潰瘍性結(jié)腸炎的臨床治療

潰瘍性結(jié)腸炎的臨床治療關(guān)鍵詞：重癥潰瘍性結(jié)腸炎；處理策略；處理技巧近20年來，潰瘍性結(jié)腸炎（UC）在我國(guó)的發(fā)病率逐漸增高。2004年全國(guó)20家醫(yī)院調(diào)查推測(cè)的UC患病率為11.6/105，香港報(bào)告的發(fā)病率為1.2/105。全國(guó)IBD協(xié)作組調(diào)查的3100例住院病例中，重癥病例為21.7%。我院近10年住院病例中，重癥UC超過30%。由此帶來紛繁復(fù)雜的臨床問題，引起專業(yè)醫(yī)生的高度重視。借鑒國(guó)外對(duì)疾病發(fā)病機(jī)制的研究直接用于治療的經(jīng)驗(yàn)和不斷更新的IBD處理指南，國(guó)內(nèi)同行也在UC診治方面進(jìn)行了不懈的探索，并取得了一定的進(jìn)展。UC的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)截至目前為止，有11種分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)供臨床使用，以Truelove和Witts標(biāo)準(zhǔn)（表1）應(yīng)用最為廣泛且簡(jiǎn)單實(shí)用。2004年蒙特利爾世界胃腸病學(xué)大會(huì)上倡導(dǎo)的UC嚴(yán)重度分級(jí)與此差別不大，其缺點(diǎn)是不能量化評(píng)分oMayo標(biāo)準(zhǔn)（表2）結(jié)合了內(nèi)鏡的表現(xiàn)和臨床分期（活動(dòng)期與緩解期），進(jìn)行量化評(píng)分，臨床實(shí)用性較大。其評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)為：總分之和＜2分，癥狀緩解；3~5分，輕度活動(dòng)；6~10分，中度活動(dòng)；11?12分，重度活動(dòng)。其他分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)中，有增加腹部體征、影像指標(biāo)、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)者，但其使用不及以上兩者普遍和方便。晚近推薦臨床結(jié)合內(nèi)鏡黏膜病變的評(píng)估指標(biāo)，以便全面評(píng)估病情。重度UC中，大部分病例屬慢性活動(dòng)性或頑固性UC（指誘導(dǎo)或維持緩解治療失?。?，通常為糖皮質(zhì)激素抵抗或依賴的患者，應(yīng)予一并考慮。表1Truelove和WittsUC分度UC的臨床評(píng)估2.1病情評(píng)估首先根據(jù)診斷標(biāo)準(zhǔn)（臨床表現(xiàn)、內(nèi)鏡及病理改變）確定UC診斷，排除有因可查的結(jié)腸炎，特別是感染性結(jié)腸炎，包括院內(nèi)感染、HIV等。確診后應(yīng)全面估計(jì)病情，確定UC的嚴(yán)重度、活動(dòng)度、疾病類型、病變范圍及有否并發(fā)癥（五定），尤以確定疾病的嚴(yán)重度、活動(dòng)度和病變范圍最為重要。按以上所提Truelove標(biāo)準(zhǔn)和Mayo分級(jí)確定是否重度。Mayo疾病活動(dòng)指數(shù)見表2。表2Mayo疾病活動(dòng)指數(shù)2.2評(píng)估依據(jù)主要包括臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室及影象檢查資料。重癥UC意味著嚴(yán)重和廣泛的黏膜和黏膜下炎癥，因此臨床觀察患者的癥狀和體征是最基本和最重要的，血性大便、發(fā)熱、心動(dòng)過速與貧血等最具提示意義，腹部疼痛、壓痛與腸充氣情況具有預(yù)測(cè)預(yù)后的意義；實(shí)驗(yàn)室檢查著重于排除感染性結(jié)腸炎、HIV感染和藥物性腸病等。血象和血生化檢查，以及炎癥指標(biāo)（SR、CRP和AAG等）對(duì)病情嚴(yán)重度、并發(fā)癥和疾病轉(zhuǎn)歸均有重要的價(jià)值；結(jié)腸鏡檢查及活檢不僅具有確診意義，而且可以作為隨訪觀察的重要指標(biāo)，但從安全考慮，一般主張只做直乙結(jié)腸鏡；影象學(xué)檢查中以腹部平片最為簡(jiǎn)單實(shí)用，可以動(dòng)態(tài)觀察腸充氣和黏膜情況，以早期發(fā)現(xiàn)中毒性巨結(jié)腸；腹部CT、MRI以及三維影象重建，均可細(xì)致觀察結(jié)腸黏膜的病變及疾病轉(zhuǎn)歸。