支氣管哮喘與臨床進展

支氣管哮喘與臨床進展第一頁，共64頁。兒科學PEDIATRICS支氣管哮喘BronchialAsthma第二頁，共64頁。教學大綱（一）掌握兒童支氣管哮喘的定義、實質(zhì)。（二）掌握兒童支氣管哮喘的臨床特點。（三）掌握兒童支氣管哮喘的診斷和治療。（四）熟悉兒童支氣管哮喘的病因、發(fā)病機理。（五）熟悉哮喘持續(xù)狀態(tài)的定義和處理（六）了解支氣管哮喘的病因及發(fā)病機制。（七）了解醫(yī)學課題設計思想，培養(yǎng)臨床科研興趣。第三頁，共64頁。內(nèi)容哮喘的本質(zhì)與特征哮喘加重的誘因哮喘的臨床表現(xiàn)哮喘的診斷與鑒別診斷哮喘的治療SCI文獻鑒賞第一課件網(wǎng)()第四頁，共64頁。定義多種細胞和細胞組分共同參與嗜酸性粒細胞肥大細胞T淋巴細胞等慢性氣道炎癥（哮喘本質(zhì)）導致氣道高反應性和可逆性氣道受阻（病理生理核心）反復發(fā)作喘息、咳嗽胸悶、氣促第五頁，共64頁。Th1Th2Th1Th2正常哮喘IFN-IL-4IL-5哮喘免疫學改變

TH2促進B細胞產(chǎn)生大量IgE和粘附分子，刺激嗜酸性細胞等產(chǎn)生一系列炎性介質(zhì)，導致氣道慢性炎癥與高反應性第六頁，共64頁。粘液分泌過多嗜酸性細胞Th2細胞血管擴張新血管形成氣道重塑血漿滲出

水腫形成主要堿基蛋白嗜酸細胞陽離子蛋白嗜酸細胞趨化因子嗜酸細胞過氧化物酶血小板活化因子白三烯粘液栓巨噬細胞/樹突狀細胞平滑肌收縮肥大/增生上皮脫落神經(jīng)激活

抗原肥大細胞B細胞IgEIL-4組胺白三烯前列腺素緩激肽，血小板激活因子慢性炎癥氣道高反應VCAM-1Th2增多的后果第七頁，共64頁。肥大細胞IgE各種炎癥因子組胺、5-羥色胺、白三烯、前列腺素D2致敏原哮喘發(fā)作平滑肌收縮,黏膜水腫,粘液腺分泌亢進IgE介導I型變態(tài)反應第八頁，共64頁。遺傳傾向環(huán)境因素氣道炎癥氣道高反應性氣道狹窄臨床癥狀水腫支氣管痙攣粘液分泌免疫因素神經(jīng)、精神和內(nèi)分泌因素呼吸道感染過敏原運動發(fā)病機理第九頁，共64頁。病理生理氣道炎癥氣道高反應性氣流受阻臨床癥狀支氣管痙攣管壁炎癥性腫脹粘液栓形成氣道重塑氣道高反應性：指因氣道炎癥而處于的過度敏感狀態(tài)第十頁，共64頁。內(nèi)容哮喘的本質(zhì)與特征哮喘加重的誘因哮喘的臨床表現(xiàn)哮喘的診斷與鑒別診斷哮喘的治療SCI文獻檢索第十一頁，共64頁。吸入變應原：塵螨、皮毛化學劑、花粉食入變應原：牛奶、魚蝦、蛋、花生呼吸道感染（病毒及支原體）運動和過度通氣藥物（如阿斯匹林）強烈的情緒變化冷空氣職業(yè)粉塵及氣體第十二頁，共64頁。內(nèi)容哮喘的本質(zhì)與特征哮喘加重的誘因哮喘的臨床表現(xiàn)哮喘的診斷與鑒別診斷哮喘的治療SCI文獻鑒賞第十三頁，共64頁。癥狀咳嗽、喘息呼吸困難嚴重者表現(xiàn)為進行性呼吸困難、大汗淋漓、發(fā)紺或蒼白、言語不連貫、意識障礙（哮喘持續(xù)狀態(tài)）第十四頁，共64頁。體征煩躁氣促、三凹征胸廓飽滿，呼氣相哮鳴音反復發(fā)作可有胸廓畸形、發(fā)育落后第一課件網(wǎng)()第十五頁，共64頁。哮喘持續(xù)狀態(tài)

