醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)多基因傳病-2

醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)多基因傳病-2第一頁，共88頁。

周萬軍湖南湘潭人1987－1990湖南邵陽衛(wèi)校檢驗中專1990－2002湖南湘潭市中心醫(yī)院檢驗科1996-1999湖南醫(yī)專檢驗大專（成教）1999－2002湖南醫(yī)科大學(xué)檢驗本科（成教）2002－2005中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)碩士2005年1月－5月上海崇明CDC2005-2007南方醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)教研室南方醫(yī)院產(chǎn)前診斷和遺傳病診斷技術(shù)中心2007－2011南方醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)教研室博士研究生2005－現(xiàn)在南方醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)教研室講師、副教授研究方向：遺傳病的分子診斷、臨床檢驗診斷學(xué)電話：（M）QQ:2470864E-mail：第二頁，共88頁。第三頁，共88頁。第四頁，共88頁。第五頁，共88頁。腦脊髓裂隱性脊柱裂第六頁，共88頁。第七頁，共88頁。孤獨癥概況第八頁，共88頁。第九頁，共88頁。核心觀點

多基因遺傳病的遺傳方式與單基因遺傳病有很大差別，同時該類疾病還受環(huán)境因子的影響。掌握對多基因病再發(fā)風(fēng)險的估算內(nèi)容

1、數(shù)量性狀的多基因遺傳

2、多基因遺傳病再發(fā)風(fēng)險的估算

第十頁，共88頁。數(shù)量性狀的遺傳基礎(chǔ)是兩對以上的基因各基因間為共顯性每個基因?qū)Ρ硇妥饔梦⑿?但有累積效應(yīng)數(shù)量性狀的形成受微效基因和環(huán)境因素的雙重影響多基因假說第十一頁，共88頁。第一節(jié)多基因遺傳的定義和特點第十二頁，共88頁。基本概念多基因遺傳（polygenicinheritance）：表型性狀不是由一對等位基因決定，而是由多對等位基因共同作用決定，這種性狀的遺傳方式稱為多基因遺傳。多基因遺傳性狀除受基因作用外，還受環(huán)境因素影響，是遺傳與環(huán)境兩種因素結(jié)合形成的，因此又稱為多因子遺傳（multi-factorialinheritance）。第十三頁，共88頁。數(shù)量性狀（quantitativecharacter）：若性狀表現(xiàn)為連續(xù)變異，表型可用一個指標(biāo)連續(xù)度量時叫數(shù)量性狀，它是由多對作用微小的、累加的等位基因與環(huán)境共同作用所形成的性狀。第十四頁，共88頁。多基因遺傳性狀變異的分布人員數(shù)(千)身高(m)平均值第十五頁，共88頁。HeightasaMultifactorialTrait第十六頁，共88頁。質(zhì)量性狀（qualitativecharacter）：

單基因遺傳的性狀稱為質(zhì)量性狀，性狀變異在一個群體的分布是不連續(xù)的，在群體中往往可以分出具有和不具有該性狀的2-3個小群體(全或無）。第十七頁，共88頁。完全顯性共顯性第十八頁，共88頁。

微效基因（minorgene）：多基因遺傳方式中，每對等位基因彼此間沒有顯隱性的區(qū)別，而是共顯性，這些等位基因?qū)υ撨z傳性狀形成的作用微小，所以稱為微效基因。微效基因第十九頁，共88頁。累積效應(yīng)（additiveeffect）：多基因遺傳的多對等位基因的微效作用累加起來，從而形成一個明顯的表型效應(yīng)，這種現(xiàn)象稱為累積效應(yīng)。累積效應(yīng)第二十頁，共88頁。三、數(shù)量性狀的多基因遺傳AABBCCA’A’B’B’C’C’AA’BB’CC’F1(195cm)(135cm)(165cm)例：身高的多基因遺傳第二十一頁，共88頁。子1代結(jié)合產(chǎn)生子2代各基因型比例第二十二頁，共88頁。子2代身高變異分布第二十三頁，共88頁。例：膚色的多基因遺傳

?

AABBCC----verydark.