2.3重度、極重度、暴發(fā)型UC的界定如在Truelove重度指標(biāo)基礎(chǔ)上，血便每日10次以上，血漿白蛋白在30g/L以下，嚴(yán)重貧血，痙攣性腹痛，伴全身嚴(yán)重消耗表現(xiàn)者即為極重度，或稱危重型；由于各家對(duì)此重度、極重度的定義小有差異，我們?cè)?001年在復(fù)習(xí)文獻(xiàn)基礎(chǔ)上，分析病案，精選了6項(xiàng)指標(biāo)：①血便N9次/d，②體溫N38°C，③脈搏N90次/分，④Hb＜90g/L，⑤血漿白蛋白＜30g/L,⑥明顯營(yíng)養(yǎng)不良或中毒癥狀，符合3/6者即為危重型。暴發(fā)性潰瘍性結(jié)腸炎，指突然起病的血性腹瀉＞10次/d，伴腹痛、失水、貧血的UC患者，按Truelove意見至少還包括以下4項(xiàng)條件中的2項(xiàng)：①心動(dòng)過速，②體溫＞38.6C，③白細(xì)胞＞10.5X106/L，④低蛋白血癥。實(shí)際上，暴發(fā)型UC即是突然發(fā)作的重度或極重度UC。UC的處理在我國(guó)IBD處理共識(shí)意見中，我們強(qiáng)調(diào)以下處理原則，這對(duì)重癥UC的處理仍然是適用的。1） 確定UC的診斷。從國(guó)情出發(fā)，強(qiáng)調(diào)認(rèn)真排除各種“有因可查”的結(jié)腸炎；對(duì)疑診病例可按本病治療，進(jìn)一步隨診。2） 掌握分級(jí)、分期、分段治療的原則。活動(dòng)期的治療目標(biāo)是盡快控制炎癥，緩解癥狀；緩解期應(yīng)維持治療，預(yù)防復(fù)發(fā)。3） 根據(jù)病程和過去治療情況確定治療藥物、方法及療程，盡早控制發(fā)作，防止復(fù)發(fā)。多數(shù)重癥UC病史中存在不正規(guī)用藥、對(duì)激素抵抗或依賴，故應(yīng)特別注意搜尋。4） 注意疾病并發(fā)癥，以便估計(jì)預(yù)后，確定治療終點(diǎn)及選擇內(nèi)、外科治療方法。注意藥物治療過程中的不良反應(yīng)，隨時(shí)調(diào)整治療。5） 判斷全身情況，以便評(píng)估預(yù)后及生活質(zhì)量。6） 綜合性、個(gè)體化處理原則。它包括營(yíng)養(yǎng)、支持、心理及對(duì)癥處理；內(nèi)、外科醫(yī)師共同會(huì)診，以確定內(nèi)科治療的限度和進(jìn)一步處理方法。4重癥UC的處理策略4.1重癥UC的治療措施4.1.1英美IBD處理指南簡(jiǎn)介英國(guó)2004年處理指南規(guī)定了重度UC的主要治療并含有推薦級(jí)別：①對(duì)美沙拉秦和/或激素?zé)o反應(yīng)者，可靜脈滴注激素，如氫化可的松400mg/d或甲基潑尼松龍60mg/d，其給藥時(shí)間超過7?10d者并無益處（B級(jí)），更大劑量激素不增加療效（A級(jí)）；②皮下注射肝素，以降低血栓栓塞的危險(xiǎn)性（B級(jí)）；③如有中毒性巨結(jié)腸證據(jù)應(yīng)立即外科治療，病情惡化應(yīng)立即手術(shù)；④強(qiáng)化治療3d，若糞便8次/d以上，C反應(yīng)蛋白＞45mg/L，85%的患者需要手術(shù)[1]（B級(jí)）；⑤最初3d治療無改善，可考慮結(jié)腸切除或靜脈應(yīng)用環(huán)孢素（CsA）2mg/kg/d，誘導(dǎo)緩解（B級(jí)）。美國(guó)2004年修訂的UC實(shí)踐指南與以上處理要旨一致。強(qiáng)調(diào)約40%重癥UC內(nèi)科治療無效，應(yīng)考慮外科治療。靜脈CsA2mg/d與4mg/d作用相仿，口服CsA聯(lián)合硫唑嘌吟與6MP能增強(qiáng)藥效。推崇回腸肛門吻合術(shù)（IPAA）[2]，但術(shù)后約50%患者發(fā)生貯袋炎。4.1.2我國(guó)IBD的治療我國(guó)IBD診治共識(shí)意見中對(duì)重度UC的處理描述最為詳盡，因其病變范圍較廣，病情發(fā)展變化較快，故特別強(qiáng)調(diào)處理要及時(shí)，用藥要足量，治療方法如下:①如患者尚未用過口服糖皮質(zhì)激素（GCS），可口服潑尼松或潑尼松龍40?60mg/d，觀察7?10d，亦可直接靜脈給藥，已使用糖皮質(zhì)激素者，應(yīng)靜脈滴注氫化考的松300?400mg/d或甲基潑尼松龍48?60mg/d。