傳統(tǒng)DMARDs的治療及新進(jìn)展

傳統(tǒng)DMARDs的應(yīng)用進(jìn)展福州市第二醫(yī)院風(fēng)濕血液科醫(yī)師：王穎、楊華娟目前一頁(yè)\總數(shù)一百一十六頁(yè)\編于十八點(diǎn)類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎

目前二頁(yè)\總數(shù)一百一十六頁(yè)\編于十八點(diǎn)

病理

RA基本病理改變?yōu)榛ぱ?，?lèi)風(fēng)濕結(jié)節(jié)，類(lèi)風(fēng)濕血管炎?；ぱ妆憩F(xiàn)突出，其特點(diǎn)為：1.襯里細(xì)胞層增厚

正常的滑膜襯里細(xì)胞僅由1~2層細(xì)胞組成，而在RA，可增至8~10層細(xì)胞。目前三頁(yè)\總數(shù)一百一十六頁(yè)\編于十八點(diǎn)3.微血管的新生

新生的血管主要為毛細(xì)血管及高柱狀內(nèi)皮的毛細(xì)血管后微靜脈。2.間質(zhì)層大量炎癥細(xì)胞侵潤(rùn)

正?；らg質(zhì)僅有少量細(xì)胞成分，侵潤(rùn)細(xì)胞主要為淋巴細(xì)胞，并以T細(xì)胞為主。目前四頁(yè)\總數(shù)一百一十六頁(yè)\編于十八點(diǎn)4.滑膜細(xì)胞表面表達(dá)多種激活抗原RA滑膜內(nèi)幾乎所有的各類(lèi)細(xì)胞均表達(dá)MHCⅡ類(lèi)分子，其表達(dá)水平顯著高于正常人的滑膜。5.血管翳的形成及軟骨和骨組織的破壞目前五頁(yè)\總數(shù)一百一十六頁(yè)\編于十八點(diǎn)目前六頁(yè)\總數(shù)一百一十六頁(yè)\編于十八點(diǎn)目前七頁(yè)\總數(shù)一百一十六頁(yè)\編于十八點(diǎn)RA對(duì)生活質(zhì)量的影響疼痛的煎熬關(guān)節(jié)功能障礙心理健康的影響喪失工作能力增加醫(yī)療費(fèi)用支出目前八頁(yè)\總數(shù)一百一十六頁(yè)\編于十八點(diǎn)RA治療目標(biāo)：達(dá)到緩解方法：TightControl---Treat-to-Target以降低RA疾病活動(dòng)度達(dá)到臨床緩解為目標(biāo)的更加個(gè)體化的治療策略目前九頁(yè)\總數(shù)一百一十六頁(yè)\編于十八點(diǎn)目前十頁(yè)\總數(shù)一百一十六頁(yè)\編于十八點(diǎn)2000－1990s1980s1970s和以前TIGHTCONTROL

控制病情藥？MTX＋生物制劑MTX＋生物制劑改善病情藥早期聯(lián)合DMARDsDMARDs單藥或聯(lián)合慢作用藥單藥DMARDs二線(xiàn)藥對(duì)癥

治療RA策略的轉(zhuǎn)變目前十一頁(yè)\總數(shù)一百一十六頁(yè)\編于十八點(diǎn)RA藥物治療的發(fā)展歷程目前十二頁(yè)\總數(shù)一百一十六頁(yè)\編于十八點(diǎn)甲氨蝶呤依那西普柳氮磺吡啶來(lái)氟米特英夫利昔單抗阿達(dá)木單抗傳統(tǒng)DMARDs生物DMARDsDMARDs：傳統(tǒng)DMARDs與生物DMARDs目前十三頁(yè)\總數(shù)一百一十六頁(yè)\編于十八點(diǎn)ACR2012類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎指南重要詞匯更新重要詞匯定義DMARDs艾得辛（艾拉莫德片）羥基氯喹、來(lái)氟米特、甲氨蝶呤、米諾環(huán)素或柳氮磺胺吡啶DMARD聯(lián)合治療兩種及三種藥物聯(lián)合，多數(shù)以甲氨蝶呤為基礎(chǔ)，也有其他一些聯(lián)合（比如甲氨蝶呤+羥基氯喹，柳氮磺胺吡啶+羥基氯喹）抗TNF生物制劑阿達(dá)木單抗、賽妥珠單抗、依那西普、英夫利昔或者戈利木單抗非抗TNF生物制劑阿巴西普、利妥昔單抗或托珠單抗生物制劑抗TNF或非抗TNF生物制劑（8種生物制劑除外阿那白滯素）目前十四頁(yè)\總數(shù)一百一十六頁(yè)\編于十八點(diǎn)傳統(tǒng)DMARD有效，但療效難預(yù)測(cè)價(jià)廉，服用方便，適合長(zhǎng)期使用起效慢副作用較多需增加劑量方能使療效最大化目前十五頁(yè)\總數(shù)一百一十六頁(yè)\編于十八點(diǎn)幾種DMARDs對(duì)比在機(jī)理上的異同艾得辛來(lái)氟米特柳氮磺吡啶MTXT淋巴細(xì)胞影響較小抑制T淋巴細(xì)胞增殖影響較小促進(jìn)T淋巴細(xì)胞凋亡B淋巴細(xì)胞明顯抑制，作用強(qiáng)于LEF和MTX抑制，但不明顯影響較少無(wú)明顯抑制成骨細(xì)胞促進(jìn)成骨細(xì)胞分化無(wú)明顯作用無(wú)抑制成骨細(xì)胞分化破骨細(xì)胞抑制破骨細(xì)胞生成，不影響細(xì)胞增殖抑制破骨細(xì)胞生成，影響細(xì)胞增殖基本不抑制抑制破骨細(xì)胞生成，影響細(xì)胞增殖CIA炎癥明顯抑制明顯抑制明顯抑制明顯抑制MMP-1MMP-3明顯抑制促進(jìn)MMP-1和MMP-3無(wú)報(bào)道無(wú)報(bào)道注：MMP-1、MMP-3是基質(zhì)金屬蛋白酶-1和3，其在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的骨破壞中發(fā)揮關(guān)鍵作用。目前十六頁(yè)\總數(shù)一百一十六頁(yè)\編于十八點(diǎn)生物制劑tDMARDs無(wú)效者有效快速起效療效持久改善身體機(jī)能和健康相關(guān)的生活質(zhì)量（HRQOL）抑制疾病進(jìn)展目前十七頁(yè)\總數(shù)一百一十六頁(yè)\編于十八點(diǎn)生物制劑（TNF抑制劑）價(jià)格昂貴使用不方便不適合長(zhǎng)期使用目前十八頁(yè)\總數(shù)一百一十六頁(yè)\編于十八點(diǎn)生物制劑治療類(lèi)風(fēng)關(guān)tDMARDS治療失敗早期RA（病情高度活動(dòng)）RA的序貫治療目前十九頁(yè)\總數(shù)一百一十六頁(yè)\編于十八點(diǎn)小分子DMARDs仍然是目前RA治療的主流傳統(tǒng)DMARDs主導(dǎo)不同嚴(yán)重程度的類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療在本次調(diào)查研究中，約75％的類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者接受傳統(tǒng)DMARDs治療

