藥物制劑的穩(wěn)定性

藥物制劑的穩(wěn)定性***2014-3-261第一頁，共五十二頁。內(nèi)容提要藥物制劑的穩(wěn)定性概述1

藥物的化學降解途徑2藥物的化學降解因素3藥物穩(wěn)定性試驗方法42第二頁，共五十二頁。藥物制劑的基本要求：安全、有效、穩(wěn)定。穩(wěn)定系指藥物在體外的穩(wěn)定性。藥物若分解變質(zhì)，不僅可使療效降低，有些藥物甚至產(chǎn)生毒副作用，故藥物制劑穩(wěn)定性對保證制劑安全有效是非常重要的。隨著制藥工業(yè)的發(fā)展，藥物制劑的品種越來越多，某些抗生素制劑、生化制劑、蛋白多肽類藥物制劑、維生素制劑及某些液體制劑的穩(wěn)定性問題甚為突出。藥物制劑穩(wěn)定性是制劑研究、開發(fā)與生產(chǎn)的一個重要問題。我國已經(jīng)規(guī)定，新藥申請必須呈報有關穩(wěn)定性資料。因此，為了合理地進行劑型設計，提高制劑質(zhì)量，保證藥品療效與安全，提高經(jīng)濟效益，必須重視藥物制劑穩(wěn)定性的研究。1.1研究藥物制劑穩(wěn)定性的意義3第三頁，共五十二頁。藥物制劑穩(wěn)定性：化學、物理和生物學三個方面。（1）化學穩(wěn)定性：指藥物由于水解、氧化等化學降解反應，使藥物含量(或效價）、色澤產(chǎn)生變化。（2）物理穩(wěn)定性：主要是制劑物理性能發(fā)生變化，如混懸劑中藥物顆粒結塊、結晶生長，乳劑的分層、破裂，膠體制劑的老化，片劑崩解度、溶出速度的改變等。（3）生物學穩(wěn)定性：一般指藥物制劑由于受微生物的污染，而使產(chǎn)品變質(zhì)、腐敗。研究藥物制劑穩(wěn)定性的任務：探討影響藥物制劑穩(wěn)定性的因素與提高制劑穩(wěn)定化的措施，同時研究藥物制劑穩(wěn)定性的試驗方法，制訂藥物產(chǎn)品的有效期，保證藥物產(chǎn)品的質(zhì)量，為新產(chǎn)品提供穩(wěn)定性依據(jù)。1.2研究藥物制劑穩(wěn)定性的任務4第四頁，共五十二頁。20世紀50年代初期Higuchi等用化學動力學的原理來評價藥物的穩(wěn)定性。研究藥物降解的速率，首先遇到的問題是濃度對反應速率的影響。反應級數(shù)是用來闡明反應物濃度與反應速率之間的關系。反應級數(shù)有零級、一級、偽一級及二級反應；此外還有分數(shù)級反應。零級反應：反應速率與反應物濃度無關，而受其它因素（溶解度、光照度）的影響。一級反應：反應速率與反應物濃度的一次方成正比的反應。偽一級反應：若其中一種反應物濃度大大超過另一種反應物，或其中一種反應物濃度保持恒定不變情況下，則此反應表現(xiàn)出一級反應特征。如酯的水解可用偽一級反應處理。二級反應：反應速率與兩種反應物濃度的乘積成正比。1.3藥物穩(wěn)定性的化學動力學基礎

5第五頁，共五十二頁。在藥物制劑的各類降解反應中，盡管有些藥物的降解反應機制十分復雜，但多數(shù)藥物及其制劑主要以零級、一級、偽一級反應處理。其反應積分式、半衰期及有效期如下表。

