

有機(jī)溶劑化物>無(wú)水物>水合物

目前十七頁(yè)\總數(shù)五十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)(5)提高難溶性藥物溶出速度的方法1)增加藥物的溶解度①制成鹽:弱酸性藥物制成堿金屬鹽弱堿性藥物制成強(qiáng)酸鹽②制成無(wú)定型藥物:無(wú)需克服結(jié)晶能③加入表面活性劑:

降低表面張力形成膠束注:濃度應(yīng)低于臨界膠束濃度(CMC)2)增加藥物的表面積微粉化、固體分散技術(shù)3)制成溶劑化物目前十八頁(yè)\總數(shù)五十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)4.藥物在胃腸道中的穩(wěn)定性(1)影響穩(wěn)定的因素：

1）胃腸道pH決定藥物的解離度

2）胃腸道中的酶系：(2)加強(qiáng)穩(wěn)定性的方法：

1）制成藥物的前體物和衍生物：青霉素G

氨芐西林

2）制成包衣制劑

3）與酶抑制劑合用目前十九頁(yè)\總數(shù)五十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)（二）劑型對(duì)藥物吸收的影響口服劑型生物利用度順序：溶液劑>混懸劑>顆粒劑>膠囊劑

>片劑>包衣片

>

>

>

>

>目前二十頁(yè)\總數(shù)五十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)（三）制劑處方及制劑工藝對(duì)藥物吸收的影響

1.制劑處方對(duì)藥物吸收的影響

輔料：粘合劑、稀釋劑、崩解劑等藥物間相互作用藥物與輔料間相互作用

2.制劑工藝對(duì)藥物吸收的影響混合與制粒、壓片與包衣

目前二十一頁(yè)\總數(shù)五十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)

某藥廠生產(chǎn)抗凝血藥雙香豆素片多年，療效一直較好。后因輕癥病人常需服用半片，用時(shí)不便；該廠就將藥片做大，中間刻上線條，以便分服。用后卻發(fā)現(xiàn)此藥無(wú)效。目前二十二頁(yè)\總數(shù)五十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)

藥廠遂將新舊兩種片劑進(jìn)行試驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩種片劑在含量、崩解度以及當(dāng)時(shí)藥典規(guī)定的其他所有項(xiàng)目指標(biāo)都是一致的，且全部合格。之后在人工腸液中進(jìn)行溶出度試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)新藥片的溶出速度比原制劑慢。于是該廠增加溶出度試驗(yàn)為觀察指標(biāo)，改良了處方輔料及生產(chǎn)工藝，提供第三種片劑。不久，病人又反映該片劑藥效太強(qiáng)，服用后凝血酶原下降過(guò)多，出現(xiàn)出血傾向，必須降低服用劑量。目前二十三頁(yè)\總數(shù)五十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)解離狀態(tài)分子量脂溶性不流動(dòng)水層外排轉(zhuǎn)運(yùn)器（P-糖蛋白）溶解度粒徑多晶型溶劑化物透膜溶出想一想目前二十四頁(yè)\總數(shù)五十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)利用藥物理化性質(zhì)提高藥物消化道吸收方法：１、改變結(jié)構(gòu)：提高脂溶性提高溶解度２、增加表面積：減小粒徑３、改變晶型４、成鹽５、制成衍生物或前體藥６、其它：包衣、與酶抑制劑合用等目前二十五頁(yè)\總數(shù)五十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)§3Oraldrugabsorptionandformulationdesign

一、生物藥劑學(xué)分類(lèi)系統(tǒng)

（biopharmacuticsclassificationsystem,BCS)

BCS:根據(jù)藥物的體外溶解性和腸道滲透性高低劃分藥物類(lèi)型的系統(tǒng)。

藥物的BCS分類(lèi)類(lèi)型溶解度滲透性

Ｉ高高

Ⅱ

低高

Ⅲ

高低

Ⅳ

低低目前二十六頁(yè)\總數(shù)五十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)：

1.溶解性：在pH1～7.5范圍，藥物單次最高劑量

可溶解在不超過(guò)250ml水中，為高溶解性藥物.2.劑量：WHO推薦的最大劑量（mg)3.膜滲透性:藥物在腸道的吸收大于9O％，為高膜通透性藥物。目前二十七頁(yè)\總數(shù)五十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)分類(lèi)系統(tǒng)與有關(guān)參數(shù)的關(guān)系1.吸收數(shù)(An)有效滲透率腸道半徑藥物的吸收時(shí)間藥物的滯留時(shí)間意義：

反映藥物在胃腸道滲透性高低

An值大表明藥物滲透性高目前二十八頁(yè)\總數(shù)五十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)藥物吸收分?jǐn)?shù)與吸收數(shù)的關(guān)系藥物的溶出和劑量不限制吸收時(shí)An=1.15F≈90%An<1.15F<90%An>1.15F>90%目前二十九頁(yè)\總數(shù)五十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)意義：

反映藥物溶解性與口服吸收關(guān)系的參數(shù)

D0≦1，屬高溶解度藥物

D0≧1，屬低溶解度藥物2.劑量數(shù)藥物的溶解度溶解藥物所需的體液溶劑藥物的劑量目前三十頁(yè)\總數(shù)五十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)3.溶出數(shù)Dn反映藥物的釋放速率的參數(shù)，Dn值越小，表示藥物溶出的慢擴(kuò)散系數(shù)吸收部位滯留時(shí)間藥物粒子半徑溶出時(shí)間目前三十一頁(yè)\總數(shù)五十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)小結(jié)：高滲透性、大溶解度、較低劑量、飲用多量水、較小的粒子、增加在胃腸道滯留時(shí)間可增加F目前三十二頁(yè)\總數(shù)五十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)BCS的應(yīng)用：二、BCS指導(dǎo)劑型設(shè)計(jì)：

