ICU經(jīng)驗(yàn)性真菌治療的藥物選擇

（優(yōu)選）ICU經(jīng)驗(yàn)性真菌治療的藥物選擇目前一頁\總數(shù)三十一頁\編于十四點(diǎn)2ICUIFI的發(fā)病率高方海云等.現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生.2008;24:682孫迎娟等.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志.2008;18:1544-1546張勁松等.第十一次全國急診醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)交流會(huì)發(fā)病率（%）ICUIFI的流行病學(xué)及病原學(xué)——中國目前二頁\總數(shù)三十一頁\編于十四點(diǎn)3ICUIFI的病死率高張勁松等.第十一次全國急診醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)交流會(huì)病死率（%）ICUIFI的流行病學(xué)及病原學(xué)——中國目前三頁\總數(shù)三十一頁\編于十四點(diǎn)4ICUIFI的重要病原菌及變遷病原菌主要包括念珠菌和曲霉菌仍以念珠菌為主，其中，白色念珠菌是最常見的病原菌（占40%~

60%）近年來，非白念珠菌的感染比例在逐漸增加侵襲性曲霉菌感染的發(fā)生率也在逐漸上升，占所有IFI的5.9%~12%另外，賽多孢霉屬、鐮孢霉屬、接合菌中的根霉屬和毛霉屬的感染率也有所增加

中華內(nèi)科雜志,2007,46(11):960-966ICUIFI的流行病學(xué)及病原學(xué)——中國目前四頁\總數(shù)三十一頁\編于十四點(diǎn)ICUIFI的流行病學(xué)及病原學(xué)——中國5一項(xiàng)對ICU中念珠菌痰培養(yǎng)陽性危重患者的回顧性研究單純性念珠菌痰培養(yǎng)陽性：痰培養(yǎng)念珠菌陽性患者且無其他部位念珠菌培養(yǎng)陽性殷琪琦等，中國急救醫(yī)學(xué)，2008，28（3）；208-211.目前五頁\總數(shù)三十一頁\編于十四點(diǎn)6ICUIFI的流行病學(xué)及病原學(xué)——國外在亞太地區(qū)，念珠菌血癥在ICU中的發(fā)病率是整個(gè)醫(yī)院的5~10倍，是普通人群的100倍以上；念珠菌血癥患者的粗病死率介于35%~60%，且ICU患者的病死率明顯較非ICU患者高；白色念珠菌是ICU侵襲性念珠菌病的主要病原菌，其次為熱帶念珠菌、光滑念珠菌和近平滑念珠菌。美國的一項(xiàng)研究表明，IFI是ICU患者死亡的重要原因，病死率往往在30%以上，其中念珠菌是主要病原菌。比利時(shí)的一項(xiàng)研究表明，ICU中侵襲性曲霉病的發(fā)病率介于0.33%~19%，并在逐年增加，其病死率超過50%。ShohamS,etal.JIntensiveCareMed.2009Dec1.[Epubaheadofprint]HsuehPR,etal.IntJAntimicrobAgents.2009;34(3):205-9.WouterMeersseman,etal.ClinicalInfectiousDiseases2007;45:205-16目前六頁\總數(shù)三十一頁\編于十四點(diǎn)高發(fā)病率：尤其是院內(nèi)感染，多個(gè)資料提示：排第四位高死亡率：許多資料提示，真菌死亡率高達(dá)30-40%，尤以曲霉、克柔感染死亡率高。一快：病情發(fā)作（惡化）快。低臨床診斷率低確診率診斷嚴(yán)重滯后。到目前為止，尚無一種快捷、低廉、方便的方法。侵襲性真菌感染診治特點(diǎn)等待明確診斷后治療是危險(xiǎn)的！兩高兩低一快目前七頁\總數(shù)三十一頁\編于十四點(diǎn)8Garey.CID2006：43病死率（%）開始抗真菌治療時(shí)間開始抗真菌治療時(shí)間：對首份陽性血樣*進(jìn)行真菌培養(yǎng)的當(dāng)天到用藥的時(shí)間間隔*陽性血樣：血培養(yǎng)結(jié)果為陽性的血液標(biāo)本延誤抗真菌治療——病死率增加ICU需要早期經(jīng)驗(yàn)治療目前八頁\總數(shù)三十一頁\編于十四點(diǎn)9ICUIFI的發(fā)病率和病死率高IFI臨床表現(xiàn)無特異性，缺乏高效的診斷方法，病原體的檢出需要一定時(shí)間，難以早期確診延誤治療常導(dǎo)致患者病死率增加需要早期經(jīng)驗(yàn)治療目前九頁\總數(shù)三十一頁\編于十四點(diǎn)9010KumarA.etal.Poster160.ICAAC2007.%Survival1020304050607080Bacteremia(n=2686)Candidemia(n=308)18%48%77%81%48%42%16%7%Overall0-2hDelay2-12hDelay>12hDelay早期經(jīng)驗(yàn)治療的重要性早期抗念珠菌治療明顯提高患者存活率存活率（%）全體延遲0~2h延遲2~12h延遲>12h細(xì)菌性菌血癥（n=2686）念珠菌性菌血癥（n=308）0目前十頁\總數(shù)三十一頁\編于十四點(diǎn)11