哮喘發(fā)作在合理應用常規(guī)緩解藥物治療后，仍有嚴重或進行性呼吸困難者。表現(xiàn)：咳嗽、喘息、呼吸困難，大汗淋漓，端坐呼吸、語言不連貫，嚴重發(fā)紺，意識障礙等。第十六頁，共64頁。內(nèi)容哮喘的本質(zhì)與特征哮喘加重的誘因哮喘的臨床表現(xiàn)哮喘的診斷與鑒別診斷哮喘的治療SCI文獻鑒賞第十七頁，共64頁。肺功能檢查診斷哮喘氣流受阻導致

的癥狀體征病史除外其他喘息性疾病第十八頁，共64頁。哮喘診斷的相關檢查肺功能檢測有助于哮喘確診對于FEV1≥正常預計值70％的疑似哮喘患兒，可選擇支氣管激發(fā)試驗測定氣道反應性對于FEV1<正常預計值70％的疑似哮喘患兒，選擇支氣管舒張試驗評估氣流受限的可逆性過敏狀態(tài)檢測氣道無創(chuàng)炎癥指標檢測有助于制定環(huán)境干預措施和確定變應原特異性免疫治療方案對于所有反復喘息懷疑哮喘的兒童，尤其無法配合進行肺功能檢測的學齡前兒童，均推薦進行變應原皮膚點刺試驗或血清變應原特異性IgE測定有助于評估哮喘的控制水平和制定最佳哮喘治療方案痰或誘導痰中嗜酸性粒細胞、呼出氣一氧化氮(水平第十九頁，共64頁。喘息反復發(fā)作發(fā)作時肺部可聞及哮鳴音支氣管舒張劑有效除外其他疾病致喘息、胸悶或咳嗽符合上述所有項激發(fā)試驗陽性；支氣管舒張試驗陽性：喘樂寧吸入15分鐘FEV1上升率12%；PEF每日變異率20%。符合其中之一條兒童哮喘診斷標準第二十頁，共64頁。5歲以下兒童喘息的分類早期一過性喘息多見于早產(chǎn)和父母吸煙者主要原因是環(huán)境因素導致的肺發(fā)育延遲大多數(shù)患兒在3歲之內(nèi)喘息逐漸消失早期起病的持續(xù)性喘息3歲前起病主要表現(xiàn)為與急性呼吸道病毒感染相關的反復喘息喘息癥狀一般持續(xù)至學齡期，部分患兒在12歲時仍然有癥狀無特應癥表現(xiàn)，也無家族過敏史遲發(fā)性喘息/哮喘有典型的特應癥，往往伴有濕疹哮喘癥狀常遷延持續(xù)至成人期氣道有典型的哮喘病理特征第二十一頁，共64頁。5歲以下兒童喘息的分類第二十二頁，共64頁。哮喘預測指數(shù)：識別持續(xù)性哮喘高?；純合A測指數(shù)：在過去1年喘息≥4次，并且1項主要危險因素或2項次要危險因素如果哮喘預測指數(shù)陽性，則建議開始哮喘規(guī)范治療次要危險因素：(1)有食物變應原致敏的依據(jù)(2)外周血嗜酸性粒細胞≥4％(3)與感冒無關的喘息。主要危險因素：(1)父母有哮喘病史(2)經(jīng)醫(yī)生診斷為特應性皮炎(3)有吸入變應原致敏的依據(jù)第二十三頁，共64頁。咳嗽持續(xù)或反復發(fā)作>1月；無感染征象或長期抗生素無效；支氣管舒張劑診斷性治療咳嗽緩解（基本診斷條件）；輔診：個人或家庭過敏史、家族哮喘病史、變應原檢測（+）；除外其他原因引起的慢性咳嗽。CVA診斷標準第二十四頁，共64頁。突然發(fā)生喘息、咳嗽、氣促、胸悶等癥狀，或原有癥狀急劇加重急性發(fā)作期近3個月內(nèi)不同頻度和(或)不同程度地出現(xiàn)過喘息、咳嗽、氣促、胸悶等癥狀慢性持續(xù)期經(jīng)過治療或未經(jīng)治療癥狀、體征消失，肺功能恢復（FEV1或PEF）80％預計值，并維持3個月以上臨床緩解期臨床分期第二十五頁，共64頁。哮喘急性發(fā)作嚴重度分級臨床特點輕度中度重度危重度氣短走路時說話時休息時體位可平臥喜坐位前弓位講話方式能成句成短句說單字難以說話精神意識可有焦慮、煩躁常焦慮、煩躁常焦慮、煩躁嗜睡、意識模糊呼吸頻率輕度增加增加明顯增加減慢或不規(guī)則輔助呼吸肌活動及三凹征常無可有通常有胸腹反常運動哮鳴音散在，呼氣末期響亮、彌漫響亮、彌漫雙相減弱及至消失脈率略增加增加明顯增加減慢或不規(guī)則奇脈（kPa）不存在