反應速度積分式半衰期(t1/2)有效期(t0.9)零級C-C0=-ktC0/2kC0/10k一級、偽一級lgC=-(k/2.303)t+lgC00.693/k0.1054/k式中Co為t=0時反應物濃度；C為t時反應物濃度；k為反應速率常數(shù)，t1/2為藥物降解50%所需的時間，恒溫時，t1/2與反應物濃度無關。t0.9為藥物降解10%所需的時間，恒溫時，t0.9也與反應物濃度無關。零級反應k量綱為[濃度].[時間]-1，C與t呈線性關系，復方磺胺液體制劑的顏色消退符合零級反應動力學。一級反應k量綱為[時間]-1，

lgC與t作圖呈直線。1.3藥物穩(wěn)定性的化學動力學基礎

6第六頁，共五十二頁。藥物由于化學結構的不同，其降解反應也不一樣，水解和氧化是藥物降解2個主要途徑。其他降解途徑在某些藥物中也有發(fā)生，如異構化、聚合、脫羧等反應。有時一種藥物還可能同時產(chǎn)生2種或2種以上的反應。2.制劑中藥物的降解途徑7第七頁，共五十二頁。1.水解：水解是藥物降解的主要途徑，屬于這類降解的藥物主要有酯類（包括內(nèi)酯）、酰胺類（包括內(nèi)酰胺）等。（1）酯類藥物的水解含有酯鍵藥物的水溶液，在H+或OH-或廣義酸堿的催化下，水解反應加速。鹽酸普魯卡因的水解可作為這類藥物的代表，水解生成對氨基苯甲酸與二乙胺基乙醇，此分解產(chǎn)物無明顯的麻醉作用。內(nèi)酯與酯一樣，在堿性條件下易水解開環(huán)。硝酸毛果蕓香堿、華法林鈉均有內(nèi)酯結構，可以產(chǎn)生水解。2.制劑中藥物的降解途徑8第八頁，共五十二頁。（2）酰胺類藥物的水解酰胺類藥物水解以后生成酸與胺。屬這類的藥物有氯霉素、青霉素類、頭孢菌素類、巴比妥類等藥物。此外如利多卡因、對乙酰氨基酚等也屬此類藥物。氯霉素在水中主要發(fā)生酰胺水解，生成氨基物、二氯乙酸。

青霉素類藥物分子中存在不穩(wěn)定-內(nèi)酰胺環(huán)，在H+或OH-影響下，很易裂環(huán)失效。如氨芐青霉素在酸、堿性溶液中，水解產(chǎn)物為氨芐青霉酰胺酸，其最穩(wěn)定pH為5.8，pH6.6時，t1/2為39天。故本品只宜制成注射用無菌粉末。2.制劑中藥物的降解途徑9第九頁，共五十二頁。（3）其它藥物的水解阿糖胞苷在酸性溶液中，脫氨水解為阿糖脲苷。在堿性溶液中，嘧啶環(huán)破裂，水解速度加快。另外，如維生素B、地西泮、碘苷等藥物的降解，主要也是水解作用。2.制劑中藥物的降解途徑10第十頁，共五十二頁。2.氧化氧化也是藥物變質(zhì)的常見反應。失去電子即為氧化。在有機化學中常把脫氫稱氧化。藥物氧化分解常是自動氧化。即在大氣中氧的影響下發(fā)生緩慢的氧化過程。自氧化反應常為游離的鏈式反應，一般分為鏈開始、鏈傳播、鏈終止3步。藥物的氧化作用與化學結構有關，許多酚類、烯醇類、芳胺類、吡唑酮類、噻嗪類藥物較易氧化。藥物氧化后，不僅效價損失，而且可能產(chǎn)生顏色或沉淀。有些藥物即使被氧化極少量，亦會色澤變深或產(chǎn)生不良氣味，嚴重影響藥品的質(zhì)量，甚至成為廢品。2.制劑中藥物的降解途徑11第十一頁，共五十二頁。（1）酚類藥物這類藥物分子中具有酚羥基，如腎上腺素、左旋多巴、嗎啡、水楊酸鈉等。如左旋多巴用于治療震顫麻痹癥，其氧化后形成有色物質(zhì)，最后產(chǎn)物為黑色素，擬定處方時應防止氧化降解。腎上腺素的氧化與左旋多巴類似，先生成腎上腺素紅，最后變成棕紅色聚合物或黑色素。（2）烯醇類藥物維生素C是這類藥物的代表，分子中含烯醇基，極易氧化，氧化過程較復雜。在有氧條件下，先氧化成去氫抗壞血酸，然后經(jīng)水解為2、3二酮古羅糖酸，此化合物進一步氧化為草酸與L-丁糖酸。