?

aabbcc----verylight.

?

AaBbCc----intermediateshade.第二十四頁，共88頁。Gametes

ABC

ABc

AbC

Abc

aBC

aBc

abC

abc

ABC65545443ABc54434332AbC54434332Abc43323221aBC54434332aBc43323221abC43323221abc32212110Table.Polygenicinheritanceinpeopleshowingacrossbetweentwomulattoparents(AaBbCcx

AaBbCc).Theoffspringcontainsevendifferentshadesofskincolorbasedonthenumberofcapitallettersineachgenotype.第二十五頁，共88頁。第二節(jié)多基因遺傳病第二十六頁，共88頁。什么是多基因病多基因病(polygenicdisorders)：

遺傳疾病的發(fā)生不是由一對等位基因決定，而是由兩對或兩對以上的等位基因所決定,因此這類疾病稱為多基因病,同時疾病的形成還受環(huán)境因子的影響，也稱為多因子疾?。╩ulti-factorialdisorders)。第二十七頁，共88頁。多基因遺傳病的特點1發(fā)病率較高，多為常見病。

發(fā)病率大多超過1/1000。有明顯家族傾向，但不符合單基因病的遺傳方式，患者同胞發(fā)病率常遠(yuǎn)低于單基因病(1/2,1/4)，為1-10%。有些多基因病的發(fā)病率有種族差異。第二十八頁，共88頁。環(huán)境因素作用較明顯，又稱多因子遺傳病。近親婚配時子女發(fā)病風(fēng)險增高，但不如常染色體隱性遺傳那樣顯著。這可能與多基因的累加作用有關(guān)。多基因遺傳病的特點2第二十九頁，共88頁。環(huán)境對多基因遺傳病的影響第三十頁，共88頁。多基因病的遺傳學(xué)基礎(chǔ)：（1）涉及多對不同位點的易感基因；（2）易感基因無顯、隱性之分（3）每對易感基因的作用是微效的，各對基因作用是累加的；（4）易感基因和環(huán)境共同作用（包括體內(nèi)環(huán)境和體外環(huán)境），從而產(chǎn)生明顯的疾病表型。第三十一頁，共88頁。易感性（susceptibility）：由個體的遺傳基礎(chǔ)決定的一個個體患病的風(fēng)險稱為易感性。二、易患性與發(fā)病閾值：易患性（liability）：由遺傳因素和環(huán)境因素共同作用并決定一個個體是否易患某種遺傳病的可能性則稱為易患性。第三十二頁，共88頁。注意：一個個體的易患性是無法測量的，一個群體的易患性平均值可以由該群體的患病率作出估計。群體的患病率高，說明該群體的易患性高，攜帶的易感基因數(shù)目多。第三十三頁，共88頁。閾值（threshold）：由易患性決定的多基因病的發(fā)病的最低限度稱為閾值。（在一定條件下，閾值代表造成發(fā)病所必需的、最少的有關(guān)基因數(shù)量）注意：閾值來自對某一疾病在某一群體中的患病率的調(diào)查，目的是對多基因遺傳病后代復(fù)發(fā)風(fēng)險做出估算。第三十四頁，共88頁。易患性---閾值模型易患性變員數(shù)閾值患者平均值第三十五頁，共88頁。變員數(shù)舒張壓

-40----60------------90----130-

mmHg正常個體閾值例：原發(fā)性高血壓圖高血壓的易患性和閾值高血壓患者第三十六頁，共88頁。

例：群體易患性平均值與閾值的關(guān)系

群體易患性平均值與閾值相距越遠(yuǎn)(越近

)，則發(fā)病率越低

(越高)。

易患性平均值閾值易患性低高閾值低高

發(fā)病率2.3%發(fā)病率0.13%第三十七頁，共88頁。遺傳度（heritability）：是指多基因累加效應(yīng)對疾病易患性變異的貢獻(xiàn)大小。遺傳度愈大，表明遺傳因素對病因的貢獻(xiàn)愈大，遺傳度一般用百分率（%）來表示。

遺傳度高（70～80%）:

控制環(huán)境因素較難控制發(fā)病遺傳度低（30～40%）:

控制環(huán)境因素較易控制發(fā)病遺傳度及其估算第三十八頁，共88頁。遺傳度估算的注意事項：遺傳度是群體統(tǒng)計量，用于個體無意義（如某病遺傳度50%，不是指某個患者的發(fā)病一半由遺傳控制，一半由環(huán)境決定；而應(yīng)該說疾病的總變異中，50%與遺傳差異有關(guān)，50%與環(huán)境差異有關(guān)）第三十九頁，共88頁。遺傳度估算值由特定環(huán)境的特定人群發(fā)病率估算得到，不宜外推到其他人群和環(huán)境；遺傳度的估算僅適合于沒有遺傳異質(zhì)性，也沒有主基因效應(yīng)的多基因遺傳疾病。遺傳度估算的注意事項：第四十頁，共88頁。病名群體發(fā)病率(%)患者一級親屬發(fā)病率(%)男：女遺傳率（％）唇裂±腭裂0.1741．676腭裂0.0420．776先天性髖關(guān)節(jié)脫位0.1-0.240．270先天性幽門狹窄0.3

男性先證者2女性先證者105．0

75

先天性畸形足0.132．068先天性巨結(jié)腸0.02

男性先證者2女性先證者84．0

80

脊柱裂0.340．860無腦兒0.540．560先天性心臟病(各型)0.52．8－35精神分裂癥0.1-0.54－8180糖尿病(青少年型)0.22－5175原發(fā)性高血壓4-815－30162冠心病2.571．565支氣管哮喘4200．880胃潰瘍48137強直性脊柱炎0.2男性先證者7女性先證者20．270某些常見多基因病的遺傳率

第四十一頁，共88頁。再發(fā)風(fēng)險：是指除先證者外家系其他成員的發(fā)病率一．Edward公式Ｐf＝f：患者一級親屬發(fā)病率

Ｐ：群體發(fā)病率公式使用條件：Ｐ＝0.001～0.01遺傳度為70～80%多基因遺傳病再發(fā)風(fēng)險的估計第四十二頁，共88頁。多基因遺傳病再發(fā)風(fēng)險的估計

當(dāng)多基因病的群體發(fā)病率為0.1%～1%，遺傳率為70％～80％時。可用Edward公式估計發(fā)病風(fēng)險，即f＝√P，f為患者一級親屬發(fā)病率，

√P為群體發(fā)病率。遺傳率和群體發(fā)病率

第四十三頁，共88頁。在相當(dāng)多的多基因病中，群體發(fā)病率為0.1-1%，遺傳度為70-80%，患者一級親屬的患病率近于群體患病率的開平方值。當(dāng)遺傳度低于70-80%時，患者一級親屬的患病率也低于群體患病率的開平方值。多基因遺傳病再發(fā)風(fēng)險的估計第四十四頁，共88頁。親屬的親緣級數(shù)與親緣系數(shù)的關(guān)系

親緣級數(shù)

親屬關(guān)系

親緣系數(shù)

一級親

父母，同胞，子女

1/2

祖父母，外祖父母，叔，姑，舅，

姨，侄子（女），外甥（女），二級親

孫子（女），外孫子（女），

1/4

同父異母或同母異父同胞

曾祖父母，外曾祖父母，三級親

叔（舅）公，姑（姨）婆，

曾孫（女），外曾孫（女），

1/8

堂（表）兄弟姐妹第四十五頁，共88頁。遺傳度群體患病率（％）0.11105015206026247038288041030906133310081636患者一級親屬患病率與遺傳度、群體患病率的比較注：表中數(shù)字為患者一級親屬患病率估計值多基因遺傳病的發(fā)病風(fēng)險與遺傳度密切相關(guān)第四十六頁，共88頁。rr多基因遺傳病再發(fā)風(fēng)險的估計第四十七頁，共88頁。多基因遺傳病再發(fā)風(fēng)險的估計第四十八頁，共88頁。多基因遺傳病再發(fā)風(fēng)險的估計遺傳率和群體發(fā)病率