Meanpercentagesofrheumatoidarthritispatientsreceivingeachdrugclassacrossthesevenmajormarkets,splitbyseverity,20100102030405060708090Mild25.836.620.466.70.0Moderate27.739.322.675.929.631.97.00.0Severe30.039.824.879.049.640.311.90.0Earlyactive27.339.822.076.725.4SimpleanalgesicsTraditionalNSAIDsCOX-2inhibitorsTraditionalDMARDs/Immunosup-pressantsBiologicDMARDsOralorinjectablesteroidsOpioidsNomedicationRheumatoidarthritispatients(%)Total189.1234.0275.4232.7KOLPerspective““WeusetraditionalDMARDsforordinaryarthritis[even]withoutadiagnosis.Thereforeanyonewhohassomeinflammation[inrheumatoidarthritis]getsaDMARD.”EUkeyopinionleaderRheumatoidarthritis-Risingcompetitionbylineandseverity目前二十頁(yè)\總數(shù)一百一十六頁(yè)\編于十八點(diǎn)RA關(guān)節(jié)內(nèi)的免疫損傷過(guò)程N(yùn)EnglJMed2011;365:2205-19.目前二十一頁(yè)\總數(shù)一百一十六頁(yè)\編于十八點(diǎn)YongwonChoi.etal.NatRevRheumatol.2009;5(10):543–548.正常人的骨平衡及RA骨吸收目前二十二頁(yè)\總數(shù)一百一十六頁(yè)\編于十八點(diǎn)

Schett,G.&Gravallese,E.Nat.Rev.Rheumatol.8,656–664(2012)RA滑膜炎破壞了骨內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定抑制骨破壞治療RA關(guān)鍵之一目前二十三頁(yè)\總數(shù)一百一十六頁(yè)\編于十八點(diǎn)Lories,R.Nat.Rev.Rheumatol.2011;7:700–707.RA滑膜炎的破壞與關(guān)節(jié)修復(fù)功能缺失RA骨破壞是滑膜炎導(dǎo)致的成骨細(xì)胞分化被阻斷，破骨細(xì)胞活動(dòng)增加；同時(shí)還與骨關(guān)節(jié)的修復(fù)功能缺失有關(guān)。促進(jìn)成骨細(xì)胞分化，恢復(fù)骨內(nèi)環(huán)境平衡很重要目前二十四頁(yè)\總數(shù)一百一十六頁(yè)\編于十八點(diǎn)艾得辛對(duì)RA的骨保護(hù)作用抑制破骨細(xì)胞，有效骨保護(hù)抑制破骨細(xì)胞生成-byH.Murao,etal(2012)對(duì)RA的軟骨保護(hù)抑制金屬蛋白酶MMP-1、MMP-3-byDuF,etal(2012)促進(jìn)成骨細(xì)胞分化，促進(jìn)骨重建促進(jìn)Osterix分化來(lái)促進(jìn)成骨細(xì)胞分化-byKuriyamaK,etal(2002)全方位的骨保護(hù)作用：目前二十五頁(yè)\總數(shù)一百一十六頁(yè)\編于十八點(diǎn)艾得辛多靶點(diǎn)抑制破骨細(xì)胞和骨侵蝕的作用

Schett,G.Nat.Rev.Rheumatol.8,656–664(2012)IgratimodIgratimodNFATc1目前二十六頁(yè)\總數(shù)一百一十六頁(yè)\編于十八點(diǎn)

H.Murao研究了艾得辛在體外對(duì)破骨細(xì)胞生成的影響，并與其他DMARDs進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：艾得辛呈劑量依賴(lài)性的顯著抑制TRACP(一種磷酸酶)的活性，但不影響細(xì)胞的增殖，它還降低TRACP陽(yáng)性的多核細(xì)胞的數(shù)量艾得辛抑制了成熟破骨細(xì)胞的骨吸收活性艾得辛通過(guò)抑制NFATc1的表達(dá)來(lái)抑制破骨細(xì)胞的生成和骨吸收，與其他DMARD不同，這種抑制并沒(méi)阻止細(xì)胞增殖(來(lái)氟米特和MTX都抑制細(xì)胞增殖)艾得辛抑制破骨細(xì)胞生成和骨吸收注：NFATc1-NuclearFactorofActivatedTcells活化T細(xì)胞核因子2012EULAR目前二十七頁(yè)\總數(shù)一百一十六頁(yè)\編于十八點(diǎn)基質(zhì)金屬蛋白酶與RA

基質(zhì)金屬蛋白酶

促進(jìn)新生血管形成激活具有潛在活性的蛋白質(zhì)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)，主要由成纖維樣滑膜細(xì)胞(FLS)分泌的。在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)軟骨破壞過(guò)程中起到關(guān)鍵的作用。。艾得辛通過(guò)抑制MMP-1和MMP-3保護(hù)軟骨組織促進(jìn)骨形成參與軟骨細(xì)胞外基質(zhì)的降解目前二十八頁(yè)\總數(shù)一百一十六頁(yè)\編于十八點(diǎn)艾得辛抑制MMP-1和MMP-3DuFetal.IntImmunolpharmarco2012onlinefirstⅢ期臨床試驗(yàn)患者血樣MMP的檢測(cè)提示，艾得辛顯著抑制RA患者的MMP-1和MMP-3。MMP-1MMP-3ng/mlng/ml*****目前二十九頁(yè)\總數(shù)一百一十六頁(yè)\編于十八點(diǎn)DuFetal.IntImmunolpharmarco2012onlinefirst艾得辛抑制MMP-1和MMP-3ng/mlng/mlng/ml*******ng/mlng/mlng/ml**********目前三十頁(yè)\總數(shù)一百一十六頁(yè)\編于十八點(diǎn)艾得辛抑制RA滑膜細(xì)胞的侵襲性DuFetal.IntImmunolpharmarco2012onlinefirstIL-1β、IL-17和TNF-α等細(xì)胞因子部分通過(guò)激活RA成纖維滑膜細(xì)胞(FLS)分泌MMPs的生成來(lái)破壞關(guān)節(jié)。研究發(fā)現(xiàn)，艾得辛能顯著抑制這些相關(guān)細(xì)胞因子誘導(dǎo)的RA侵襲性。TNF-αIL-1βIL-17****************Invassioness目前三十一頁(yè)\總數(shù)一百一十六頁(yè)\編于十八點(diǎn)來(lái)氟米特不抑制滑膜細(xì)胞MMP的表達(dá)AlexanderDetal.CellPhysiolBiochem2006;17:69–78目前三十二頁(yè)\總數(shù)一百一十六頁(yè)\編于十八點(diǎn)K.Nakashima,X.Zhou,G.Kunkel,Z.Zhang,J.M.Deng,R.R.Behringer,B.deCrombrugghe,Thenovelzincfinger-containingtranscriptionfactorosterixisrequiredforosteoblastdifferentiationandboneformation,Cell108(2002)17–29.Osx是調(diào)控骨形成的核心轉(zhuǎn)錄因子，在成骨細(xì)胞分化過(guò)程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。艾得辛促進(jìn)成骨細(xì)胞分化目前三十三頁(yè)\總數(shù)一百一十六頁(yè)\編于十八點(diǎn)艾得辛促進(jìn)成骨細(xì)胞生成KuriyamaK,HiguchiC,TanakaK,YoshikawaH,ItohK.Anovelanti-rheumaticdrug,T-614,stimulatesosteoblasticdifferentiationinvitroandbonemorphogeneticprotein-2-inducedboneformationinvivo.BiochemBiophysResCommun.2002Dec20;299(5):903-9.艾得辛在BMP存在的條件下使Osx表達(dá)水平(RT-PCR)提高三倍。目前三十四頁(yè)\總數(shù)一百一十六頁(yè)\編于十八點(diǎn)艾得辛能顯著提高聽(tīng)小骨中的鈣含量KuriyamaK,HiguchiC,TanakaK,YoshikawaH,ItohK.Anovelanti-rheumaticdrug,T-614,stimulatesosteoblasticdifferentiationinvitroandbonemorphogeneticprotein-2-inducedboneformationinvivo.BiochemBiophysResCommun.2002Dec20;299(5):903-9.目前三十五頁(yè)\總數(shù)一百一十六頁(yè)\編于十八點(diǎn)幾種DMARDs對(duì)比在機(jī)理上的異同艾得辛來(lái)氟米特柳氮磺吡啶MTXT淋巴細(xì)胞影響較小抑制T淋巴細(xì)胞增殖影響較小促進(jìn)T淋巴細(xì)胞凋亡B淋巴細(xì)胞明顯抑制，作用強(qiáng)于LEF和MTX抑制，但不明顯影響較少無(wú)明顯抑制成骨細(xì)胞促進(jìn)成骨細(xì)胞分化無(wú)明顯作用無(wú)抑制成骨細(xì)胞分化破骨細(xì)胞抑制破骨細(xì)胞生成，不影響細(xì)胞增殖抑制破骨細(xì)胞生成，影響細(xì)胞增殖基本不抑制抑制破骨細(xì)胞生成，影響細(xì)胞增殖CIA炎癥明顯抑制明顯抑制明顯抑制明顯抑制MMP-1MMP-3明顯抑制促進(jìn)MMP-1和MMP-3無(wú)報(bào)道無(wú)報(bào)道注：MMP-1、MMP-3是基質(zhì)金屬蛋白酶-1和3，其在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的骨破壞中發(fā)揮關(guān)鍵作用。目前三十六頁(yè)\總數(shù)一百一十六頁(yè)\編于十八點(diǎn)在膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎(CIA)大鼠模型上，X線(xiàn)平片和CT檢測(cè)結(jié)果顯示：艾得辛能顯著抑制骨吸收和關(guān)節(jié)破壞。abcdefgA