早期經(jīng)驗(yàn)治療的時(shí)機(jī)及目標(biāo)人群2

早期經(jīng)驗(yàn)治療的重要性31早期經(jīng)驗(yàn)治療的藥物選擇3334卡泊芬凈在早期經(jīng)驗(yàn)治療中的優(yōu)勢及應(yīng)用主要內(nèi)容目前十一頁\總數(shù)三十一頁\編于十四點(diǎn)侵襲性真菌感染的診斷一般由四部分組成宿主因素組織病理學(xué)臨床特征微生物學(xué)檢查7、中華內(nèi)科雜志。2007;46。診斷侵襲性真菌感染的方法A宿主自身情況：糖尿病、惡性腫瘤、HIV、粒細(xì)胞減少、COPD、慢性肝病等自身免疫功能低下或嚴(yán)重營養(yǎng)不良B診療情況：接受化療、大手術(shù)、全胃腸外營養(yǎng)、呼吸支持、器械使用、廣譜抗生素、免疫抑制劑、入住ICU、實(shí)體器官移植等臨床表現(xiàn)不典型、無特征1.抗菌治療無效的發(fā)熱≥38.5°c低體溫≤36°c或再次發(fā)熱2.病原體不明的發(fā)熱＞38.5°3.不明原因肝功能障礙4.不明原因精神或神經(jīng)障礙6.發(fā)熱、皮疹、肌觸痛7.非典型肺部清潤病灶1.痰圖片找到孢子/假菌絲或菌絲/下氣道灌洗找到孢子、菌絲2.血培養(yǎng)（陽性率低）、無菌體液培養(yǎng)3.G\GM試驗(yàn)4.組織細(xì)胞病理學(xué)5.多部位找到同一真菌(咽/肛拭子、痰、尿等)6.同一部位多次培養(yǎng)到真菌目前十二頁\總數(shù)三十一頁\編于十四點(diǎn)ICU侵襲性念珠菌感染的危險(xiǎn)因素中性粒細(xì)胞減少腫瘤化療念珠菌定植應(yīng)用廣譜抗生素留置中心靜脈導(dǎo)管血液透析或腎功能衰竭13GueryBP,etal.,IntensiveCareMed.2009;35:55-62.目前普遍認(rèn)可的ICU侵襲性念珠菌感染的危險(xiǎn)因素有疾病的嚴(yán)重程度（Apache評分）腸外營養(yǎng)機(jī)械通氣術(shù)后患者老年患者目前十三頁\總數(shù)三十一頁\編于十四點(diǎn)■高危人群（如HSCT）■未感染者■使用抗生素仍有持續(xù)發(fā)燒的高危人群■可能的感染者■高度懷疑感染者（有癥狀但沒有確診依據(jù)）■很可能的感染者■發(fā)展期疾病■確證感染預(yù)防經(jīng)驗(yàn)治療

假定治療

針對性治療真菌感染的確定性增加回顧抗真菌的策略目前十四頁\總數(shù)三十一頁\編于十四點(diǎn)15經(jīng)驗(yàn)治療的目標(biāo)人群廣譜抗菌藥物應(yīng)用>5~7d仍有發(fā)熱有長時(shí)間或較大劑量激素應(yīng)用史患有糖尿病、免疫低下疾病（如血液病、腫瘤、HIV感染）及放化療后痰液呈膠凍狀，可拉成絲，尿中有絮狀物沉淀口咽、食道、支氣管黏膜形成白色乳菌斑，皮膚有菌蘚疹不明原因出血現(xiàn)象無明顯誘因意識障礙或肝、胃腸功能損害等有以下情形的患者，應(yīng)積極給予早期預(yù)防性或經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療尚福泰.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志.2007;17:1508目前十五頁\總數(shù)三十一頁\編于十四點(diǎn)16