若群體發(fā)病率和遺傳率不在此范圍內(nèi)，需查表計算。斜線為遺傳率第四十九頁，共88頁。（二）家庭中已患病人數(shù)

（一）遺傳率和群體發(fā)病率

一般來說，一個家庭中已患病人數(shù)越多，該病的再發(fā)風(fēng)險就越大多基因遺傳病再發(fā)風(fēng)險的估計例：唇裂、腭裂父母正常：第一胎發(fā)病風(fēng)險為群體發(fā)?。?.17%)第一胎為患兒，第二胎風(fēng)險為4%第一、第二胎均為患兒，第三胎風(fēng)險為10%第五十頁，共88頁。多基因遺傳病再發(fā)風(fēng)險的估計第五十一頁，共88頁。多基因遺傳病再發(fā)風(fēng)險的估計（三）病情嚴(yán)重程度

多基因遺傳病的基因累加效應(yīng)還表現(xiàn)在病情嚴(yán)重程度上。所生患兒的病情越重，其同胞的發(fā)病風(fēng)險就越高例：先天畸形患兒嚴(yán)重程度同胞復(fù)發(fā)風(fēng)險單側(cè)唇裂，無腭裂2.46%單側(cè)唇裂+腭裂4.2%雙側(cè)唇裂+腭裂5.6%第五十二頁，共88頁。病情嚴(yán)重程度多基因遺傳病再發(fā)風(fēng)險的估計第五十三頁，共88頁。病情嚴(yán)重程度多基因遺傳病再發(fā)風(fēng)險的估計第五十四頁，共88頁。多基因遺傳病再發(fā)風(fēng)險的估計（四）群體發(fā)病率的性別差異

男女發(fā)病比例先天性幽門狹窄5:1畸形足2:1唇裂腭裂1.6:1單純腭裂1:1.4先天性髖關(guān)節(jié)脫位1:5男性女性第五十五頁，共88頁。Carter效應(yīng)當(dāng)某種多基因遺傳病的群體發(fā)病率存在性別差異時，說明不同性別的閾值是不同的。群體發(fā)病率低的性別閾值高，該性別患者子女發(fā)病風(fēng)險也高；與此相反，群體發(fā)病率高的性別閾值低，該性別患者子女發(fā)病風(fēng)險也就低，這稱為Carter效應(yīng)多基因遺傳病再發(fā)風(fēng)險的估計第五十六頁，共88頁。患者親屬的患病率高于群體患病率，但是患者親屬的患病率隨親緣系數(shù)遞減而劇減，向群體患病率靠攏；多基因病有家族聚集傾向第五十七頁，共88頁。群體和患者一級親屬易患性分布圖患者一級親屬患病率群體患病率群體易患性患者一級親屬易患性閾值易患性均值多基因病有家族聚集傾向第五十八頁，共88頁。在總?cè)巳汉拖茸C者一、二、三級親屬中多基因遺傳病易患性的分布遺傳度=100%1/8XX三級親1/4XX二級親總?cè)巳合茸C者親屬X1/2X一級親總?cè)巳阂谆夹云骄迪茸C者易患性平均值第五十九頁，共88頁。家屬中多基因病患者的成員越多患病風(fēng)險越高閾值易患性低

高夫婦攜帶的易患性基因少夫婦攜帶的易患性基因多例：精神分裂癥第六十頁，共88頁。某些多基因遺傳?。ɑ危┑姆N族差異疾病名稱發(fā)病率中國美國

先天性髖關(guān)節(jié)脫位0.0150.007

先天性畸形足0.0080.015無腦兒0.0050.002

脊柱裂0.0030.0025唇裂±腭裂0.00170.001第六十一頁，共88頁。多基因遺傳病常見的慢性疾?。涸l(fā)性高血壓、糖尿病、動脈粥樣硬化、冠心病

、精神分裂癥、哮喘、癲癇常見先天畸形：唇裂、腭裂、脊柱裂、無腦兒、短指或缺指、先天性心臟病、先天性幽門狹窄、先天性髖脫臼、先天性腎缺乏、先天性巨結(jié)腸癥等第六十二頁，共88頁。例：無腦畸形和脊柱裂是常見的神經(jīng)管缺陷（NTD），可以是染色體?。ㄈ?3三體、18三體）所致的多發(fā)畸形的癥狀之一，也可是Meckel綜合征（隱性遺傳?。┑陌Y狀之一。