<1.33可有1.33~3.33通常有2.67~5.33不存在（提示呼吸肌疲勞）使用速效β2受體激動劑后PEF占正常預計值或本人最佳值的百分數(shù)（%）>8060~80<60或治療效應維持<2h<33PaO2（吸空氣）（kPa）正常>8<8,可能有紫紺呼吸衰竭PaCO2（kPa）<6<6≥6,短時內(nèi)明顯上升呼吸衰竭SaO2（吸空氣）>0.95>0.92~0.950.90~0.92<0.90第二十六頁，共64頁。5歲以下兒童急性哮喘初始評估癥狀輕度重度意識改變無激惹、嗜睡或意識模糊氧飽和度（SaO2）≥94%<90%談話成句單字脈搏<100bpm>200bpm(0-3歲)>180bpm(4-5歲)中心性紫紺無可有喘鳴強度變異大可能沉默肺2009GINA-5歲以下第二十七頁，共64頁?？刂扑降姆旨壙刂瞥潭热臻g癥狀夜間癥狀/憋醒應急緩解藥的使用活動受限肺功能(≥5歲者適用)定級標準急性發(fā)作（需使用全身激素治療）控制無(或≤2d/周)無無（或≤2次/周)無≥正常預計值或本人最佳值的80%滿足前述所有條件0-1次/年部分控制>2d/周或≤2d/周但多次出現(xiàn)有>2次/周有＜正常預計值或本人最佳值的80%在任何1周內(nèi)出現(xiàn)前述1項特征2-3次/年未控制在任何1周內(nèi)出現(xiàn)≥3項“部分控制”中的特征＞3次/年第二十八頁，共64頁。5歲及以下兒童哮喘控制水平特征控制的(包括下面所有)部分控制(任何一周內(nèi)出現(xiàn)以下一項)未控制的(任何一周內(nèi)出現(xiàn)部分控制指標≥3項)日間:哮鳴、咳嗽、呼吸困難無(每周不到兩次,典型的癥狀只持續(xù)幾分鐘,并且使用短效支氣管擴張劑能夠快速的緩解)每周多于兩次(典型的癥狀只持續(xù)幾分鐘并且使用短效支氣管擴張劑能夠快速的緩解)每周多于兩次(典型的癥狀持續(xù)數(shù)分鐘或者數(shù)小時或者復發(fā)，但是使用短效支氣管擴張藥能部分或全部緩解)活動受限無(兒童可以自由的活動，可以無限制的玩耍、跑跳）任何一種(在運動、劇烈的玩?；蛘叽笮Φ倪^程中可能會咳嗽、哮鳴或者呼吸困難）任何一種(在運動、劇烈的玩?；蛘叽笮Φ倪^程中可能會咳嗽、哮鳴或者呼吸困難夜間癥狀/憋醒無(睡覺時無夜間咳嗽)任何一種(睡覺時咳嗽，或者被咳嗽、哮鳴和呼吸困難弄醒）任何一種(在睡覺中會咳嗽，或者被哮鳴和呼吸困難弄醒）需接受緩解藥物治療和(或)急救治療2天/周>2天/周>2天/周*任何急性加重都應引起注意，審視維持治療是否適宜。盡管現(xiàn)在使用臨床監(jiān)測，急性加重的幾率較小，但是病人在發(fā)生呼吸道病毒感染時就有一定的風險并且每年仍可能發(fā)生一次或更多。2009GINA-5歲以下第二十九頁，共64頁。毛細支氣管炎肺結核氣道異物支氣管狹窄或軟化心源性哮喘縱隔疾病咽喉部疾病鑒別診斷第三十頁，共64頁。內(nèi)容哮喘的本質(zhì)與特征哮喘加重的誘因哮喘的臨床表現(xiàn)哮喘的診斷與鑒別診斷哮喘的治療SCI文獻鑒賞第一課件網(wǎng)()第三十一頁，共64頁。哮喘治療目標沒有癥狀最少發(fā)作肺功能接近正常體力不受限避免藥物不良反應防止死亡第三十二頁，共64頁。治療原則原則：堅持長期、規(guī)范、個體化發(fā)作期：快速緩解癥狀------抗炎、平喘持續(xù)期：長期控制癥狀------抗炎、降低氣體高反應性、避免觸發(fā)因素、防止氣道重塑第三十三頁，共64頁。治療兒童哮喘的常用藥物吸入糖皮質(zhì)激素白三烯調(diào)節(jié)劑長效β2受體激動劑（LABA）緩釋茶堿抗IgE抗體有效治療哮喘控制藥物：通過抗炎控制哮喘緩解藥物：解除支氣管痙攣，緩解癥狀速效吸入或口服β2受體激動劑全身使用糖皮質(zhì)激素吸入性抗膽堿能藥物短效茶堿+第三十四頁，共64頁。哮喘急性發(fā)作的醫(yī)院治療流程（1）