NaiveVehicleMTXnimesulideT614(5)T614(20)MTX+T614(10)abcdefgB艾得辛抑制骨吸收和關(guān)節(jié)破壞FangDu,Liang-jingLü,CDBao:T-614,anovelimmunomodulator,attenuatesjointinflammationandarticulardamageincollagen-inducedarthritis.ArthritisResearch&Therapy(2008)Vol10No6目前三十七頁(yè)\總數(shù)一百一十六頁(yè)\編于十八點(diǎn)艾得辛抑制炎癥和骨髓內(nèi)水腫FangDu,liang-jingLv,etal.T-614,anovelimmunomodulator,attenuatesinflammationandarticulardamageincollageninducedarthritis.ArthritisResearch&Therapy2008,10:R136abcdefgsofttissueswelling(yellowarrow)andlocalizationofbonemarrowedema(yellowtriangle)

NaiveVehicleMTXnimesulideT614(5)T614(20)MTX+T614(10)在CIA大鼠模型上，MRI檢測(cè)結(jié)果顯示：艾得辛能夠幾乎完全抑制CIA的炎癥和骨髓內(nèi)水腫。目前三十八頁(yè)\總數(shù)一百一十六頁(yè)\編于十八點(diǎn)總結(jié)—艾得辛對(duì)RA全方位的骨保護(hù)作用破骨細(xì)胞：艾拉莫德通過(guò)抑制NFATc1抑制破骨細(xì)胞的生成和骨吸收，同時(shí)不干預(yù)細(xì)胞周期。RA軟骨：艾拉莫德獨(dú)特抑制MMP-1/MMP-3，能夠充分保護(hù)RA軟骨。成骨細(xì)胞：艾拉莫德促進(jìn)成骨細(xì)胞分化，是目前為止發(fā)現(xiàn)的唯一具有該作用的DMARDRA大鼠模型：艾拉莫德明顯保護(hù)關(guān)節(jié)炎大鼠的骨組織，能夠顯著抑制骨吸收和骨髓水腫目前三十九頁(yè)\總數(shù)一百一十六頁(yè)\編于十八點(diǎn)在西方國(guó)家傳統(tǒng)DMARDs應(yīng)用率非常高FocusingonEurope,theUKandSpaindrivethetrendinhighusageoftraditionalDMARDsintreatingRApatients,whileaslightlyloweruseofthedrugclassisobservedparticularlyinthemildandmoderategroups.ThehighusageofthedrugclassisexpectedasbothEU(EuropeanLeagueAgainstrheumatism)andUS(AmericanCollegeofRheumatology)guidelines,recommendinitiatingtraditionalDMARDtherapyfollowingthediagnosisofrheumatoidarthritisandoftenafterthefirstvisittotherheumatologist.0102030405060708090100WeightedmeanUSJapanFranceGermanyItalySpainUKRheumatoidarthritispatients(%)MildModerateSevereEarlyActiveMeanpercentagesofrheumatoidarthritispatientsreceivingtraditionalDMARDtherapy,splitbycountryanddiseaseseverity,2010目前四十頁(yè)\總數(shù)一百一十六頁(yè)\編于十八點(diǎn)

中國(guó)DMARDs誤用現(xiàn)象普遍39%劉栩,栗占國(guó)等.中華風(fēng)濕病學(xué)雜志2008;12(9):637.17%44%規(guī)范應(yīng)用DMARDs未用過(guò)DMARDs未規(guī)范用過(guò)DMARDs目前四十一頁(yè)\總數(shù)一百一十六頁(yè)\編于十八點(diǎn)中國(guó)RA治療巨大的未滿(mǎn)足醫(yī)學(xué)需求和挑戰(zhàn)目前四十二頁(yè)\總數(shù)一百一十六頁(yè)\編于十八點(diǎn)甲氨喋呤在風(fēng)濕病中的應(yīng)用是治療RA的首選DMARD，金標(biāo)準(zhǔn)多途徑給藥，小腸吸收，食物無(wú)影響，藥物相互作用。劑量與給藥次數(shù)？毒副作用？目前四十三頁(yè)\總數(shù)一百一十六頁(yè)\編于十八點(diǎn)MTX單一治療2年的臨床及

放射線(xiàn)改變隨訪(fǎng)報(bào)告H.Wallin1

報(bào)告theSWEFOTtrial

487例早期RA給MTX單一治療3個(gè)月，30％的患者DAS28<3.2不再進(jìn)入隨機(jī)，患者在此后的1年中保持臨床緩解，該研究在2年后隨訪(fǎng)患者的臨床/放射線(xiàn)487例均為早期RA，癥狀<1年，MTX快速增量至20mg/w3～4個(gè)月147患者DAS28<3.2，以后每3月隨訪(fǎng)評(píng)估，其中15例患者換用和加用其他DMARD或生物制劑60～70％的患者持續(xù)臨床緩解Sharp-vdHeijdescore臨床緩解組進(jìn)展4.06±1.85MTX單一用藥組進(jìn)展3.97±0.852010EULAR目前四十四頁(yè)\總數(shù)一百一十六頁(yè)\編于十八點(diǎn)早期聯(lián)合治療更好達(dá)到臨床緩解2010EULAR目前四十五頁(yè)\總數(shù)一百一十六頁(yè)\編于十八點(diǎn)早期聯(lián)合治療更好達(dá)到臨床緩解TheEarlyRheumatoidArthritisNetwork(ERAN)database