早期經(jīng)驗(yàn)治療的指南推薦及目標(biāo)人群2

早期經(jīng)驗(yàn)治療的概念及重要性31早期經(jīng)驗(yàn)治療的藥物選擇3334卡泊芬凈在早期經(jīng)驗(yàn)治療中的優(yōu)勢及應(yīng)用主要內(nèi)容目前十六頁\總數(shù)三十一頁\編于十四點(diǎn)17如果念珠菌菌株不明確，對于大多數(shù)成年患者可給予氟康唑（400mgqdiv./po.）或棘白菌素（卡泊芬凈50mgqd,首劑70mg；米卡芬凈100mgqd；阿尼芬凈100mgqd，首劑200mg）作為一線藥物。對于以下患者應(yīng)首先給予棘白菌素：a.患中度或重度疾?。籦.最近使用過吡咯類藥物來預(yù)防或治療真菌感染的病人。氟康唑可考慮用于以下患者：a.所患疾病較輕的病人；b.最近沒有使用過吡咯類藥物的病人。可能對氟康唑敏感的致病菌感染并且病人臨床情況穩(wěn)定，可考慮將棘白菌素?fù)Q為氟康唑。PappasPGetal.ClinInfectDis.2009Mar1;48(5):503-35.2009IDSA指南—侵襲性念珠菌感染推薦用藥如對血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)，有唑類應(yīng)用史及光滑、克柔感染，首選卡泊芬凈目前十七頁\總數(shù)三十一頁\編于十四點(diǎn)18光滑念珠菌:首選棘白菌素類。對起始接受氟康唑或伏立康唑治療的、臨床癥狀有改善且隨訪期培養(yǎng)呈陰性的患者，可繼續(xù)接受吡咯類藥物治療。近平滑念珠菌：推薦氟康唑。對起始接受棘白菌素治療的、臨床癥狀有改善且隨訪期培養(yǎng)呈陰性的患者，可繼續(xù)接受棘白菌素治療。當(dāng)對其他抗真菌藥物耐受或無法獲得時(shí)，可以選擇兩性霉素B脫氧膽酸鹽或兩性霉素B脂質(zhì)體。PappasPGetal.ClinInfectDis.2009Mar1;48(5):503-35.2009IDSA指南—侵襲性念珠菌感染推薦用藥目前十八頁\總數(shù)三十一頁\編于十四點(diǎn)192008IDSA指南——侵襲性曲霉病經(jīng)驗(yàn)性和搶先治療藥物推薦曲霉病的經(jīng)驗(yàn)治療和搶先治療中，推薦使用卡泊芬凈作為一線治療推薦卡泊芬凈等用于高危的持續(xù)（≥10天）中性粒細(xì)胞減少患者（即使廣譜抗生素治療后仍持續(xù)發(fā)熱）IA的經(jīng)驗(yàn)治療卡泊芬凈可用于治療對其他藥物不耐受或耐藥的且確診或高度懷疑侵襲性曲霉病患者ThomasJ.Walsh,ClinicalInfectiousDiseases2008;46:327–60目前十九頁\總數(shù)三十一頁\編于十四點(diǎn)20

早期經(jīng)驗(yàn)治療的時(shí)機(jī)及目標(biāo)人群2

早期經(jīng)驗(yàn)治療的重要性31早期經(jīng)驗(yàn)治療的藥物選擇3334卡泊芬凈在早期經(jīng)驗(yàn)治療中的應(yīng)用主要內(nèi)容目前二十頁\總數(shù)三十一頁\編于十四點(diǎn)理想抗真菌藥物抗菌譜足夠覆蓋可能的病原體臨床療效確切安全性良好無顯著的藥物相互作用劑量方便治療費(fèi)用低目前二十一頁\總數(shù)三十一頁\編于十四點(diǎn)廣譜的抗真菌活性90%侵襲性真菌感染由念珠菌和曲霉菌引起1.GilbertDN,MoelleringRCJr,EliopoulosGM,SandeMA,eds.TheSanfordGuidetoAntimicrobialTherapy2008.38thed.Sperryville,VA:AntimicrobialTherapy,Inc.;2008:109.2.EllisD,DavisS,AlexiouH,etal.DescriptionsofMedicalFungi.2nded.Adelaide,Australia:SchoolofMolecular&BiomedicalScience,UniversityofAdelaide;2007:12.3.TheUniversityofAdelaide.Mycologyonline—antifungalsusceptibilityprofiles.Availableat:.au/Laboratory_Methods/Antifungal目前二十二頁\總數(shù)三十一頁\編于十四點(diǎn)臨床研究-經(jīng)驗(yàn)性治療卡泊芬凈治療基線感染的成功率顯著高于脂質(zhì)體兩性BWalsh,NEJM2004(n=1095)Walsh,NEJM2002(n=837)卡泊芬凈脂質(zhì)體兩性B伏立康唑脂質(zhì)體兩性B總有效率52%*26%*43.2%28.7%念珠菌感染67%42%--曲霉菌感染42%8%--*：P=0.041.Walshetal.,NEnglJMed2004;351:1391-402