初始評估病史、體格與輔助檢查（聽診、三凹征、心率、呼吸頻率、PEF或PEV1、血氧飽和度、危重患兒測動脈血氣以及其他必要的檢查）

初始治療吸氧使血氧飽和度≥0.95通常用霧化器吸入速效β2受體激動劑，1h內(nèi)每20分鐘1次無即刻反應/患兒近期口服糖皮質(zhì)激素/嚴重發(fā)作，全身性糖皮質(zhì)激素禁用鎮(zhèn)靜劑重新評估體檢、PEF或PEV1、血氧飽和度中度發(fā)作

PEP達預計值或個人最佳值的60%~80%治療

氧療每1~4小時聯(lián)合霧化吸入速效β2受體激動劑和抗膽堿能藥物考慮使用全身性糖皮質(zhì)激素在有改善的情況下，繼續(xù)治療1~3h重度發(fā)作體格檢查：在休息時出現(xiàn)重度癥狀，三凹征明顯PEP（預計值或個人最佳值的60%）在初始治療后無改善治療在中度發(fā)作治療的基礎上靜脈給茶堿類藥物靜脈給硫酸鎂考慮靜脈使用β2受體激動劑第三十五頁，共64頁。哮喘急性發(fā)作的醫(yī)院治療流程（2）效果良好末次治療后癥狀緩解持續(xù)60min體格檢查：正常PEF≥70%無呼吸窘迫血氧飽和度>0.951~2h內(nèi)療效不完全

病史：高危患兒體格檢查：輕至中度癥狀PEF<70%血氧飽和度無改善1h內(nèi)療效差

病史：高?；純后w格檢查：重度癥狀、嗜睡、煩躁、意識模糊PEF<30%PaCO2>6kPaPaO2<8kPa(吸空氣時)

回家處理

繼續(xù)吸入β2受體激動劑大多數(shù)病例可短期給予口服糖皮質(zhì)激素，同時吸入糖皮質(zhì)激素教育患兒正確用藥執(zhí)行活動計劃密切進行隨訪治療