Herefordrheumatologyclinics，acombinationofDMARDs，(MTX),(SSZ)and(HCQ),October2006

maximumtolerateddoseswithin3monthsofadecisiontotreatusuallyatthetimeofdiagnosis93groupA(predecisiontousecombinationtherapyasroutine)

30groupB(postdecisiontousecombinationtherapyasroutine)achievedremission

wasstatisticallysignificantat2years(88vs47%,Fisher'sExactTestp<0.03)

suggeststhatagreaternumberofpatientswhowerestartedonearlycombinationtherapy2010EULAR目前四十六頁(yè)\總數(shù)一百一十六頁(yè)\編于十八點(diǎn)DMARDs聯(lián)合治療的依據(jù)Seminar

ArthritisRheum2011;40(5):371-88.目前四十七頁(yè)\總數(shù)一百一十六頁(yè)\編于十八點(diǎn)有關(guān)MTX毒性MTX毒副反應(yīng)與用藥劑量有相關(guān)，最小有效劑量7.5mg/w，可逐漸增加劑量至30mg/wMTX臨床應(yīng)用受毒副反應(yīng)限制，關(guān)于MTX有效/毒性，取決于MTX對(duì)葉酸的拮抗作用及不同的代謝途徑。MTX毒性個(gè)體差異很大，與葉酸攝取和代謝基因多肽性有關(guān)，幾種常見(jiàn)的葉酸基因變異TYMS,MTHFR,SLC19A1，基因網(wǎng)絡(luò)的相互作用

決定了患者對(duì)MTX治療的有效性及毒性反應(yīng)。2010EULAR2010EULAR目前四十八頁(yè)\總數(shù)一百一十六頁(yè)\編于十八點(diǎn)有關(guān)MTX毒性MTX的代謝通路：高半胱氨酸－甲硫氨酸－多聚胺通路（homocysteine-methionine-polyaminepathway）測(cè)定使用MTX患者血漿homocysteine(Hcy)較未用MTX的對(duì)照組相比明顯增加，Hcy對(duì)血管內(nèi)皮有直接或間接毒性作用，更是心血管疾病的危險(xiǎn)因素。70名患者，age48±16years,45(64%)MTX組(Igroup),25(36%)未用MTX組(IIgroup).PlasmaHcyconcentrationsbyHPLC2010EULAR2010EULARA.AyvazyanAnnRheumDis2010;69(Suppl3):211目前四十九頁(yè)\總數(shù)一百一十六頁(yè)\編于十八點(diǎn)結(jié)果：MTX組比對(duì)照Hcy明顯升高(11,54±6,69vs8,84±4,34,p<0,05)MTX組28（62.2％）有不良反應(yīng)，與plasmaHcylevel

無(wú)關(guān)聯(lián)

OR=1,58(0,45to5,94),p=0,33

27％（17/70）有心血管病highHcylevelandcardiovascularmorbidityOR=2,93(2,1to6,4),p<0,05sideeffectsn（％）nausea,vomiting19(67,8%),fatigue,headache13(46,4%),stomatitis9(32%),hepatotoxicity4(14,3%),leucopenia3(10,7%),opportunisticinfection3(10,7%),erectiondisturbances3(10,7%).A.AyvazyanAnnRheumDis2010;69(Suppl3):211MTX治療毒副作用可升高血漿Hcy，后者是心血管疾病新的危險(xiǎn)因素2010EULAR目前五十頁(yè)\總數(shù)一百一十六頁(yè)\編于十八點(diǎn)來(lái)氟米特在RA中的應(yīng)用EULAR

2010和ACR

2008推薦中國(guó)應(yīng)用最多的DMARDs之一療效與MTX相當(dāng)可單用也可與其他傳統(tǒng)DMARDs或生物制劑聯(lián)用目前五十一頁(yè)\總數(shù)一百一十六頁(yè)\編于十八點(diǎn)來(lái)氟米特與抗TNF-α抑制劑聯(lián)用TheEffectivenessofLeflunomideasCo-TherapyofTNFihibitorsinRheumatoidArthritis.APopulationBasedStudyAnnRheumDis.

2009Jan;68(1):33-9.Epub2008Jan29.1996年3月至2006年12月收集到的數(shù)據(jù)。

1218例患者：抗TNF+MTX(N=842)，

抗TNF包括：INF，ETN或ADA?？筎NF+LEF(N=260)，抗TNF+其他DMARDs(N=116)。考克斯比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析：撤藥率、毒副作用發(fā)生率?？v向回歸模型分析：x線(xiàn)的損傷的進(jìn)展、功能殘疾的評(píng)估、RA疾病活

動(dòng)的進(jìn)展，療效的界定：抗TNF制劑和傳統(tǒng)DMARDs合用的整體保留率，長(zhǎng)期X線(xiàn)的損傷的進(jìn)展，功能喪失的評(píng)估，RA疾病活動(dòng)性的改善。目前五十二頁(yè)\總數(shù)一百一十六頁(yè)\編于十八點(diǎn)來(lái)氟米特與抗TNF-α抑制劑合用目前五十三頁(yè)\總數(shù)一百一十六頁(yè)\編于十八點(diǎn)LEF，MTX及其他DMARD與TNF制劑聯(lián)合治療RA的撤藥率無(wú)顯著差異目前五十四頁(yè)\總數(shù)一百一十六頁(yè)\編于十八點(diǎn)三組在放射學(xué)損害進(jìn)展（p=0.77),功能殘疾（HAQ，P=0.09）和RA疾病活動(dòng)度（DAS28,p=0.33）方面，三組間相似。目前五十五頁(yè)\總數(shù)一百一十六頁(yè)\編于十八點(diǎn)LEF的肝臟毒性2001年5月4日，加拿大衛(wèi)生部：禁止來(lái)氟米特與甲氨蝶呤聯(lián)用。