2.Walshetal.NEnglJMed2002;346:225-234目前二十三頁\總數(shù)三十一頁\編于十四點(diǎn)FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥ＦＤＡ批準(zhǔn)的適應(yīng)癥卡泊芬凈伏立康唑?qū)Ω叨葢岩烧婢腥镜牧＜?xì)胞缺少伴發(fā)熱患者的經(jīng)驗(yàn)性治療√XCancidasLPCvoriconazoleinjectionPI目前二十四頁\總數(shù)三十一頁\編于十四點(diǎn)臨床研究–侵襲性念珠菌病研究設(shè)計(jì)樣本量治療分組總有效率P值Mora-Duarte,NEJM,2002

*雙盲239卡泊芬凈70/50mg80.7%(71/88)0.03兩性B0.6-1.0mg/kg/d64.9%(63/97)BJKullberg,2005$隨機(jī),開放,對照422伏立康唑

63mg/kg/12hr44%(101/248)0.78兩性B／氟康唑ＡＭＢ:0.7-1.0mg/kg/dFlu:400mg/d46%(50/122)*：包括了粒細(xì)胞減少和非粒細(xì)胞減少患者；療效評估為接受IV研究治療

5天,無合并抗真菌治療,而且沒有改變試驗(yàn)方案的MITT患者$:非粒細(xì)胞減少患者;療效評估為治療結(jié)束后６周時(shí)的治療成功率1.Mora-Duarteetal.,NEnglJMed2002;351:1391-402

2.BJkullbergetal.Lancet2005;366:1435-1442目前二十五頁\總數(shù)三十一頁\編于十四點(diǎn)FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥ＦＤＡ批準(zhǔn)的適應(yīng)癥卡泊芬凈伏立康唑侵襲性念珠菌病中性粒細(xì)胞減少患者的念珠菌菌血癥√x非中性粒細(xì)胞減少患者的念珠菌菌血癥√√CancidasLPCvoriconazoleinjectionPI目前二十六頁\總數(shù)三十一頁\編于十四點(diǎn)侵襲性曲霉菌病一線治療人群/樣本量設(shè)計(jì)治療分組總有效率Herbracht,NEJM,2002確診和高度疑似(n=277)隨機(jī),開放,對照伏立(n=133):

64mg/kg/12hr兩性B(n=144)1.0–1.5mg/kg/d伏立：52.8%兩性B:31.6%Candoni,EurJHematol,2005確診和高度疑似,惡性血液病(n=32)開放，無對照卡泊芬凈：70/50mg56%一線治療IA臨床研究1.Herbrachtetal.,NEnglJMed2002;408-415

2.Candonietal.EurJHaematol.2005Sep;75(3):227-33.目前二十七頁\總數(shù)三十一頁\編于十四點(diǎn)臨床研究–侵襲性曲霉菌病人群/樣本量設(shè)計(jì)治療分組總有效率Denning,CID,2002確診或高度疑似（n=116）開放，無對照伏立：63mg/kg/12hr挽救治療(n=56)38%Perfect,CID,2003確診或高度疑似（n=143）伏立：64mg/kg/12hrIA總體：44%先前治療失敗（n=107)：41%MaertensCID2004確診或高度疑似，惡性血液?。╪=90）開放，無對照卡泊芬凈:70/50mg45%Trenschel,BMT,2005不明原因發(fā)熱，HSCT（n=31）75%確診/高度疑似IA：53%Sanz-Rodriguez,ASH,2001難治性IFI，血液病（n=33）確診/高度疑似IA：67%Kartonis,JInfet,2005侵襲性曲菌?。╪=48）44%挽救性/體恤性治療IA臨床研究1.Maetensetal.,CID,2004;39:1563-1567.

2.Trenscheletal.,Bo