2.制劑中藥物的降解途徑12第十二頁，共五十二頁。（3）其它類藥物芳胺類如磺胺嘧啶鈉。吡唑酮類如氨基比林、安乃近。噻嗪類如鹽酸氯丙嗪、鹽酸異丙嗪等。這些藥物都易氧化，其中有些藥物氧化過程極為復雜，常生成有色物質(zhì)。含有碳-碳雙鍵的藥物如維生素A或D的氧化，是典型的游離基鏈式反應。易氧化藥物要特別注意光、氧、金屬離子對他們的影響，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。2.制劑中藥物的降解途徑13第十三頁，共五十二頁。3.其它反應（1）異構化異構化一般分光學異構化和幾何異構兩種，一般藥物異構化后，生理活性降低甚至沒有活性。①光學異構化：分為外消旋化和差向異構A.外消旋化：左旋腎上腺素具有生理活性，外消旋后，只有50%的活性。本品水溶液在pH4左右產(chǎn)生外消旋化作用。腎上腺又是易氧化的藥物，故還要從含量色澤等全面質(zhì)量要求考慮，選擇適宜的pH。左旋莨菪堿也可能外消旋化。外消旋化反應經(jīng)動力學研究屬于一級反應。

2.制劑中藥物的降解途徑14第十四頁，共五十二頁。3.其它反應（1）異構化B.差向異構化：指具有多個不對稱碳原子上的基團發(fā)生異構化的現(xiàn)象。四環(huán)素在酸性條件下，其4位碳原子出現(xiàn)差向異構形成4-差向四環(huán)素。毛果蕓香堿在堿性條件下，α-碳原子也存在差向異構化，生成異毛果蕓香堿，為偽一級反應。②幾何異構化：有些有機藥物，反式異構體與順式幾何異構體的生理活性有差別。維生素A的活性形式是全反式。在多種維生素制劑中，維生素A除了氧化外，還可異構化，在2,6位形成順式異構化，此種異構體的活性比全反式低。2.制劑中藥物的降解途徑15第十五頁，共五十二頁。3.其它反應（2）聚合：聚合是兩個或多個分子結合而形成的復雜分子。經(jīng)證明氨芐青霉素濃的水溶液在貯存過程中能發(fā)生聚合反應，一個分子的-內(nèi)酰胺環(huán)裂開與另一個分子反應形成二聚物。此過程可繼續(xù)下去形成高聚物。據(jù)報告這類聚合物能誘發(fā)氨芐青霉素產(chǎn)生過敏反應。噻替派（三胺硫磷）在水溶液中易聚合失效，以聚乙醇400為溶劑制成注射液，可避免聚合，使本品在一定時間內(nèi)穩(wěn)定。2.制劑中藥物的降解途徑16第十六頁，共五十二頁。3.其它反應（3）脫羧對氨基水楊酸鈉在光、熱、水分存在的條件下很易脫羧，生成間氨基酚，后者還可進一步氧化變色。普魯卡因水解產(chǎn)物對氨基苯甲酸，也可慢慢脫羧生成苯胺，苯胺在光線影響下氧化生成有色物質(zhì)，這就是鹽酸普魯卡因注射液變黃的原因。碳酸氫鈉注射液熱壓滅菌時產(chǎn)生二氧化碳，故溶液及安瓿空間均應通以二氧化碳。

2.制劑中藥物的降解途徑17第十七頁，共五十二頁。1.處方因素對藥物制劑穩(wěn)定性的影響及解決方法制備任何一種制劑，首先要進行處方設計，因處方的組成對制劑穩(wěn)定性影響很大。包括pH、廣義的酸堿催化、溶劑、離子強度、表面活性劑、某些輔料等因素，均可影響易于水解藥物的穩(wěn)定性。3.影響藥物制劑降解的因素18第十八頁，共五十二頁。1.處方因素對藥物制劑穩(wěn)定性的影響及解決方法（1）pH的影響許多酯類、酰胺類藥物常受H+或OH-催化水解、這種催化作用也叫專屬酸堿催化或特殊酸堿催化，此類藥物水解速度主要由pH決定。pH對速度常數(shù)K的影響可用下式表示：k=k0+kH+[H+]+kOH-[OH-]鹽酸普魯卡因最穩(wěn)定pH為3.5左右，pH對本品穩(wěn)定性影響極大。因此，《中國藥典》（2010年版）規(guī)定鹽酸普魯卡因注射液pH為3.5~5.0，實際生產(chǎn)一般控制在4.0~4.5。若pH=8，則37C時的t1/2僅為66.5h。