CombineduseofleflunomideandmethotrexatehasnotbeenapprovedbyHealthCanadaandshouldnotbeprescribedunlessitisintheprofessionaljudgementofthephysicianthattheclinicalbenefitssignificantlyoutweighthedocumented(serious)risksforhepatotoxicity.EMEA（歐洲藥品評(píng)價(jià)組織）2002年在歐洲使用LEF的患者中發(fā)現(xiàn)296例肝臟的不良反應(yīng)，其中129例為嚴(yán)重不良反應(yīng)，15例肝衰竭，9例死亡。因此建議注意LEF的肝損害，并且不建議LEF與MTX聯(lián)用。2010年，美國(guó)FDA發(fā)現(xiàn)49例使用LEF的患者出現(xiàn)重度肝損傷，其中14例為肝衰竭，5例死亡。因此FDA對(duì)于來(lái)氟米特作出黑框警告：之前存在肝臟疾病或肝臟酶水平升高的患者（ALT在正常值兩倍以上的患者）禁止使用來(lái)氟米特；醫(yī)生應(yīng)對(duì)服用其他可致肝損傷藥物（例如MTX）的患者謹(jǐn)慎給藥。目前五十六頁(yè)\總數(shù)一百一十六頁(yè)\編于十八點(diǎn)MTX與LEF治療的安全性ARD.2010.69(1):43–47.目前五十七頁(yè)\總數(shù)一百一十六頁(yè)\編于十八點(diǎn)MTX與LEF治療的安全性北美接受DMARDs治療的RA病人研究MTX、LEF及MTX+LEF治療過(guò)程中出現(xiàn)肝損害研究MTX/LEF的劑量與ALT/AST升高之間的關(guān)系通過(guò)與單藥對(duì)比，分析MTX+LEF治療中增加肝損害風(fēng)險(xiǎn)的因素ARD.2010.69(1):43–47.目前五十八頁(yè)\總數(shù)一百一十六頁(yè)\編于十八點(diǎn)表1.實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)肝酶升高M(jìn)TX與LEF治療的安全性ARD.2010.69(1):43–47.MTX+LEF治療肝損害的風(fēng)險(xiǎn)性高于MTX或LEF單藥治療風(fēng)險(xiǎn)大小與MTX劑量有關(guān)：MTX10-17.5mg/周時(shí)，OR=2.91；MTX20mg/周時(shí)，OR=3.98目前五十九頁(yè)\總數(shù)一百一十六頁(yè)\編于十八點(diǎn)如何選擇DMARDS？tMARDs?單藥抑或聯(lián)合？bDMARDs?目前六十頁(yè)\總數(shù)一百一十六頁(yè)\編于十八點(diǎn)ACR治療RA建議（2012）ACR2011，chicago目前六十一頁(yè)\總數(shù)一百一十六頁(yè)\編于十八點(diǎn)ACR2012推薦：RA治療目標(biāo)ACR2012特別專(zhuān)業(yè)小組對(duì)早期RA及已經(jīng)證實(shí)的RA做了推薦對(duì)疾病活動(dòng)度設(shè)定治療目標(biāo)，緩解抑或低疾病活動(dòng)度目前六十二頁(yè)\總數(shù)一百一十六頁(yè)\編于十八點(diǎn)2012ACR對(duì)于早期RA（<6個(gè)月）的推薦目標(biāo)：低疾病活動(dòng)度或緩解DMARD單藥治療DMARD聯(lián)合治療（兩藥及三藥）DMARD單藥治療或HCQ和MTX抗TNF聯(lián)合或不聯(lián)合MTX或DMARD聯(lián)合治療（兩藥及三藥）疾病活動(dòng)度不良預(yù)后特征不良預(yù)后特征低高無(wú)有無(wú)有中目前六十三頁(yè)\總數(shù)一百一十六頁(yè)\編于十八點(diǎn)2012ACR對(duì)于已確定RA的推薦低疾病活動(dòng)度無(wú)預(yù)后不佳低疾病活動(dòng)度預(yù)后不佳或中度以上疾病活動(dòng)度DMARD單藥治療DMARD單藥治療或含MTX的DMARD聯(lián)合治療（包括三藥聯(lián)合）再評(píng)估再評(píng)估A.加MTX,HCQ或LEF(如適用)B.增加或換用另一種DMARDC.增加或換用TNF生物制劑D.增加或換用非TNF生物制劑(阿巴西普或利妥昔單抗)再評(píng)估再評(píng)估再評(píng)估或不良事件E.增加或換用TNF生物制劑再評(píng)估或非嚴(yán)重不良事件F.換用另一種TNF生物制劑或非TNF生物制劑(阿巴西普、利妥昔單抗或托珠單抗)再評(píng)估G.換用其它策略TNF轉(zhuǎn)換為非TNF或其它H.目標(biāo)低疾病活動(dòng)度或緩解目前六十四頁(yè)\總數(shù)一百一十六頁(yè)\編于十八點(diǎn)我們需要新的小分子DMARD目前六十五頁(yè)\總數(shù)一百一十六頁(yè)\編于十八點(diǎn)艾得辛?---小分子的抗風(fēng)濕新藥艾拉莫德結(jié)構(gòu)式：化學(xué)名稱(chēng)：

N-[3-（甲酰胺基）-4-氧-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]-甲烷磺酰胺通用名：艾拉莫德片商品名：艾得辛?分子式：C17H14N2O6S分子量：374.37目前六十六頁(yè)\總數(shù)一百一十六頁(yè)\編于十八點(diǎn)目前六十七頁(yè)\總數(shù)一百一十六頁(yè)\編于十八點(diǎn)艾得辛?目前六十八頁(yè)\總數(shù)一百一十六頁(yè)\編于十八點(diǎn)艾得辛?-基本屬性產(chǎn)品屬性適應(yīng)癥適用于活動(dòng)性類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）的癥狀治療，適用于男性及治療期間無(wú)生育要求的婦女。報(bào)批類(lèi)別1.1類(lèi)新藥（未在國(guó)內(nèi)外上市銷(xiāo)售的藥品）產(chǎn)品類(lèi)別改善病情抗風(fēng)濕藥物（DMARDs）規(guī)格25mg/片，7片/板，2板/盒（一周劑量）用法用量口服。一次25mg，飯后服用，一日2次，早晚各1次。累積用藥時(shí)間暫限定在24周內(nèi)（含24周）。目前六十九頁(yè)\總數(shù)一百一十六頁(yè)\編于十八點(diǎn)艾得辛-全球第一家上市目前七十頁(yè)\總數(shù)一百一十六頁(yè)\編于十八點(diǎn)艾得辛-全球第一家上市目前七十一頁(yè)\總數(shù)一百一十六頁(yè)\編于十八點(diǎn)艾得辛?-研發(fā)歷程目前七十二頁(yè)\總數(shù)一百一十六頁(yè)\編于十八點(diǎn)藥理作用-抗炎作用艾得辛對(duì)急、慢性的炎癥模型均顯示出抗炎、鎮(zhèn)痛的作用。艾得辛不同于傳統(tǒng)的非甾體類(lèi)抗炎藥物，對(duì)禁食老鼠沒(méi)有表現(xiàn)出消化道的潰瘍類(lèi)不良反應(yīng)。艾得辛能夠抑制高嶺土誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)中緩激肽的增加。艾得辛在抑制花生四烯酸級(jí)聯(lián)反應(yīng)方面與選擇性環(huán)氧酶-2（COX-2）作用形似，能有效抑制體外成纖維細(xì)胞釋放前列腺素，并且減少（角叉菜膠誘導(dǎo)生成）足跖腫脹炎性反應(yīng)模型鼠的炎性分泌物中PGE2的量，但不影響模型鼠的消化道粘膜中的PG水平。目前七十三頁(yè)\總數(shù)一百一十六頁(yè)\編于十八點(diǎn)藥理作用-抑制免疫球蛋白小鼠B細(xì)胞培養(yǎng)中，艾得辛能夠顯著減少I(mǎi)gM的產(chǎn)生，并且通過(guò)脂多糖和/或IL-4的誘導(dǎo)向IgG1同型轉(zhuǎn)換。在人類(lèi)漿細(xì)胞瘤細(xì)胞系培養(yǎng)中（ARH-77細(xì)胞株），艾得辛能抑制自發(fā)性IgG抗體生成，但并不會(huì)影響細(xì)胞增殖。在由自體T細(xì)胞和抗CD3抗體誘導(dǎo)的人類(lèi)外周血B細(xì)胞中，艾得辛能夠同時(shí)抑制IgM和IgG的生成，這個(gè)作用是按照濃度依賴(lài)模式進(jìn)行的。艾得辛對(duì)有絲分裂原誘導(dǎo)的增殖反應(yīng)以及抗CD40抗體和IL-4刺激下B細(xì)胞的TARC（胸腺和活化調(diào)節(jié)趨化因子）生成均無(wú)影響。艾得辛抑制B細(xì)胞的免疫球蛋白生成，但是不導(dǎo)致阻滯效應(yīng)。在慢性類(lèi)風(fēng)濕實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，?lèi)風(fēng)濕病灶好轉(zhuǎn)，同時(shí)高免疫球蛋白血癥改善。目前七十四頁(yè)\總數(shù)一百一十六頁(yè)\編于十八點(diǎn)藥理作用-抑制細(xì)胞因子在高劑量艾得辛和聯(lián)合用藥后，PBMCs的IL-4及IL-17水平急劇下降。艾得辛治療后上升的IL-6和IL-17的水平劑量依賴(lài)性的下降并且和關(guān)節(jié)腫脹程度呈正相關(guān)。艾得辛高劑量組可以顯著降低TNF-α，IL-1β的水平，但是低劑量組無(wú)此作用。目前七十五頁(yè)\總數(shù)一百一十六頁(yè)\編于十八點(diǎn)藥理作用-抗骨吸收作用在CIA大鼠模型中