②腸外應(yīng)用廣譜抗生素控制腸道繼發(fā)感染。③臥床休息，適當(dāng)輸液、補(bǔ)充電解質(zhì)，以防水鹽平衡紊亂。④便血量大、Hb＜90g/L和持續(xù)出血不止者應(yīng)考慮輸血。⑤營(yíng)養(yǎng)不良、病情較重者可用要素飲食，病情嚴(yán)重者應(yīng)予腸外營(yíng)養(yǎng)。⑥靜脈糖皮質(zhì)激素使用7?10d無效者可考慮環(huán)孢素(cyclosporine,CsA)2?4mg/(kg.d)靜脈滴注7?10d；由于藥物的免疫抑制作用、腎臟毒性作用及其他不良反應(yīng)，應(yīng)嚴(yán)格監(jiān)測(cè)血藥濃度，主張僅在少數(shù)醫(yī)學(xué)中心使用；頑固性UC亦可考慮其他免疫抑制劑，如硫唑嘌吟(Aza)、6巰基嘌吟(6MP)等。⑦上述治療無效者在條件允許單位可采用白細(xì)胞洗脫療法。⑧如上述藥物療效不佳，應(yīng)及時(shí)內(nèi)、外科會(huì)診，確定結(jié)腸切除手術(shù)的時(shí)機(jī)和方式。⑨慎用解痙劑及止瀉劑，以避免誘發(fā)中毒性巨結(jié)腸。⑩密切監(jiān)測(cè)患者生命體征和腹部體征變化，盡早發(fā)現(xiàn)和處理并發(fā)癥。4.1.3緩解期治療，控制發(fā)作后無論哪種類型的UC糖皮質(zhì)激素均無維持治療效果，在癥狀緩解后應(yīng)逐漸減量，過渡到用氨基水楊酸(5ASA)維持治療。對(duì)重癥UC患者，特別是頑固性病例，5ASA多難維持，而需用Aza或6MP維持治療。治療方案可在表3中選擇。表3UC治療方案共識(shí)意見還介紹了5ASA與免疫抑制劑均無效者，應(yīng)考慮新型生物治療劑，如抗腫瘤壞死因子a(TNFa)單克隆抗體。亦可用益生菌維持治療。中藥方劑中不乏抗炎、止瀉、黏膜保護(hù)、抑制免疫反應(yīng)等多種藥物，可以辨證施治，適當(dāng)選用，作為替換治療(alternativetherapy)的重要組成部分。4.1.4外科手術(shù)治療4.1.4.1絕對(duì)指征大出血、穿孔、明確或高度懷疑癌腫及組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)重度異型增生或腫塊性損害輕、中度異型增生。4.1.4.2相對(duì)指征重度UC伴中毒性巨結(jié)腸、靜脈用藥無效者；內(nèi)科治療癥狀頑固、體能下降、對(duì)糖皮質(zhì)激素抵抗或依賴的頑固性病例，替換治療無效者；UC合并壞疽性膿皮病、硬化性膽管炎、溶血性貧血等腸外并發(fā)癥者。4.1.4.3歐美國(guó)家重癥UC結(jié)腸切除的參考指標(biāo)①入院第2d，血便＞12次/d，55%將要切除；②入院第3d，血便＞8次/d，85%將要切除；③入院第3d，血便＞4次/d，CRP＞25mg/l，75%將要切除；④入院時(shí)T＞38°C，ESR＞75mm/h，第5d便次下降＜40%，提示激素反應(yīng)差，結(jié)腸切除可能性提高5?9倍；⑤放射學(xué)檢查示結(jié)腸祥擴(kuò)張＞5.5cm，75%將要切除，3個(gè)以上腸祥擴(kuò)張，73%將要切除；⑥結(jié)腸鏡見深潰瘍，86%的患者將要結(jié)腸切除。以上說明對(duì)重癥患者密切觀察、積極治療、早期確定手術(shù)指征的重要性。英國(guó)Oxford經(jīng)驗(yàn)提示：在1974?2006年期間，重癥病例數(shù)1991例中，對(duì)GCS反應(yīng)率69%，CsA應(yīng)用數(shù)100例(5%)，手術(shù)率29%。4.2重癥UC的拯救治療近年來歐洲克羅恩病與結(jié)腸炎組織(ECCO)的UC處理共識(shí)意見明確提出重癥UC常規(guī)治療無效者可使用以下拯救治療措施。1)CsA為強(qiáng)效免疫抑制劑，可競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合并抑制神經(jīng)鈣蛋白(calcineurin)，抑制T細(xì)胞及免疫活性細(xì)胞，減少相關(guān)的細(xì)胞因子產(chǎn)生。