藥理學總論修改版

藥理學總論修改版..第一頁，共72頁。藥理學藥物代謝動力學藥物效應動力學藥物藥物對機體的作用及作用機制藥物在機體影響下所發(fā)生的變化及其規(guī)律改變或查明機體的生理功能和病理狀態(tài)，用以預防、診斷治療疾病的物質(zhì)第二頁，共72頁。

發(fā)展簡史(一)古代

生活經(jīng)驗中國紀元前：?神農(nóng)本草經(jīng)?梁代（陶弘景）：《本草經(jīng)集注》唐代(蘇敬)：《新修本草》明代（李時珍）：?本草綱目?國外

紀元前

※醫(yī)神：阿伊斯古拉普斯(Aesculapius)※西方醫(yī)學之父：希波克拉底(Hippocrates)（460-337BC）

§醫(yī)學從迷信發(fā)展到對病程作系統(tǒng)的觀察

§?希波克拉底格言錄?摘錄“人生矩促，技藝長存”；“機遇誠難得，試驗有風險，決斷更可貴”；“暴食傷身”藥圣李時珍第三頁，共72頁。大黃（導瀉）麻黃（平喘）飲酒止痛第四頁，共72頁。川楝子，楝實（驅(qū)蟲）柳樹皮（退熱）第五頁，共72頁。神農(nóng)本草經(jīng)我國現(xiàn)存最早的一部藥物學典籍又稱《神農(nóng)本草》，簡稱《本草經(jīng)》、《本經(jīng)》戰(zhàn)國及秦漢醫(yī)藥學家通過對藥學資料不斷搜集整理，最后成書。分為序錄1卷，本文3卷。收載藥物365種，其中植物藥材252種，動物藥67種，礦物藥46種。涉及病證約170多種，包括內(nèi)、外、婦、兒等科疾病書中藥物學理論和用藥原則大多正確且具有很高的科學價值第六頁，共72頁。新修本草我國醫(yī)藥發(fā)展史上第一部藥典，《紐倫堡藥典》(1542)要早800多年全書正文20卷，目錄1卷；《新修本草圖》25卷；《新修本草圖經(jīng)》(藥圖的說明文字)7卷，目錄1卷，共54卷《新修本草》所載藥物比《本草經(jīng)集注》增加114種，使我國本草學著作收載藥物品種達844種。在114種新增加的藥物中。陶弘景本草經(jīng)集注中的七類藥調(diào)整為玉石、草、木、禽獸、蟲魚、果、菜、米谷及有名未用等九類對藥物形態(tài)鑒別、藥物真?zhèn)伪鎰e及幫助學者認識藥物等有貢獻（我國本草學史上的創(chuàng)舉）對藥物性味、主治、用法、炮炙和產(chǎn)地等有規(guī)范性要求的依據(jù)唐太醫(yī)署（唐朝醫(yī)科大學）為本草學教材對醫(yī)生、藥商有法律性約束的標準性的藥物學著作

第七頁，共72頁。藥圣李時珍本草綱目耗時30余年190多萬字，52卷藥物1892種（1000余種為植物藥，其他為礦物及其他藥，由李時珍增入的藥物374種）醫(yī)方11096個繪圖1160幀翻譯成多國文字（節(jié)譯本/全譯本）考證了古代本草學中的若干錯誤，綜合了大量的科學資料，對藥物進行了相對科學的分類，特別是對動物藥的科學分類，具備了生物學進化思想第八頁，共72頁。發(fā)展簡史（四）新藥開發(fā)的黃金時代

20世紀30年代～50年代研制開發(fā)的藥物類別：磺胺類藥物／抗生素／合成抗瘧藥／抗組胺藥／鎮(zhèn)痛藥／抗高血壓藥／抗精神失常藥／抗癌藥／激素類藥物／維生素類藥等當代藥理學的發(fā)展單一學科→綜合學科／宏觀研究→微觀研究第九頁，共72頁。