MRI檢測(cè)結(jié)果顯示：艾得辛能夠幾乎完全抑制了CIA的炎癥和骨髓內(nèi)水腫。

X線(xiàn)平片和CT檢測(cè)結(jié)果顯示：艾得辛還能夠顯著抑制骨吸收和關(guān)節(jié)破壞。提示艾得辛除治療RA外還可治療RA引起的骨流失目前七十六頁(yè)\總數(shù)一百一十六頁(yè)\編于十八點(diǎn)藥理作用-促骨形成作用在骨髓基質(zhì)細(xì)胞系ST2細(xì)胞中：

rhBMP-2不存在時(shí)，Osx幾乎不表達(dá)；rhBMP-2存在時(shí)，艾得辛刺激Osx的表達(dá)可提高三倍以上在前成骨細(xì)胞系MC3T3-E1細(xì)胞中：

Osx的表達(dá)不依賴(lài)于rhBMP-2證明艾得辛能夠直接刺激Osx表達(dá)而促進(jìn)成骨細(xì)胞分化。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)艾得辛能夠劑量依賴(lài)性地刺激ST2細(xì)胞和MC3T3-E1細(xì)胞分泌骨鈣素在rhBMP-2存在下使ST2細(xì)胞內(nèi)鈣含量提高14倍，形成礦化結(jié)節(jié)在小鼠體內(nèi)模型中，使聽(tīng)小骨中的鈣含量提高1.7倍大體標(biāo)本、X線(xiàn)平片及鈣濃度測(cè)定結(jié)果顯示：艾得辛顯著增加新生骨中的鈣含量，促進(jìn)骨形成。目前七十七頁(yè)\總數(shù)一百一十六頁(yè)\編于十八點(diǎn)藥效學(xué)-抗炎作用劑量（mg/kg）1310對(duì)角叉菜膠引起的大鼠足跖腫脹的抑制率29.8%36.9%61.7%對(duì)大叔棉球肉芽腫的抑制率29.8%36.4%48.1%對(duì)佐劑關(guān)節(jié)炎大鼠足跖腫脹的抑制率28.4%35.2%47.6%目前七十八頁(yè)\總數(shù)一百一十六頁(yè)\編于十八點(diǎn)藥效學(xué)-解熱鎮(zhèn)痛作用3、10和30mg/kg劑量給藥0.5h后鎮(zhèn)痛作用不明顯，30mg/kg劑量給藥1.5h后痛閾值明顯提高。大鼠口服同等劑量的艾得辛能夠明顯降低扭體次數(shù)，扭體抑制率分別為39.2%、44.6%和52.0%，呈劑量依賴(lài)關(guān)系，ED50為24.8mg/kg。用內(nèi)毒素致熱后的家兔口服艾得辛2、6和18mg/kg，對(duì)家兔均有不同程度的解熱作用，降溫幅度以給藥后1～3h最為明顯。目前七十九頁(yè)\總數(shù)一百一十六頁(yè)\編于十八點(diǎn)毒理學(xué)研究項(xiàng)目結(jié)果急性毒性艾得辛對(duì)一般行為活動(dòng)、呼吸、眼瞼、心率、體重、糞便排泄等無(wú)明顯影響，毒性對(duì)性別無(wú)差異6個(gè)月長(zhǎng)毒安全無(wú)毒劑量為15mg/kg，為臨床每日最大用量（50mg/人/天）的18倍（每人以60kg計(jì)算）9個(gè)月長(zhǎng)毒安全劑量為4mg/kg致突變?cè)囼?yàn)實(shí)驗(yàn)結(jié)果均為陰性生殖毒性可考慮15mg/kg/d劑量為大鼠致畸敏感期生殖毒性的安全劑量一般生殖毒性劑量在15-60mg/kg/d時(shí)，對(duì)雌性和雄性大鼠生殖能力無(wú)明顯影響圍產(chǎn)期毒性15mg/kg/d劑量可以作為艾得辛無(wú)圍產(chǎn)期生殖毒性劑量目前八十頁(yè)\總數(shù)一百一十六頁(yè)\編于十八點(diǎn)藥代動(dòng)力學(xué)大鼠服用艾得辛原料5、10和20mg/kg劑量的藥代動(dòng)力學(xué)特征符合一級(jí)吸收。在大鼠體內(nèi)各組織中分布較廣，蛋白結(jié)合率低于30%。糞、尿、膽汁中原形物質(zhì)

的總排泄量低于20%。Beagle犬口服艾得辛片劑的相對(duì)生物利用度為132.5%。目前八十一頁(yè)\總數(shù)一百一十六頁(yè)\編于十八點(diǎn)I期臨床研究-試驗(yàn)方案單次給藥

完成12.5mg,25mg,50mg（低、中、高）三個(gè)劑量組的給藥試驗(yàn)，每組6人。多次給藥

12名受試者完成25mg，每日2次×6天。目前八十二頁(yè)\總數(shù)一百一十六頁(yè)\編于十八點(diǎn)I期臨床研究艾得辛在體內(nèi)符合一室模型的藥代動(dòng)力學(xué)特性，口服治療劑量的艾得辛