3.影響藥物制劑降解的因素19第十九頁，共五十二頁。1.處方因素對藥物制劑穩(wěn)定性的影響及解決方法（1）pH的影響為了降低藥物的降解，可找出其最穩(wěn)定的pH范圍，加入pH調(diào)節(jié)劑進行pH調(diào)節(jié)。常用pH調(diào)節(jié)劑是鹽酸與氫氧化鈉。為了不引入其它離子而影響藥液澄明度等原因，生產(chǎn)上常用與藥物本身相同的酸和堿。如氨茶堿用乙二胺、馬來酸麥角新堿用馬來酸；苯巴比妥鈉用苯巴比妥；硫酸卡那霉素用硫酸調(diào)節(jié)pH值。此外，為了保持藥液的pH不變，常用磷酸、枸櫞酸、醋酸及其鹽類組成的緩沖系統(tǒng)來調(diào)節(jié)，但使用這些酸堿時還要注意廣義酸堿催化的影響。3.影響藥物制劑降解的因素20第二十頁，共五十二頁。1.處方因素對藥物制劑穩(wěn)定性的影響及解決方法（2）廣義酸堿催化的影響按照Bronsted-Lowry酸堿理論，給出質(zhì)子的物質(zhì)叫廣義的酸，接受質(zhì)子的物質(zhì)叫廣義的堿。有些藥物也可被廣義的酸堿催化水解。這種催化作用叫廣義的酸堿催化或一般酸堿催化。許多藥物處方中，往往需要加入緩沖劑，常用的緩沖劑如醋酸鹽、磷酸鹽、枸櫞酸鹽、硼酸鹽。3.影響藥物制劑降解的因素21第二十一頁，共五十二頁。1.處方因素對藥物制劑穩(wěn)定性的影響及解決方法（3）溶劑的影響對于水解的藥物，有時采用非水溶劑如乙醇、丙二醇、甘油等而使其穩(wěn)定。含有非水溶劑的注射液如苯巴比妥注射液、安定注射液等。在處方中采用介電常數(shù)低的溶劑會降低藥物分解的速度。故苯巴比妥鈉注射液用低介電常數(shù)溶劑丙二醇(60%)，可提高注射液穩(wěn)定性，25C時t0.9可達1年。相反，若藥物離子與進攻離子的電荷相反，如專屬堿對帶正電荷的藥物的催化。則采取介電常數(shù)低的溶劑，就不能達到穩(wěn)定藥物制劑的目的。3.影響藥物制劑降解的因素22第二十二頁，共五十二頁。1.處方因素對藥物制劑穩(wěn)定性的影響及解決方法（4）離子強度的影響在制劑處方中，往往加入電解質(zhì)調(diào)節(jié)等滲，或加入鹽（如一些抗氧劑）防止氧化，加入緩沖劑調(diào)接pH。如果藥物離子帶負電，而受H+催化，則離子強度增加，分解反應速度低。如果藥物是中性分子，因ZAZB=0，則離子強度增加對分解速度沒有影響。3.影響藥物制劑降解的因素23第二十三頁，共五十二頁。1.處方因素對藥物制劑穩(wěn)定性的影響及解決方法（5）表面活性劑的影響一些水解的藥物，加入表面活性劑可使穩(wěn)定性增加，如苯佐卡因易堿催化水解，在5%的十二烷基硫酸鈉溶液中，30C時的t1/2增加到1150min（不加十二烷基硫酸鈉時則為64min）。這是由于表面活性劑在溶液中形成膠束，苯佐卡因增溶在膠束周圍形成一層所謂“屏障”，阻止OH-進入膠束，而減少其對酯鍵的攻擊，增加了苯佐卡因的穩(wěn)定性。