藥效學(pharmacodynamics)藥物作用與藥理效應治療效果不良反應藥源性疾病(druginduceddisease)不良反應類型①副反應(sidereaction)②毒性反應(toxicreaction)急性毒性、慢性毒性、特殊毒性③后遺效應(residualeffect)④停藥反應(withdrawalreaction)⑤變態(tài)反應(allergicreaction)⑥特異質(zhì)反應(idiosyncraticreaction)第十頁，共72頁。變態(tài)反應特點：（1）反應與藥物原有效應無關（2）反應性質(zhì)、嚴重度差異很大，與劑量和給藥途經(jīng)無關。（3）停藥后反應逐漸消失，再用時可能再發(fā)。（4）臨床用藥前常做皮膚過敏試驗但仍有少數(shù)假陽性或假陰性反應。第十一頁，共72頁。量反應的量效曲線特征位點最小有效量（minimaleffectivedose,最低有效濃度／閾濃度／閾劑量）最大效應（maximaleffect,Emax；效能efficacy）半最大效應濃度（EC50）效價強度（potency）第十二頁，共72頁。各種利尿藥效價強度及效能比較效價強度最強效能最高第十三頁，共72頁。質(zhì)反應的量效曲線半數(shù)有效量（ED50）半數(shù)致死量（LD50）治療指數(shù)（therapeuticindex,TI）

TI=LD50/ED50安全范圍（ED95～LD5／ED99～LD1）安全指數(shù)（LD5／ED95或LD1／ED99）第十四頁，共72頁。藥物效應和毒性的量-效曲線第十五頁，共72頁。藥物效應和毒性的量-效曲線第十六頁，共72頁。藥物作用的靶點受體酶奧美拉唑離子通道轉(zhuǎn)運體P-gp,有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽免疫系統(tǒng)環(huán)孢素基因基因治療、基因工程藥物、核酸藥物其他物理化學作用第十七頁，共72頁。藥物作用的靶點第十八頁，共72頁。受體的概念和特性概念：功能蛋白質(zhì)識別微量化學物質(zhì)信息放大系統(tǒng)生理\藥理效應特性：

①靈敏性（sensitivity）②特異性(specificity)③飽和性(saturability)④可逆性(reversibility)⑤多樣性(multiple-variation)第十九頁，共72頁。

作用于受體藥物的分類－－－－－－－－－－－－－－－－－－－類別親和力內(nèi)在活性－－－－－－－－－－－－－－－－－－－激動藥(agonist)強α＝１拮抗藥(antagonist)

強α＝０

部分激動藥或部分較強0<α<1拮抗藥(partialagonist)

－－－－－－－－－－－－－－－－－－－第二十頁，共72頁。

第二十一頁，共72頁。競爭性拮抗藥與非競爭性拮抗藥A加入競爭性拮抗藥B加入非競爭性拮抗藥第二十二頁，共72頁。競爭性拮抗藥第二十三頁，共72頁。非競爭性拮抗藥第二十四頁，共72頁。第二章藥物代謝動力學藥物代謝動力學

€研究藥物的吸收\分布\代謝\排泄（ADME）過程(體內(nèi)過程)

€用數(shù)學原理和方法闡釋藥物在機體內(nèi)的動態(tài)規(guī)律藥物的跨膜轉(zhuǎn)運：藥物通過單層或多層細胞膜藥物跨膜轉(zhuǎn)運的方式

€濾過

€簡單擴散（被動擴散，主要方式）

離子障

€載體轉(zhuǎn)運第二十五頁，共72頁。藥物的體內(nèi)過程及作用部位藥物濃度變化的關系第二十六頁，共72頁。藥物通過細胞膜的方式第二十七頁，共72頁。藥物轉(zhuǎn)運的方式模式圖第二十八頁，共72頁。簡單擴散(simplediffusion)※絕大多數(shù)藥物為弱酸性藥物或弱堿性藥物，在機體內(nèi)環(huán)境的pH值下，解離度符合Handerson-Hasselbalch公式第二十九頁，共72頁。體液pH值對弱酸性或弱堿性藥物解離的影響第三十頁，共72頁。影響藥物通透細胞膜的因素簡單擴散：絕大多數(shù)藥物按此方式通過細胞膜簡單擴散速度的影響因素

①藥物的解離度②體液的pH值③膜兩側(cè)的濃度差(③～⑦符合Fick氏定律)④膜面積⑤藥物分子的脂溶度⑥細胞膜的厚度⑦局部的血流量通透量（單位時間分子數(shù)）第三十一頁，共72頁。Thankyou！第三十二頁，共72頁。

第二節(jié)藥物的體內(nèi)過程吸收※給藥途徑:

口服peros(po)