單純性NTD最常見，為多基因遺傳的先天畸形，我國北方發(fā)生率0.5%。第六十三頁，共88頁。無腦露腦第六十四頁，共88頁。腦脊髓裂隱性脊柱裂第六十五頁，共88頁。第六十六頁，共88頁。第六十七頁，共88頁。孤獨癥概況第六十八頁，共88頁。孤獨癥概況1943年美國兒童精神病學(xué)家Kanner首次報道.

KannerL.Nerv.Child19433歲前發(fā)病，高度臨床和遺傳異質(zhì)性核心癥狀：社交障礙(Impairmentofsocialinteraction)語言發(fā)育障礙(Deficitsinverbalcommunication)狹隘興趣和重復(fù)刻板行為(Stereotypic

andrepetitivebehaviors)

診斷標(biāo)準(zhǔn)

：ICD-10,CCMD-3,DSM-IV-TR,ADOS,ADI-RKanner重復(fù)刻板行為第六十九頁，共88頁。孤獨癥概況廣義的孤獨癥，多稱孤獨癥譜系障礙(AutismSpectrumDisorders,ASD)兒童孤獨癥,Asperger綜合征(AS),Rett綜合征,童年瓦解性精神障礙,及其他待分類的廣泛發(fā)育障礙(PDD-NOS)等。

與ASD有關(guān)的孟德爾遺傳病:脆性X綜合征，

結(jié)節(jié)性硬化癥，Angleman綜合征，Timothy，22q缺失綜合征等.第七十頁，共88頁。孤獨癥概況孤獨癥造成巨大的經(jīng)濟和社會負(fù)擔(dān)缺乏特效治療，預(yù)后差，60-70%需終生照顧在我國1名患者的直接治療費用>2萬/年終身社會負(fù)擔(dān)：350萬美元(美國)和200萬美元(英國)重度患者會造成終身殘疾，輕度患者成年后會出現(xiàn)嚴(yán)重情緒障礙和反社會行為弗吉尼亞理工大學(xué)槍擊案(ASD)第七十一頁，共88頁。孤獨癥概況

2007年12月18日，聯(lián)合國確立每年的4月2日為世界孤獨癥日。這是繼“世界艾滋病日”之后聯(lián)合國確定的第2個疾病日發(fā)病率(男:女=4:1):美國：1/110（男童1/70）(CDC,2009)英國：1.13-1.57%(Simonetal.BJP.2009)韓國：2.6%(Kimetal.AJP.2011)中國福建：1.34‰(2007)孤獨癥已成為全球性的公共健康問題第七十二頁，共88頁。孤獨癥概況群體患病率同胞患病率異卵雙生同病一致率同卵雙生同病一致率6.7‰3-5%3-10%60-80%病因復(fù)雜，遺傳因素的作用超過90%其他因素：表觀遺傳：MeCP2等環(huán)境因素：孕期壓力、颶風(fēng)、噪音、父母親生育年齡、神經(jīng)生化毒素、感染和免疫、圍產(chǎn)期病變以及早產(chǎn)等孤獨癥的病因和病理機制不明第七十三頁，共88頁。孤獨癥概況國際上高度重視孤獨癥研究2009年1月21日，美國將孤獨癥列為健康事業(yè)的第一位第七十四頁，共88頁。孤獨癥概況國際上高度重視孤獨癥研究2006年12月19日，美國總統(tǒng)布什簽署法案，投資9.45億美元用于孤獨癥研究、教育、治療第七十五頁，共88頁。孤獨癥概況國際上高度重視孤獨癥研究2007年12月18日，聯(lián)合國確立每年的4月2日為世界孤獨癥日第七十六頁，共88頁。孤獨癥概況國際上高度重視孤獨癥研究2009年，KaiWang等關(guān)