但是，表面活性劑有時使某些藥物分解速度反而加快，如吐溫80（聚山梨酯80）可使維生素D穩(wěn)定性下降。故須正確選用表面活性劑。3.影響藥物制劑降解的因素24第二十四頁，共五十二頁。2.外界因素對藥物制劑穩(wěn)定性的影響及解決方法外界因素包括溫度、光線、空氣（氧）、金屬離子、濕度和水分、包裝材料等。這些因素對于制訂產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝條件和包裝設計都是十分重要的。其中溫度對各種降解途徑（如水解、氧化等）均有影響，而光線、空氣（氧）、金屬離子對易氧化藥物影影響較大，濕度、水分主要影響固體藥物的穩(wěn)定性，包裝材料是各種產(chǎn)品都必須考慮的問題。3.影響藥物制劑降解的因素25第二十五頁，共五十二頁。2.外界因素對藥物制劑穩(wěn)定性的影響及解決方法（1）溫度的影響藥物制劑在制備過程中，往往需要加熱溶解、滅菌等操作，此時應考慮溫度對藥物穩(wěn)定性的影響，制訂合理的工藝條件。有些產(chǎn)品在保證完全滅菌的前提下，可降低滅菌溫度，縮短滅菌時間。那些對熱特別敏感的藥物，如某些抗生素、生物制品，要根據(jù)藥物性質(zhì)，設計合適的劑型（如固體劑型），生產(chǎn)中采取特殊的工藝，如冷凍干燥，無菌操作等，同時產(chǎn)品要低溫貯存，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。3.影響藥物制劑降解的因素26第二十六頁，共五十二頁。2.外界因素對藥物制劑穩(wěn)定性的影響及解決方法（2）光線的影響有些藥物分子受輻射（光線）作用使分子活化而產(chǎn)生光化降解，其速度與系統(tǒng)溫度無關。硝普鈉是一種強效速效降壓藥，實驗表明本品2%水溶液用100C或115C滅菌20分鐘，都很穩(wěn)定，但對光極敏感，臨床上用5%葡萄糖配制成0.05%硝普鈉溶液靜脈滴注，在陽光下照射10min可分解13.5%，顏色也開始變化，pH下降。室內(nèi)光線條件下，本品半衰期為4h。光敏感的藥物還有氯丙嗪、異丙嗪、核黃素、氫化可的松、強的松、葉酸、維生素A、B、輔酶Q10等3.影響藥物制劑降解的因素27第二十七頁，共五十二頁。2.外界因素對藥物制劑穩(wěn)定性的影響及解決方法（3）空氣（氧）的影響大氣中的氧進入制劑的主要途徑：①氧在水中有一定的溶解度而引入。②在藥物容器空間的空氣中，也存在一定量氧，各種藥物制劑幾乎都有與氧接觸的機會。因此，對于易氧化的品種，除去氧氣是防止氧化的根本措施。生產(chǎn)上一般在溶液中和容器空間通入惰性氣體如二氧化碳或氮氣，置換其中的氧。3.影響藥物制劑降解的因素28第二十八頁，共五十二頁。2.外界因素對藥物制劑穩(wěn)定性的影響及解決方法（3）空氣（氧）的影響藥物氧化降解常為自動氧化，在制劑中少量氧的存在就能引起這類反應，還必須加入抗氧劑，包括強還原劑、鏈反應的阻化劑?？寡鮿┓譃樗苄钥寡鮿┡c油溶性抗氧劑兩大類，3.影響藥物制劑降解的因素29第二十九頁，共五十二頁。2.外界因素對藥物制劑穩(wěn)定性的影響及解決方法（3）空氣（氧）的影響還有一些藥物能顯著增強抗氧劑的效果，稱協(xié)同劑，如枸櫞酸、酒石酸、磷酸等。焦亞硫酸鈉（或亞硫酸氫鈉）常用于弱酸性藥液，亞酸酸鈉常用于偏堿性藥液，硫代硫酸鈉在偏酸性藥液中可析出硫的細粒。