首過消除（firstpasselimination）：腸壁及肝臟又稱首過代謝\首過效應吸入局部用藥舌下給藥注射給藥靜脈注射intravenousinjection(iv)肌肉注射intramuscularinjection(im)皮下注射subcutaneousinjection(sc)動脈內(nèi)注射intra-arterial(ia)第三十三頁，共72頁。第三十四頁，共72頁?？诜o藥小腸第三十五頁，共72頁。吸入給藥第三十六頁，共72頁。

分布

腸血漿組織－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－

和血漿蛋白結合藥物

和組織結合藥物

↑↓↑↓游離藥物→游離藥物→游離藥物→受體－－－－－－－↑↓－－－－－－－－－－－－

游離藥物（原尿）↓

尿

第三十七頁，共72頁。分布第三十八頁，共72頁。€血漿蛋白結合率§藥物的酸堿度決定蛋白結合類型

弱酸性藥物------白蛋白弱堿性藥物------白蛋白\脂蛋白\α1酸性糖蛋白D+PDP§藥物與血漿蛋白結合的特點非特異性可逆性飽和性結合的藥物暫時失活

第三十九頁，共72頁。€高血漿蛋白結合率

的藥物相互作用兩種藥物符合下列條件者有臨床意義，需減量血漿蛋白結合率高（達90%以上）分布容積（Vd）小消除慢治療指數(shù)低第四十頁，共72頁。€器官血流量血流量豐富的器官，分布快€組織細胞結合特殊親和力組織濃度高；發(fā)揮藥效，貯藥，毒性€體液的pH值和藥物的解離度€體內(nèi)屏障

§血腦屏障(blood-brianbarrier,BBB)

血腦，血腦脊液及腦脊液腦組成

血腦屏障的通透性（小分子\非解離型\高脂溶性）

§胎盤屏障絕大多數(shù)藥物能通過\妊娠期應謹慎用藥

§血眼屏障脂溶性\小分子

第四十一頁，共72頁。€藥物代謝的作用

減毒\失效;增效\増毒

€藥物代謝的部位

主要是肝臟,還有胃腸\肺\皮膚\腎,體內(nèi)各種組織€藥物代謝步驟

Ⅰ相(氧化\還原\水解)\Ⅱ相(結合)€細胞色素P450單加氧酶系(CYP)

€藥物代謝酶的誘導與抑制

藥酶誘導劑(利福平\乙醇\卡馬西平)

自身誘導劑(苯巴比妥\格魯米特\甲丙氨酯\苯妥英\保泰松)

藥酶抑制劑(別嘌醇\氯霉素\異煙肼\雙香豆素\西咪替丁)代謝（生物轉(zhuǎn)化）第四十二頁，共72頁。代謝（生物轉(zhuǎn)化）步驟結果第四十三頁，共72頁。

€藥物代謝酶特異性酶：AChE,MAO,COMT非特異性酶

§肝藥酶：細胞色素P-450酶系統(tǒng)(CYP)，超家族:家族（數(shù)字,40%以上），亞家族（英文字母,55%以上）和單個酶（數(shù)字）3級

※與藥物代謝有關者：CYP3A4和CYP2Ｃ

※個體差異大者：CYP2D6和CYP2C

CYP3A4家族亞家族同工酶第四十四頁，共72頁。藥物肝代謝第四十五頁，共72頁。

€肝藥酶的特點非特異性(專一性低)活性有限個體差異大受某些藥物誘導增生或抑制第四十六頁，共72頁。€肝藥酶誘導劑和抑制劑肝藥酶誘導劑：巴比妥類／苯妥英鈉／乙醇／卡馬西平可誘導酶的增生或活性增強的藥物肝藥酶抑制劑：胺碘酮／西咪替丁可抑制酶的增生或使活性下降的藥物

第四十七頁，共72頁。

排泄€

腎臟排泄(主要)

§腎小球濾過§腎小管主動分泌(有機酸/有機堿載體)§腎小管重吸收（酸吸酸/堿吸堿/酸堿互排）

腎臟排泄的影響因素€

消化道排泄腸肝循環(huán)（hepatoenteralcirculation）€

其他途徑的排泄

汗液\唾液\淚液\乳汁\頭發(fā)\皮膚\呼吸道第四十八頁，共72頁。藥-時曲線(一次靜脈注射藥物的開放性二房室模型的c-t曲線及相關參數(shù)的計算)第四十九頁，共72頁。反映二室模型動力學過程