收住院

氧療吸入β2受體激動劑或+抗膽堿能藥物全身性糖皮質(zhì)激素靜脈給茶堿類藥物監(jiān)測PEF、血氧飽和度、脈搏及茶堿血藥濃度收重癥監(jiān)護病房

吸氧每1~4小時吸入β2受體激動劑或持續(xù)地吸入β2受體激動劑+抗膽堿能藥物靜脈給予糖皮質(zhì)激素靜脈給予茶堿類藥物考慮靜脈使用β2受體激動劑考慮氣管插管和機械通氣緩解出院如PEF≥預計值或個人最佳值的70%,維持用口服/吸入型藥物緩解無改善（6~12h）第三十六頁，共64頁?！?歲兒童哮喘的長期治療方案3聯(lián)第三十七頁，共64頁。<5歲兒童哮喘的長期治療方案3聯(lián)第三十八頁，共64頁。長期治療方案的選擇與調(diào)整起始治療：根據(jù)病情嚴重程度分級，選擇第2級、第3級或第4級治療方案每1-3個月審核1次哮喘控制部分控制未控制維持至少3個月，治療方案可考慮降級，直至確定維持哮喘控制的最小劑量可考慮升級治療以達到控制升級治療之前首先要檢查患兒吸藥技術、遵循用藥方案的情況、變應原回避和其他觸發(fā)因素等情況升級或越級治療直至達到控制第三十九頁，共64頁。哮喘持續(xù)狀態(tài)的處理給氧：40%，PaO2達70～90mmHg糾酸補液：GCS靜滴：支氣管擴張劑的使用：－吸入型速效2受體激動劑－氨茶堿靜脈滴注－抗膽堿能藥物－腎上腺素皮下注射鎮(zhèn)靜：10%CH，慎用魯米那、復冬，禁用嗎啡。抗生素酌情使用機械通氣第四十頁，共64頁。內(nèi)容哮喘的本質(zhì)與特征哮喘加重的誘因哮喘的臨床表現(xiàn)哮喘的診斷與鑒別診斷哮喘的治療SCI文獻鑒賞第四十一頁，共64頁。論文來源第四十二頁，共64頁。發(fā)表刊物：JALLERGYCLINIMMUN

(

journalofallergyandclinicalimmunology）縮寫：j.jaci.

2012年影響因子：12.047被引用次數(shù)：68次第四十三頁，共64頁。研究機構：美國科羅拉多大學丹佛醫(yī)學院，國家Jewish(猶太)醫(yī)學研究中心，臨床藥理學和變態(tài)反應/免疫學兒科，該臨床研究由阿斯利康公司支持完成。文章發(fā)表日期：2007年8月29日第四十四頁，共64頁。研究背景布地奈德混懸液(Budesonideinhalationsuspension,BIS)BIS是第一個也是唯一一個美國批準的用于治療1-8歲兒童哮喘的霧化型糖皮質(zhì)激素[1]。BIS治療哮喘的有效性和安全性已經(jīng)通過三項隨機、安慰劑對照的關鍵研究得到證實[2-4]。1.Wilmington(DE):AstraZenecaLP;2005.2.KempJP,al.AnnAllergyAsthmaImmunol1999;83:231-9.3.BakerJW,al.Pediatrics1999;103:414-21.4.ShapiroG,al.JAllergyClinImmunol1998;102:789-96.第四十五頁，共64頁。BIS的研究背景(1)359名6月~8歲輕度持續(xù)性哮喘兒童每天一次吸入BIS(0.25、0.5或1mg)或安慰劑對照治療12周[2]①治療后，各BIS組的日間/夜間癥狀有顯著改善，緩解藥物的使用明顯減少。③與安慰劑相比，各BIS組均無明顯不良反應。②治療后，0.5mg和1mgBIS組的FEV1得到顯著改善。第四十六頁，共64頁。BIS的研究背景(2)480名6月~8歲中度持續(xù)性哮喘兒童應用不同劑量BIS(0.25mgQD、0.25mgBID、0.5mgBID或1mgQD)或安慰劑對照治療12周[3]①治療后，各BIS組的哮喘癥狀控制評分顯著改善，緩解藥物的使用明顯減少。②治療后，0.5mgBID組的FEV1得到顯著改善。③與安慰劑相比，各BIS組均無明顯不良反應。第四十七頁，共64頁。研究背景孟魯司特鈉(leukotrienereceptorantagonists,LTRAs)LTRA可作為治療輕中度持續(xù)性兒童哮喘ICS的替代藥物[1]。LTRA治療哮喘的有效性和安全性已經(jīng)通過兩項隨機、安慰劑對照的關鍵研究得到證實[5-6]。1.Wilmington(DE):AstraZenecaLP;2005.5.KnorrB,al.Pediatrics2001;108:E48.6.KnorrB,al.JAMA1998;279:1181-6.第四十八頁，共64頁。LTRA的研究背景(1)689名2~5歲持續(xù)性哮喘兒童應用孟魯司特鈉或安慰劑對照治療12周[5]①治療后，LTRA組的哮喘日間/夜間癥狀得到顯著改善。②治療后，LTRA組緩解藥物(口服激素、β受體激動劑)的使用明顯減少。③治療后，LTRA組哮喘發(fā)作次數(shù)明顯減少，哮喘無癥狀天數(shù)明顯增加。④與安慰劑相比，LTRA組無明顯不良反應。第四十九頁，共64頁。LTRA的研究背景(2)336名6~14歲哮喘兒童應用孟魯司特鈉或安慰劑對照治療8周[6]①治療后，LTRA組的FEV1得到顯著改善，外周血嗜酸細胞計數(shù)明顯減少。②治療后，LTRA組使用β受體激動劑次數(shù)、哮喘急性發(fā)作次數(shù)明顯減少。③治療后，LTRA組哮喘兒童生命質(zhì)量評分得到顯著改善。④與安慰劑相比，LTRA組無明顯不良反應。第五十頁，共64頁。本研究是第一個比較長期治療2-8歲兒童輕度持續(xù)哮喘或反復喘息的有效性和安全性布地奈德混懸液和孟魯司特哪個更優(yōu)？研究目的第五十一頁，共64頁。