油溶性抗氧劑（BHA、BHT）用于油溶性維生素類（如維生素A、D）制劑，有較好效果。另外維生素E、卵磷脂，為油脂中天然抗氧劑，油脂精制時若將其除去，就不易保存。3.影響藥物制劑降解的因素30第三十頁，共五十二頁。2.外界因素對藥物制劑穩(wěn)定性的影響及解決方法（4）金屬離子的影響制劑中微量金屬離子主要來自原輔料、溶劑、容器以及操作過程中使用的工具等，微量金屬離子對自動氧化反應有顯著的催化作用。如0.0002mol/L的銅能使維生素C氧化速度增大10000倍。銅、鐵、鈷、鎳、鋅、鉛等離子都有促進氧化作用。要避免金屬離子影響，應選用純度較高的原輔料，操作過程中不要使用金屬器具，還可加入螯合劑如依地酸鹽或枸櫞酸、酒石酸、磷酸、二巰乙基甘氨酸等附加劑，有時螯合劑與亞硫酸鹽類抗氧劑聯(lián)合應用，效果更佳。依地酸二鈉常用量為0.005%~0.05%。3.影響藥物制劑降解的因素31第三十一頁，共五十二頁。2.外界因素對藥物制劑穩(wěn)定性的影響及解決方法（5）濕度和水分的影響無論是水解反應，還是氧化反應，微量的水均能加速阿司匹林、青霉素鈉鹽、氨芐青霉素鈉、對氨基水楊酸鈉、硫酸亞鐵等的分解。藥物是否容易吸濕，取決其臨界相對濕度（CRH%）的大小。氨芐青霉素極易吸濕，其臨界相對濕度僅為47%，如果在相對濕度（RH%）75%的條件下，放置24小時，可吸收水分約20%，同時粉末溶化。這些原料藥物的水分含量，一般控制在1%左右，水分含量越高分解越快。3.影響藥物制劑降解的因素32第三十二頁，共五十二頁。2.外界因素對藥物制劑穩(wěn)定性的影響及解決方法（6）包裝材料的影響

包裝問題往往被人們所忽視，實際上如藥物制劑不考慮包裝，則可能是最穩(wěn)定的處方也不能得到優(yōu)質(zhì)的成品。藥物貯藏于室溫環(huán)境中，主要受熱、光、水汽及空氣（氧）等影響。包裝設計是要排除這些因素干擾，同時也要考慮包裝材料與藥物制劑的相互作用，包裝容器材料通常使用的有玻璃、塑料、橡膠及一些金屬。3.影響藥物制劑降解的因素33第三十三頁，共五十二頁。2.外界因素對藥物制劑穩(wěn)定性的影響及解決方法（6）包裝材料的影響玻璃理化性能穩(wěn)定，不易與藥物作用，不能透氣，是目前應用最多的一類容器。但有2個缺點：即釋放堿性物質(zhì)和脫落不溶性玻璃碎片。棕色玻璃能阻擋波長小于470nm的光線透過，故光敏感的藥物可用棕色玻璃包裝。

藥用包裝塑料應選用無毒塑料制品。但塑料容器也存在3缺點：有透氣性、透濕性、吸著性。一般片劑、膠囊劑包裝,用高密度聚乙烯定型容器，但液體制劑要慎用。橡膠廣泛用作塞子、墊圈、滴頭等，它可吸附溶液中主藥和抑菌劑，對抑菌劑的吸附可使抑菌效能降低。3.影響藥物制劑降解的因素34第三十四頁，共五十二頁。3.藥物制劑穩(wěn)定化的其它方法（1）改進藥物劑型或生產(chǎn)工藝①制成固體劑型凡是在水溶液中不穩(wěn)定的藥物，一般可制成固體制劑。供口服的做成片劑、膠囊劑、顆粒劑、干糖漿等。供注射的則做成注射用無菌粉末，可使穩(wěn)定性大大提高。青霉素類、頭孢菌素類藥物目前基本上都是固體劑型。此外也可將藥物制成膜劑。如將硝酸甘油做成片劑，易產(chǎn)生內(nèi)遷移現(xiàn)象，降低藥物含量均勻性，可將其制成膜劑，增加了穩(wěn)定性。3.影響藥物制劑降解的因素35第三十五頁，共五十二頁。3.藥物制劑穩(wěn)定化的其它方法（1）改進藥物劑型或生產(chǎn)工藝②制成微囊或包合物：某些藥物制成微囊可增加藥物的穩(wěn)定性。如將維生素A、維生素C、硫酸亞鐵制成微囊。③采用直接壓片或包衣工藝:一些對濕熱不穩(wěn)定的藥物，可直接壓片或干法制粒。包衣是解決片劑穩(wěn)定性的常規(guī)方法之一，如氯丙嗪、非那根、對氨基水楊酸鈉等，均做成包衣片。個別對光、熱、水很敏感的藥物如酒石麥角胺，可制成包衣片。

