兒童造血系統(tǒng)疾病的規(guī)范化診療常規(guī)-再生障礙性貧血的診療

再生障礙性貧血再生障礙性貧血簡(jiǎn)稱再障，是多種病因引起的造血障礙，導(dǎo)致紅骨髓總?cè)萘繙p少，代以脂肪骨髓，造血衰竭，以全血細(xì)胞減少為主要表現(xiàn)的一組綜合征。各年齡組均可發(fā)病，但以青壯年多見；男性發(fā)病率略高于女性。一般表現(xiàn)為貧血、出血、感染、發(fā)熱(高熱或低熱)，并伴有走路乏力、頭暈等癥狀。一、病因及分類 (一)病因再生障礙性貧血的發(fā)病可能與下列因素有關(guān)。1．藥物藥物是最常見的發(fā)病因素，藥物性再生障礙性貧血有兩種類型。 (1)和劑量有關(guān)：是藥物毒性作用，藥物達(dá)到一定劑量就會(huì)引起骨髓抑制，一般是可逆的。各種抗腫瘤藥、細(xì)胞周期特異性藥物如阿糖胞苷和甲氨蝶呤等主要作用于容易分裂的較成熟的多能干細(xì)胞，因此發(fā)生全血細(xì)胞減少時(shí)，骨髓仍保留一定量的多能干細(xì)胞，停藥后再生障礙性貧血可以恢復(fù)。白消安和亞硝脲類不僅作用于進(jìn)入增殖周期的干細(xì)胞，并且也作用于非增殖周期的干細(xì)胞，因此常導(dǎo)致長(zhǎng)期骨髓抑制難以恢復(fù)。 (2)和劑量關(guān)系不大：僅個(gè)別患者發(fā)生造血障礙，多是藥物的過(guò)敏反應(yīng)，常導(dǎo)致持續(xù)性再生障礙性貧血。這類藥物種類繁多，常見的有氯霉素、有機(jī)砷、阿的平、氨基比林、吡羅昔康(炎痛喜康)、磺胺、卡比馬唑(甲亢平)、氯磺丙脲等。最常見的藥物性再生障礙性貧血是由氯霉素引起的。2．化學(xué)毒物苯進(jìn)入人體易固定于富含脂肪的組織，慢性苯中毒時(shí)苯主要固定于骨髓，苯的骨髓毒性作用是其代謝產(chǎn)物所致，代謝產(chǎn)物可作用于造血祖細(xì)胞，抑制其DNA和RNA的合成，并能損害染色體。3．電離輻射X線、γ線或中子可穿過(guò)或進(jìn)入細(xì)胞直接損害造血干細(xì)胞和骨髓微環(huán)境。長(zhǎng)期超允許量放射線照射(如放射源事故)可致再生障礙性貧血。4．病毒感染病毒性肝炎和再生障礙性貧血的關(guān)系已較肯定，稱為病毒性肝炎相關(guān)性再生障礙性貧血，是病毒性肝炎最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一。引起再生障礙性貧血的肝炎類型至今尚未肯定，約80％由非甲非乙型肝炎引起，可能為丙型肝炎，其余由乙型肝炎引起。5．免疫因素再生障礙性貧血可繼發(fā)于胸腺瘤、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等，患者血清中可找到抑制造血干細(xì)胞的抗體。部分原因不明的再生障礙性貧血可能也存在免疫因素。6．遺傳因素再生障礙性貧血是常染色體隱性遺傳性疾病，有家族性。7．其他因素再生障礙性貧血尚可繼發(fā)于慢性腎衰竭、嚴(yán)重的甲狀腺或腺垂體功能減退癥等。 (二)分類再生障礙性貧血根據(jù)病因可分為先天性再生障礙性貧血與獲得性再生障礙性貧血。1．獲得性再生障礙性貧血再分為特發(fā)性與繼發(fā)性再生障礙性貧血。特發(fā)性再生障礙性貧血原因不明，繼發(fā)性再生障礙性貧血可繼發(fā)于放射線輻射，藥物如氯霉素等，毒物如染料等，病毒感染如肝炎病毒、EB病毒、微小病毒等感染。2．獲得性再生障礙性貧血根據(jù)起病的緩急和病情嚴(yán)重程度，可分為急性型、慢性型和重型再生障礙性貧血。二、診斷要點(diǎn)1．臨床表現(xiàn)見皮膚蒼白、乏力等貧血表現(xiàn)，起病可急可緩。因粒細(xì)胞減少，常易發(fā)生呼吸道和皮膚黏膜感染，重者可發(fā)生敗血癥。出血好發(fā)于皮膚、黏膜等處，眼底出血示腦出血的可能。肝、脾、淋巴結(jié)多不腫大。 (1)血常規(guī)呈全血細(xì)胞減少和正色素性貧血。 (2)網(wǎng)織紅細(xì)胞減低。 (3)骨髓增生低下，細(xì)胞數(shù)明顯減少，淋巴細(xì)胞相對(duì)增高，漿細(xì)胞、組織嗜堿細(xì)胞和網(wǎng)狀細(xì)胞增高，巨核細(xì)胞減少。 (4)血清鐵增高。 (5)部分病例胎兒血紅蛋白增高。3．再生障礙性貧血的分型診斷標(biāo)準(zhǔn)重型再生障礙性貧血，發(fā)病急，貧血進(jìn)行性加重，嚴(yán)重感染和出血。血常規(guī)具備下述三項(xiàng)中的兩項(xiàng)：①網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對(duì)值小于15×109／L；②中性粒細(xì)胞小于0．5×109／L；③血小板小于20×109／L。骨髓增生廣泛重度減低。非重型再生障礙性貧血指達(dá)不到重型再生障礙性貧血診斷標(biāo)準(zhǔn)的再生障礙性貧血。4．排除能除外其他引起全血細(xì)胞減少的疾病，如陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿、骨髓增生異常綜合征中的難治性貧血、急性造血功能停滯、骨髓纖維化、急性白血病、惡性組織細(xì)胞病等。三、鑒別要點(diǎn)1．白細(xì)胞減少性白血病多有肝、脾、淋巴結(jié)腫大，血常規(guī)和骨髓檢查有白血病改變。2．特發(fā)性血小板減少性紫癜出血明顯，貧血程度與出血相一致，白細(xì)胞數(shù)正?；蜉p度增多。骨髓增生活躍，紅細(xì)胞系可因失血而增生，粒細(xì)胞系正常，巨核細(xì)胞增多，其中以未成熟型巨核細(xì)胞增多為著。3．陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿網(wǎng)織紅細(xì)胞高于正常，出血較少見，有時(shí)可出現(xiàn)黃疸。酸化血清溶血試驗(yàn)、糖水溶血試驗(yàn)可呈陽(yáng)性。四、規(guī)范化治療1．一般治療祛除病因，避免接觸有關(guān)藥物、毒物等。休息，加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)，防止感染和出血。2．控制感染有感染的患者應(yīng)做血培養(yǎng)及其他病灶如鼻咽分泌物、痰或尿培養(yǎng)等，以便使用相應(yīng)的抗生素。無(wú)明顯感染的患者，切不可用抗生素預(yù)防感染，以免發(fā)生菌群失調(diào)和真菌感染。3．重型再生障礙性貧血治療造血干細(xì)胞移植(HSCT)是重型再生障礙性貧血的首選治療方法，有骨髓移植(BMT)、外周血干細(xì)胞移植(PBSCT)及臍帶血干細(xì)胞移植三種。但由于配型較難，移植費(fèi)用較高，此法應(yīng)用較少。免疫抑制劑治療適用于無(wú)合適供體做造血干細(xì)胞移植的重型再生障礙性貧血。4．慢性型再生障礙性貧血治療雄激素是治療慢性型再生障礙性貧血的首選用藥。 (1)丙酸睪酮：每日1~2mg／kg，肌內(nèi)注射，持續(xù)3~6個(gè)月。 5．其他治療包括激素治療、輸血治療等。 (1)糖皮質(zhì)激素治療：潑尼松每日0．5~1mg／kg，口服，與雄激素合用時(shí)可減少出血傾向。 (2)促紅細(xì)胞生成素(EPO)和粒－單核細(xì)胞集落刺激因子 (GM－CSF)：兩者合用療效好。 (3)免疫調(diào)節(jié)劑：常用胸腺肽、左旋咪唑等。 (4)微量元素：有碳酸鋰、氯化鈷、銅藍(lán)蛋白等。 (5)輸血治療：對(duì)重癥患者如血紅蛋白低于30~40g／L時(shí)可輸血治療。血小板低于20×109／L者可輸注新鮮血小板。6．脾切除適用于對(duì)各種治療無(wú)效的患者，可使部分病例治愈或緩解。五、轉(zhuǎn)院標(biāo)準(zhǔn)1．合并感染者須轉(zhuǎn)院治療。2．出血癥狀嚴(yán)重者須轉(zhuǎn)院治療。六、預(yù)后評(píng)估1．慢性再生障礙性貧血起病相對(duì)緩和，并發(fā)感染出血癥狀不甚嚴(yán)重，但治療顯效時(shí)間較長(zhǎng)，給予補(bǔ)腎活血等中藥和(或)雄激素治療，大部分患者可使病情緩解，有效率在80％左右，預(yù)后良好。但若延誤治療，可遷延不愈，甚可轉(zhuǎn)為重型再生障礙性貧血，嚴(yán)