后，于3.8～4.7小時(shí)達(dá)血藥濃度峰值艾得辛的生物利用度不受食物影響推薦臨床研究每次25mg，Bid目前八十三頁(yè)\總數(shù)一百一十六頁(yè)\編于十八點(diǎn)I期臨床研究-小結(jié)單次給藥組和多次給藥組各劑量組試驗(yàn)前后測(cè)定體溫、呼吸、脈搏、心肺聽(tīng)診及腹部檢查、心電圖均無(wú)異常。單次給藥組和多次給藥組各劑量組未見(jiàn)有臨床意義的血常規(guī)、尿常規(guī)及肝腎功能異常。無(wú)血糖、血電解質(zhì)的異常。各試驗(yàn)組均無(wú)大便潛血試驗(yàn)陽(yáng)性。主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)在受試者的性別方面基本無(wú)明顯差異。在治療劑量范圍內(nèi)（25mg～50mg），艾得辛暴露程度與劑量呈比例。目前八十四頁(yè)\總數(shù)一百一十六頁(yè)\編于十八點(diǎn)Ⅱ期臨床試驗(yàn)-概況研究目的：觀察艾得辛片治療活動(dòng)性類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床療效和安全性試驗(yàn)設(shè)計(jì)：多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照設(shè)計(jì)主要研究者：上海交通大學(xué)附屬仁濟(jì)醫(yī)院（鮑春德教授）參加研究單位:6家國(guó)家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)（風(fēng)濕免疫科）數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計(jì):

上海第二醫(yī)科大學(xué)統(tǒng)計(jì)教研室（蘇炳華教授）研究時(shí)間：2004年9月-2005年11月目前八十五頁(yè)\總數(shù)一百一十六頁(yè)\編于十八點(diǎn)Ⅱ期臨床試驗(yàn)-入選標(biāo)準(zhǔn)采用美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)1987年提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)確診為RA關(guān)節(jié)功能為II-III級(jí)，篩查時(shí)病情為活動(dòng)性年齡18-65歲，男女不限孕期女性患者同意在試驗(yàn)期間采用有效的避孕措施自愿簽署知情同意書(shū)目前八十六頁(yè)\總數(shù)一百一十六頁(yè)\編于十八點(diǎn)II期臨床試驗(yàn)-療效評(píng)價(jià)指標(biāo)主要療效評(píng)價(jià)指標(biāo)-ACR20

美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR)標(biāo)準(zhǔn)患者壓痛及腫脹關(guān)節(jié)數(shù)均有20%的改善的同時(shí)，下列5項(xiàng)中至少3項(xiàng)有20%的改善：休息痛、日常生活能力、醫(yī)生評(píng)價(jià)、病人評(píng)價(jià)、血沉或C反應(yīng)蛋白是目前國(guó)際公認(rèn)的、使用最多的療效評(píng)價(jià)指標(biāo)次要療效評(píng)價(jià)指標(biāo)ACR50、ACR70各個(gè)單項(xiàng)療效指標(biāo)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)NSAIDs的加/撤藥率目前八十七頁(yè)\總數(shù)一百一十六頁(yè)\編于十八點(diǎn)RA患者(N=288)艾得辛50mg/天(N=96)艾得辛25mg/天(N=96)安慰劑(N=96)FAS：93例PPS：82例FAS：92例PPS：76例FAS：95例PPS：81例Ⅱ期臨床試驗(yàn)-試驗(yàn)方案

0周24周FAS：包括所有隨機(jī)化入組、使用過(guò)試驗(yàn)用藥品的病例PPS：所有符合試驗(yàn)方案、依從性好、試驗(yàn)期間未用禁止用藥、完成CRF的病例目前八十八頁(yè)\總數(shù)一百一十六頁(yè)\編于十八點(diǎn)從6周開(kāi)始到24周，艾得辛組的ACR20均優(yōu)于安慰劑組從18周開(kāi)始，50mg組優(yōu)于25mg組Ⅱ期臨床試驗(yàn)-療效評(píng)價(jià)（FAS集）主要療效評(píng)價(jià)指標(biāo)-ACR20目前八十九頁(yè)\總數(shù)一百一十六頁(yè)\編于十八點(diǎn)Ⅱ期臨床試驗(yàn)-療效評(píng)價(jià)（FAS集）

ACR20時(shí)間-效應(yīng)分析6-24周，艾得辛組的ACR20均顯著優(yōu)于安慰劑組從18周開(kāi)始，50mg組優(yōu)于25mg組時(shí)間-效應(yīng)分析顯示艾得辛的起效時(shí)間約為6周目前九十頁(yè)\總數(shù)一百一十六頁(yè)\編于十八點(diǎn)從第6周開(kāi)始到24周，50mg組的ACR50均優(yōu)于安慰劑組，和25mg組無(wú)顯著性差異Ⅱ期臨床試驗(yàn)-療效評(píng)價(jià)（FAS集）從第18周開(kāi)始到24周，50mg組的ACR70均優(yōu)于安慰劑組，和25mg組無(wú)顯著性差異目前九十一頁(yè)\總數(shù)一百一十六頁(yè)\編于十八點(diǎn)Ⅱ期臨床試驗(yàn)–療效評(píng)價(jià)（FAS集）M±Q休息痛晨僵(min)壓痛關(guān)節(jié)數(shù)腫脹關(guān)節(jié)數(shù)關(guān)節(jié)功能日常生活能力安慰劑組-5.0±26.0-30.0±90.0-2.0±9.0-2.0±8.0-0.0±1.00.10±0.5525mg組-15.0±35.0-60.0±60.0-4.00±10.5-4.5±9.0-0.0±1.0-0.25±0.650mg組-30.0±33.0-60.0±75.0-6.0±8.0-6.0±6.0-1.0±1.0-0.4±0.65P值(組間)<0.00010.0080.0480.0080.0020.006三組間單個(gè)療效評(píng)價(jià)指標(biāo)改善程度的分析（治療24周-0周）艾得辛顯著對(duì)單個(gè)療效評(píng)價(jià)指標(biāo)的改善程度均顯著優(yōu)于安慰劑組目前九十二頁(yè)\總數(shù)一百一十六頁(yè)\編于十八點(diǎn)Ⅱ期臨床試驗(yàn)-療效評(píng)價(jià)（FAS集）艾得辛能顯著改善患者的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)次要療效評(píng)價(jià)-實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)(治療24周-0周)ESRmm/hP值24周-0周CRPmg/LP值24周-0周RFU/mlP值24周-0周Placebo4±290.070.0±15.30.70-9.2±1560.06T-614(25mg/D)-4±250.06-2.1±12.10.002-36.9±1640.006T-614(50mg/D)-12±330.0003-1.8±20.00.0005-63.5±1400.0004P組間0.00030.00840.44目前九十三頁(yè)\總數(shù)一百一十六頁(yè)\編于十八點(diǎn)Ⅱ期臨床試驗(yàn)-安全性評(píng)價(jià)P值0.540.830.038%艾得辛組不良反應(yīng)、不良事件、重要不良事件均發(fā)生率均顯著高于安慰劑組，兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義目前九十四頁(yè)\總數(shù)一百一十六頁(yè)\編于十八點(diǎn)Ⅱ期臨床試驗(yàn)-安全性評(píng)價(jià)主要的不良反應(yīng)%三組間主要不良反應(yīng)發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義目前九十五頁(yè)\總數(shù)一百一十六頁(yè)\編于十八點(diǎn)Ⅱ期臨床試驗(yàn)-小結(jié)艾得辛治療活動(dòng)性類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎起效時(shí)間較慢，需4-6周艾得辛組的療效均顯著優(yōu)于安慰劑組，其中50mg組優(yōu)于25mg組艾得辛對(duì)類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的改善顯著優(yōu)于安慰劑組，其中50mg組優(yōu)于25mg組三組均未發(fā)生嚴(yán)重不良事件，不良事件和重要不良事件發(fā)生率的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義同時(shí)服用NSAIDs和艾得辛的患者在胃腸道和心血管方面均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)鑒于50mg組良好的療效和安全性，在Ⅲ期臨床試驗(yàn)期間推薦使用該劑量，擬進(jìn)一步評(píng)價(jià)艾得辛片治療活動(dòng)性類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的有效性和安全性目前九十六頁(yè)\總數(shù)一百一十六頁(yè)\編于十八點(diǎn)Ⅲ期臨床試驗(yàn)-試驗(yàn)方案研究目的：采用多中心、隨機(jī)、雙盲雙模擬、陽(yáng)性藥物（MTX）平行