3.影響藥物制劑降解的因素36第三十六頁，共五十二頁。3.藥物制劑穩(wěn)定化的其它方法（2）制成難溶性鹽一般藥物混懸液降解只決定其在溶液中的濃度，而不是產(chǎn)品中的總濃度。所以將容易水解的藥物制成難溶性鹽或難溶性酯類衍生物，可增加其穩(wěn)定性。水溶性越低，穩(wěn)定性越好。例如青霉素鉀鹽，可制成溶解度小的普魯卡因青霉素G（水中溶解度為1:250），穩(wěn)定性顯著提高。青霉素還可與N,N-雙芐乙二胺生成青霉素G（長效西林），其溶解度進一步減?。?:6000），故穩(wěn)定性更佳，可以口服。（3）加入干燥劑、改善包裝3.影響藥物制劑降解的因素37第三十七頁，共五十二頁。穩(wěn)定性試驗的目的：考察原料藥或藥物制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時間變化的規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運輸條件提供科學依據(jù)，同時通過試驗建立藥品的有效期。4.1藥物穩(wěn)定性試驗方法38第三十八頁，共五十二頁。穩(wěn)定性試驗的基本要求：①穩(wěn)定性試驗包括影響因素試驗、加速試驗與長期試驗。影響因素試驗適用原料藥的考察，用一批原料藥進行。藥物制劑影響因素試驗則在處方篩選與工藝研究中進行加速試驗與長期試驗，適用于原料藥與藥物制劑，要求用三批供試品進行；②原料藥供試品應是一定規(guī)模生產(chǎn)的，供試驗品量相當于制劑穩(wěn)定性實驗所要求的批量，其合成工藝路線、方法、步驟應與大生產(chǎn)一致；4.1藥物穩(wěn)定性試驗方法39第三十九頁，共五十二頁。穩(wěn)定性試驗的基本要求：③供試品的質(zhì)量標準應與各項基礎研究及臨床驗證所使用的供試品質(zhì)量標準一致；④加速試驗與長期試驗所用供試品的容器和包裝材料及包裝應與上市產(chǎn)品一致；⑤研究藥物穩(wěn)定性，要采用專屬性強、準確、精密、靈敏的藥物分析方法與有關物質(zhì)（含降解產(chǎn)物和其他變化所生成的產(chǎn)物）檢查方法，并對方法進行驗證，以保證藥物穩(wěn)定性結果的可靠性。在穩(wěn)定性試驗中，應重視有關物質(zhì)的檢查。4.1藥物穩(wěn)定性試驗方法40第四十頁，共五十二頁。1.影響因素試驗（強化試驗）影響因素試驗：在比加速試驗更激烈的條件下進行。原料藥要求進行此項試驗，其目的：是探討藥物的固有穩(wěn)定性、了解影響其穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑與降解產(chǎn)物，為制劑生產(chǎn)工藝、包裝、貯存條件與建立有關物質(zhì)分析方法提供科學依據(jù)。