的數(shù)學公式Ct為t時的血漿藥物濃度α為分布速率常數(shù)β為消除速率常數(shù)A為α相線外延至縱坐標的截距的反對數(shù)B為β相線外延至縱坐標的截距的反對數(shù)第五十頁，共72頁。

藥物消除動力學消除：代謝＋排泄條件：一室模型常見消除動力學模型：※一級消除動力學(first-ordereliminationkinetics)※零級消除動力學※混合消除動力學

低濃度→一級消除/高濃度→零級消除直線回歸方程：Y=a+bX第五十一頁，共72頁。零級消除動力學和一級消除動力學的藥-時曲線常規(guī)坐標圖半對數(shù)坐標圖第五十二頁，共72頁。

一次給藥的藥-時曲線CmaxTpeak第五十三頁，共72頁。藥物濃度與時間的關系第五十四頁，共72頁。

多次給藥穩(wěn)態(tài)濃度（Css）多次給藥后,至體內(nèi)消除的藥物量／速度（RE）和進入體內(nèi)的藥物量／速度（RA）相等時所達到的血藥濃度即穩(wěn)態(tài)濃度Css=FD/CLζCss=RE/CL=RA/CL=Dm/ζ/keVdCss-max=A/Vd/1-e-ketCss-min=Css-max.e-ketCss(已)/Css(需要的)＝RA(已)/RA(將調(diào)整的)第五十五頁，共72頁。多次給藥的穩(wěn)態(tài)血漿濃度MECMTCMEC：最小有效濃度MTC：最小中毒濃度CssmaxCssmin第五十六頁，共72頁。

藥物代謝動力學的重要參數(shù)曲線下面積(AUC)消除半衰期（t1/2）:血藥濃度下降一半所需的時間清除率(clearance,CL)表觀分布容積(apparentvolumeofdistribution,Vd):生物利用度（bioavailability,F）:經(jīng)過首關消除后被吸收進入體循環(huán)藥物的相對量和速度生物等效性同一有效成分劑量劑型給藥途徑有效成分F無差別第五十七頁，共72頁。€表觀分布容積（Vd)①,可由A求C0或由C0求A②由Vd可初步判斷藥物在體內(nèi)的分布※正常人總體液量占體重的60％，約0.6L/kg(40L)※細胞內(nèi)液占總體液量55％，約為0.33L/kg※細胞外液占總體液量35％，約為0.21L/kg(10～20L)

§血漿容積占7.5%,約為0.045L/kg(5L)

§細胞間液占27.5%,約為0.165L/kg第五十八頁，共72頁。€血漿清除率(plasmaclearance,CL)定義：單位時間內(nèi)將多少容積血漿中的藥物被清除干凈,單位L.h-1或按體重計算L.kg-1.h-1CL=RE/CPRE=KeACp=A/VdCL=keVd，CL肝的意義：

※CL肝小者，首關消除少，F(xiàn)高，但易受肝功能、血漿蛋白結合率、肝藥酶誘導劑或抑制劑的影響；

※CL肝大者，首關消除多，F(xiàn)低，易受血流量的影響。第五十九頁，共72頁。絕對生物利用度與相對生物利用度§生物利用度可反映藥物進入體循環(huán)的相對份量和速度；§生物利用度是評價藥物制劑質(zhì)量的一個重要指標第六十頁，共72頁。三種不同的生物利用度MEC:最小有效濃度MTC:最小中毒濃度MTC第六十一頁，共72頁。四種由不同藥廠生產(chǎn)的相同劑量地高辛片劑的生物利用度§不同藥物制品中的生物不等效性，如治療指數(shù)低或量效曲線陡的藥物苯妥英、地高辛等§生物等效性是藥品生產(chǎn)質(zhì)量控制的指標第六十二頁，共72頁。

一級動力學消除①dC/dt=-keC恒比消除②LnCt=LnC0-ket濃度對數(shù)值對時間為直線③t1/2=0.693/ke半衰期為恒定值④At=A0(1/2)n一次給藥５個t1/2后剩余３％At=A0(1-(1/2)n)重復給藥5個t1/2后達Css⑤機體消除能力有余第六十三頁，共72頁。

零級動力學消除①dC/dt=-K定量消除②Ct=C0-ket濃度對時間為直線③t1/2=0.5C0/K半衰期不為恒定值④理論上無Css，反復給藥血藥濃度超比例增加⑤機體消除能力飽和第六十四頁，共72頁。藥物劑量的設計維持量

(maintenance