對(duì)照設(shè)計(jì)，評(píng)價(jià)艾得辛片治療活動(dòng)性類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨

床療效和安全性主要研究者：上海交通大學(xué)附屬仁濟(jì)醫(yī)院（鮑春德教授）參加研究單位:12家國(guó)家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)（風(fēng)濕免疫科）數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計(jì):

南京醫(yī)科大學(xué)流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)學(xué)系（于浩教授）研究時(shí)間：2006年-2008年目前九十七頁(yè)\總數(shù)一百一十六頁(yè)\編于十八點(diǎn)Ⅲ期臨床試驗(yàn)-入選標(biāo)準(zhǔn)采用美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)1987年提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)確診為RA關(guān)節(jié)功能為II-III級(jí)，篩查時(shí)病情為活動(dòng)性（年齡18-65歲，男女不限）孕期女性患者同意在試驗(yàn)期間采用有效的避孕措施自愿簽署知情同意書(shū)目前九十八頁(yè)\總數(shù)一百一十六頁(yè)\編于十八點(diǎn)Ⅲ期臨床試驗(yàn)-療效評(píng)價(jià)指標(biāo)主要療效評(píng)價(jià)指標(biāo)-ACR20美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR)標(biāo)準(zhǔn)：患者壓痛及腫脹關(guān)節(jié)數(shù)均有20%的改善的同時(shí)，下列5項(xiàng)中至少3項(xiàng)有20%的改善：休息痛、日常生活能力、醫(yī)生評(píng)價(jià)、病人評(píng)價(jià)、血沉或C反應(yīng)蛋白，是目前國(guó)際公認(rèn)的、使用最多的療效評(píng)價(jià)指標(biāo)次要療效評(píng)價(jià)指標(biāo)ACR50、ACR70各個(gè)單項(xiàng)療效指標(biāo)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)NSAIDs的撤藥率、受試者退出率目前九十九頁(yè)\總數(shù)一百一十六頁(yè)\編于十八點(diǎn)RA患者(N=492)試驗(yàn)組2艾得辛50mg/D(N=163)試驗(yàn)組1艾得辛25mg/D(N=164)MTX10mg/W(N=165)FAS:163PPS:147胃鏡：39FAS:163PPS:142胃鏡：42FAS:163PPS:145胃鏡：34起始劑量試驗(yàn)組1/2艾得辛

50mg/DMTX15mg/W負(fù)荷劑量0

周4周24

周Ⅲ期臨床試驗(yàn)-試驗(yàn)方案目前一百頁(yè)\總數(shù)一百一十六頁(yè)\編于十八點(diǎn)Ⅲ期臨床試驗(yàn)-療效評(píng)價(jià)（FAS集）主要療效評(píng)價(jià)指標(biāo)-ACR20從10-24周：試驗(yàn)組2的ACR20均顯著優(yōu)于試驗(yàn)組1，與MTX組相近試驗(yàn)組1:起始4周給予25mg/天試驗(yàn)組2:起始4周給予50mg/天目前一百零一頁(yè)\總數(shù)一百一十六頁(yè)\編于十八點(diǎn)Ⅲ期臨床試驗(yàn)-療效評(píng)價(jià)（FAS集）ACR20時(shí)間-效應(yīng)分析證實(shí)II期的結(jié)果：艾得辛起效時(shí)間為4-6周，和MTX相似試驗(yàn)組1:起始4周給予25mg/天試驗(yàn)組2:起始4周給予50mg/天目前一百零二頁(yè)\總數(shù)一百一十六頁(yè)\編于十八點(diǎn)Ⅲ期臨床試驗(yàn)-療效評(píng)價(jià)（FAS集）各時(shí)間段內(nèi)三組間的ACR70差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義0-17周時(shí)，三組間的ACR50差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義在24周時(shí)MTX組的ACR50優(yōu)于試驗(yàn)組1，和試驗(yàn)組2仍相近目前一百零三頁(yè)\總數(shù)一百一十六頁(yè)\編于十八點(diǎn)Ⅲ期臨床試驗(yàn)-療效評(píng)價(jià)（FAS集）M±Q休息痛晨僵(min)壓痛關(guān)節(jié)數(shù)腫脹關(guān)節(jié)數(shù)關(guān)節(jié)功能日常生活能力試驗(yàn)組1-35.5±39.0-15.0±40.0-6.0±10.0-3.0±6.0-1.79±0.63-0.4±0.6試驗(yàn)組2-33.0±40.0-10.0±30.0-5.0±9.0-2.0±7.0-1.74±0.57-0.3±0.65MTX組-29.0±36.5-10.0±30.0-4.0±9.0-1.0±5.0-1.69±0.61-0.3±0.65P值(組間)0.140.530.0180.0250.510.80三組間單個(gè)療效評(píng)價(jià)指標(biāo)改善程度的分析（治療24周-0周）試驗(yàn)組1、2對(duì)休息痛、晨僵、關(guān)節(jié)功能和日常生活能力的改善程度和MTX組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；試驗(yàn)組2對(duì)壓痛和腫脹關(guān)節(jié)數(shù)的改善程度優(yōu)于MTX組，和試驗(yàn)組1相近目前一百零四頁(yè)\總數(shù)一百一十六頁(yè)\編于十八點(diǎn)Ⅲ期臨床試驗(yàn)-療效評(píng)價(jià)（FAS集）次要療效評(píng)價(jià)–實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)（治療24周-0周）ESRmm/hP值CRPmg/LP值RFU/mlP值試驗(yàn)組1-8.61±25.47

<0.0001-4.90±24.28

0.004-31.20±120.0

<0.0001試驗(yàn)組2-9.03±26.27

<0.0001-6.63±26.33

0.004-48.70±132.8

<0.0001MTX-11.38±26.58

<0.0001-8.83±31.88

<0.0001-42.20±133.0

<0.0001P值（組間）0.630.430.11試驗(yàn)組患者的ESR、CRP和RF均顯著改善，且程度與MTX組相似目前一百零五頁(yè)\總數(shù)一百一十六頁(yè)\編于十八點(diǎn)Ⅲ期臨床試驗(yàn)-療效評(píng)價(jià)（FAS集）IgAP值IgGP值IgMP值試驗(yàn)組1-0.42±0.82<0.0001-0.76±4.200.001-0.31±0.43<0.0001試驗(yàn)組2-0.54±0.90<0.0001-1.30±4.30<0.0001-0.32±0.55<0.0001MTX-0.23±0.900.0002-0.55±3.200.018-0.24±0.33<0.0001P值（組間）0.0014