供試品可以用一批原料藥進行，將供試品置適宜的開口容器中（如稱量瓶或培養(yǎng)皿，），攤成5mm厚的薄層，疏松原料藥攤成10mm厚薄層進行實驗。4.1藥物穩(wěn)定性試驗方法41第四十一頁，共五十二頁。1.影響因素試驗（1）高溫試驗供試品開口置適宜的潔凈容器中，60C溫度下放置10天，于第5、10天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測，同時準確稱量試驗前后供試品的重量，以考察供試品風化失重的情況。若供試品有明顯變化（如含量下降5%）則在40C條件下同法進行試驗。若60C無明顯變化，不再進行40C試驗。

4.1藥物穩(wěn)定性試驗方法42第四十二頁，共五十二頁。1.影響因素試驗（2）高濕度試驗供試品開口置恒濕密閉容器中，在25C分別于相對濕度（905）%條件下放置10天，于第5、10天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目要求檢測，同時準確稱量試驗前后供試品重量，以考察供試品吸濕潮解性能。若吸濕增重5%以上，則在相對濕度75%5%條件下，同法進行試驗；若吸濕增重5%以下且其他條件符合要求，則不再進行此項試驗。4.1藥物穩(wěn)定性試驗方法43第四十三頁，共五十二頁。1.影響因素試驗（3）強光照射試驗供試品開口放置在光櫥或其它適宜的光照儀器內(nèi)，于照度為5000500Lx的條件下放置10天（總照度量為120萬Lx·h），于5、10天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測，特別要注意供試品的外觀變化。有條件時還應采用紫外光照射（200whr/m2）。4.1藥物穩(wěn)定性試驗方法44第四十四頁，共五十二頁。2.加速試驗加速試驗：是在超常的條件下進行。其目的：是通過加速藥物的化學或物理變化，為藥品審評、包裝、運輸及貯存提供必要的資料。原料藥物與藥物制劑均需進行此項試驗，供試品要求三批，按市售包裝，在溫度402C，相對濕度755%的條件下放置6個月。在試驗期間第1個月、第2個月、第3個月、第6個月取樣一次，按穩(wěn)定性重點考察項目檢測。在上述條件下，如6個月內(nèi)供試品經(jīng)檢測不符合制訂的質(zhì)量標準，則應在中間條件下即在溫度302C，相對濕度605%的情況下進行加速試驗，時間仍為6個月。4.1藥物穩(wěn)定性試驗方法45第四十五頁，共五十二頁。2.加速試驗對溫度特別敏感的藥物制劑，預計只能在冰箱（4~8C）內(nèi)保存使用，此類藥物制劑的加速試驗，可在溫度252C，相對濕度605%的條件下進行，時間為6個月。溶液、混懸劑、乳劑、注射液可不要求相對濕度。乳劑、混懸劑、軟膏劑、眼膏劑、栓劑、氣霧劑，泡騰片及泡騰顆粒宜直接采用溫度302C、相對濕度605%的條件進行試驗，其它要求與上述相同。對于包裝在半透性容器的藥物制劑，如塑料袋裝溶液，塑料瓶裝滴眼劑、滴鼻劑等，則應在相對濕度202%的條件進行試驗。4.1藥物穩(wěn)定性試驗方法46第四十六頁，共五十二頁。3.長期試驗長期試驗：是在接近藥品的實際貯存條件25℃2℃下進行，其目的：為制訂藥物的有效期提供依據(jù)。原料藥與藥物制劑均需進行長期試驗，供試品三批，市售包裝，在溫度252C，相對濕度6010%的條件下放置12個月。每3個月取樣一次，分別于0、3、6、9、12個月，按穩(wěn)定性重點考察