研究對象（2-8歲兒童）入選標準：根據(jù)2002美國哮喘教育和預防計劃(NAEPP)指南[7]診斷為輕度持續(xù)性哮喘；或過去一年至少有≥3次喘息發(fā)作，且每次發(fā)作>1天并影響睡眠；導入期，7天內(nèi)≥3天需β使用受體激動劑，并且7天

內(nèi)≥3天的哮喘癥狀（包括日間+夜間）評分≥2分。

第五十二頁，共64頁。研究設計一項為期52周多中心、隨機、對照的開放性研究7.JAllergyClinImmunol2002;110:S141-219急性輕度發(fā)作時，增加一次BIS急性重度發(fā)作時：口服OCS第五十三頁，共64頁。研究終點主要研究終點：在52周治療期間，第一次輕或重度哮喘急性發(fā)作添加藥物（BIS或口服激素）的時間次要研究終點：12和26周期間，第一次使用額外哮喘藥物的時間12、26和52周第一次輕和重度哮喘急性發(fā)作的次數(shù)52周期間哮喘急性發(fā)作率52周內(nèi)，哮喘日間/夜間癥狀評分；肺功能中PEF和FEV1的變化第五十四頁，共64頁。急性發(fā)作標準急性輕度發(fā)作：7天內(nèi)至少4天需使用SABA，且≥3次/日；或7天內(nèi)≥2天有夜間憋醒癥狀，且持續(xù)2周。急性重度發(fā)作：24小時內(nèi)需使用SABA6次，或48小時內(nèi)需使用10次；或因癥狀加劇需住院治療。第五十五頁，共64頁。統(tǒng)計學方法兩組首次添加藥物時間比較采用對數(shù)秩檢驗方法（log-ranktest)；率的比較采用列聯(lián)表卡方檢驗；哮喘日志用T檢驗。第五十六頁，共64頁。奧巴馬

希拉里

普京

謝爾蓋·布林

杰夫·貝佐斯

時間041216202428323640444852患兒哮喘急性加重添加藥物時間第五十七頁，共64頁。不添藥時間添藥人數(shù)期初病例數(shù)不添藥概率（條件無事件率）無事件率無事件率的標準誤X（W）dnpP(x>t)Sp00191-01

41191-1/190.94740.051281181-1/180.89470.0704121171-1/170.84210.0837162161-2/