Ｉ類(lèi)：溶解度與滲透率均較高的藥物

特點(diǎn)：吸收好，無(wú)生物利用度問(wèn)題易于制成口服制劑

對(duì)策：進(jìn)一步提高溶解度意義不大方法：制成胃腸道黏附劑減少藥物在胃腸道中的代謝和降解（定位釋藥制劑、包衣、加入代謝酶抑制劑）目前三十三頁(yè)\總數(shù)五十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)BCS的應(yīng)用：二、BCS指導(dǎo)劑型設(shè)計(jì)：Ⅱ類(lèi)：溶解度低但滲透率高的藥物

特點(diǎn)：藥物的溶出是吸收的限速過(guò)程

對(duì)策：提高口服制劑的溶出度方法：制成可溶性鹽制成無(wú)定型加入表面活性劑增加表面積制成包合物增加藥物在胃腸道內(nèi)的滯留時(shí)間目前三十四頁(yè)\總數(shù)五十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)

Ⅲ類(lèi)：高溶解度、低滲透性藥物

特點(diǎn)：透過(guò)生物膜是吸收的限速過(guò)程對(duì)策：提高藥物的透膜性影響透膜因素：分子量、脂溶性、P-蛋白藥泵等提高方法：制成微粒給藥系統(tǒng)增加在胃腸道滯留時(shí)間制成前體藥抑制藥物腸壁代謝及外排轉(zhuǎn)運(yùn)加吸收促進(jìn)劑等目前三十五頁(yè)\總數(shù)五十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)Ⅳ類(lèi)：溶解度與通透性均很低

特點(diǎn)：藥物的溶出及跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)均為限速過(guò)程對(duì)策：通常考慮采用靜脈途徑給藥。目前三十六頁(yè)\總數(shù)五十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)三、預(yù)測(cè)藥物吸收的體內(nèi)外相關(guān)性：FDA規(guī)定I類(lèi)藥物免做生物學(xué)實(shí)驗(yàn)

--------生物豁免目前三十七頁(yè)\總數(shù)五十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)

一、制劑學(xué)研究方法（一）崩解時(shí)限的測(cè)定方法

1)定義：固體制劑在檢查時(shí)限內(nèi)完全崩解或溶散成碎粒的過(guò)程

2)意義：崩解是溶出的前提崩解緩慢→吸收↓

3)試驗(yàn)方法：片劑——吊籃法Section4researchmethodsandtechniques

ofOraldrugabsorption

目前三十八頁(yè)\總數(shù)五十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)崩解儀目前三十九頁(yè)\總數(shù)五十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)（二）溶出速率法1、溶出速率定義：固體制劑中的藥物在規(guī)定的介質(zhì)中溶出的速度和程度測(cè)定

1）方法：轉(zhuǎn)籃法（第一法）、槳法（第二、三法）

2）溶出介質(zhì)：人工胃液及腸液、蒸餾水等

3）操作條件：溶出速率評(píng)價(jià)：溶出速率參數(shù)

目前四十頁(yè)\總數(shù)五十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)溶出儀目前四十一頁(yè)\總數(shù)五十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)溶出是藥物吸收限速過(guò)程的藥物；治療量與中毒量接近的藥物；要求速效或長(zhǎng)效的制劑；用于治療嚴(yán)重疾病或急救用的藥物等。4）需做溶出速率試驗(yàn)的情況：目前四十二頁(yè)\總數(shù)五十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)2、溶速率參數(shù)測(cè)定方法：溶出研究中，每隔一定時(shí)間取樣一次，測(cè)溶出百分率，對(duì)時(shí)間作圖，求算參數(shù)。目前四十三頁(yè)\總數(shù)五十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)參數(shù)求算方法：

1）單指數(shù)擬合模型

2）Higuchi方程

3）Ritger-Peppas模型時(shí)間（h）123467810121314溶出百分?jǐn)?shù)304658738388929699100100A片累積溶出百分率數(shù)據(jù)目前四十四頁(yè)\總數(shù)五十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)1）單指數(shù)擬合模型：常規(guī)坐標(biāo)圖半對(duì)數(shù)坐標(biāo)圖y=y(1-e-kt)

累積溶出百分率藥物溶出最大量lg(y

-

y)=lgy-kt/2.303目前四十五頁(yè)\總數(shù)五十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)使用條件：以lg(y-y)對(duì)t作圖為一直線溶出參數(shù)：k

求法:線性回歸求斜率，再求出k值.

評(píng)價(jià):k值越大,溶出速度越快。

目前四十六頁(yè)\總數(shù)五十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)2）Higuchi方程數(shù)據(jù)處理：（1）計(jì)算各釋藥量相應(yīng)的時(shí)間平方根值（2）以累積釋藥量對(duì)時(shí)間平方根值作圖方程使用條件：圖形為直線

Higuchi方程：Q=KHt?

單位面積藥物釋放量Higuchi系數(shù)應(yīng)用范圍：藥物的緩釋制劑或微球、微囊等制劑藥物釋放情況研究目前四十七頁(yè)\總數(shù)五十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)3）Ritger-Peppas模型