上世紀(jì)80年代始用于治療重癥難治性UC，收到良好效果，靜脈注射4mg/(kg?d)的臨床有效率為80%左右，有報(bào)告誘導(dǎo)緩解率為71.4%?91.4%。此后臨床試驗(yàn)顯示，靜脈給藥2?4mg/(kg?d)療效無明顯差異，低劑量不良反應(yīng)較小。一般靜脈用藥7?10d，根據(jù)臨床反應(yīng)酌情改為口服，病情加重則考慮外科手術(shù)?？诜﨏sA微乳劑生物利用度高，臨床緩解率可達(dá)68%，且約半數(shù)患者停藥后可維持緩解。目前英美處理指南均推薦：①對(duì)于激素難治性UC，CsA治療有效，可以降低UC患者的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)；②使用CsA時(shí)糖皮質(zhì)激素用量不變；③靜脈滴注CsA治療有效或緩解的UC患者，需繼續(xù)口服CsA數(shù)月或開始AZA或6MP維持治療；④口服CsA對(duì)于糖皮質(zhì)激素難治性UC有效，但需使用AZA或6MP維持［4］。由于CsA的不良反應(yīng)(如高血壓、腎毒性、癲癇、感覺異常、齒齦增生、電解質(zhì)紊亂、繼發(fā)感染等)較大，使用時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)血藥濃度，并注意血象、血生化指標(biāo)等，因此主張?jiān)谟袟l件的大醫(yī)院使用，推薦使用的血藥濃度為200?400ng/ml。他克莫司(Tacrolimus)為一種具有免疫抑制作用的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，作用機(jī)理與CsA相同且藥效強(qiáng)100倍，現(xiàn)有報(bào)告提示其用于難治性UC的誘導(dǎo)緩解率為53%，部分有效率為20.5%，一般推薦劑量為0.01?0.02mg/(kg?d)靜脈滴注或0.1?0.2mg/(kg?d)口服。靜脈用藥推薦適宜的血清濃度為10?15g/L，藥物不良反應(yīng)(包括頭痛、身痛、惡心、失眠、癲癇、感覺異常等)較CsA低，，因此仍建議監(jiān)測(cè)血藥濃度，以調(diào)整劑量。4.3重癥UC的處理技巧4.3.1處理流程各國(guó)診治指南中都有各種推薦處理流程可供參考。傳統(tǒng)的處理方法和技巧采用逐步升級(jí)(Stepup)方式，晚近對(duì)重癥UC強(qiáng)調(diào)逐步降級(jí)(Topdown)方法，以便迅速控制發(fā)作，減少手術(shù)率和病死率，維持緩解，以保證生活質(zhì)量。有學(xué)者甚至提出序貫的、限時(shí)的處理模式，以便確定每種治療方法的目標(biāo)，及時(shí)地評(píng)估療效和采用強(qiáng)有力的治療措施，必要時(shí)外科手術(shù)。RobertC等于2007年提出UC治療應(yīng)首先明確UC的診斷，然后按照UC病變累及的部位、活動(dòng)性和嚴(yán)重度，以及有無并發(fā)癥進(jìn)行治療，治療流程在圖1中列出。圖1重癥UC的治療流程ECCO最近的共識(shí)意見對(duì)重癥UC著重強(qiáng)調(diào)入院監(jiān)護(hù)、密切觀察、內(nèi)外科會(huì)診、早期確定外科手術(shù)指征、激素?zé)o效病例及時(shí)拯救治療，但藥物治療不應(yīng)耽誤外科手術(shù)的決策。對(duì)激素?zé)o效的病例及時(shí)使用拯救治療和/或外科手術(shù)。4.3.2處理技巧重癥UC屬消化急難重癥，需要早期識(shí)別、密切觀察，盡早進(jìn)行全面臨床評(píng)估，及時(shí)誘導(dǎo)緩解，然后長(zhǎng)期控制發(fā)作。處理上常需多科協(xié)作，特別是內(nèi)外科的共同會(huì)診，及時(shí)處理，使患者轉(zhuǎn)危為安。治療中需注意以下技巧：避免皮質(zhì)類固醇應(yīng)用不當(dāng)或過度。過去使用過口服制劑者，應(yīng)及時(shí)足量靜脈滴注，但用量過大并無“沖擊”效果，24h勻速給藥療效更為可靠，控制發(fā)作后由靜脈改口服時(shí)，應(yīng)有適當(dāng)?shù)闹丿B，以免炎癥控制不力。該藥并無維持效果，且頻繁發(fā)作導(dǎo)致重復(fù)使用或長(zhǎng)期用藥，經(jīng)驗(yàn)表明，如短期內(nèi)使用激素已2個(gè)