無菌制劑質(zhì)量風(fēng)險控制和驗證技術(shù)

無菌制劑質(zhì)量風(fēng)險控制和驗證技術(shù)學(xué)習(xí)交流材料

1*第一頁，共一百二十三頁。無菌藥品GMP

檢查要點

2*第二頁，共一百二十三頁。無菌藥品的概念和分類概念：無菌藥品是要求沒有活體微生物存在的藥品，也就是法定藥品標準中有無菌檢查項目的藥品。最終滅菌的無菌藥品分類：非最終滅菌的無菌藥品3*第三頁，共一百二十三頁。無菌藥品的生產(chǎn)方法選擇根據(jù)藥品的品種及工藝的開發(fā)，無菌藥品首選的辦法是最終滅菌，保證藥品的無菌特性。當滅菌可能產(chǎn)生副產(chǎn)物等問題時，盡可能從工藝上創(chuàng)造條件，使滅菌成為可能。由于熱不穩(wěn)定性，應(yīng)決定使用一種替代方式：除菌過濾/無菌生產(chǎn)。4*第四頁，共一百二十三頁。國內(nèi)注射劑生產(chǎn)缺陷對滅菌的認識不正確產(chǎn)品研發(fā)未考慮滅菌工藝的可行性忽視工藝可行性，盲目跟風(fēng)報批原料藥的雜質(zhì)控制不嚴格忽視產(chǎn)品的安全性5*第五頁，共一百二十三頁。無菌藥品生產(chǎn)中的污染來源人員在管理到位、設(shè)備自動化程度高、人員素質(zhì)高的企業(yè)，其人員的污染率大于70%水源性微生物多為G-，是內(nèi)毒素的來源空氣中的微生物多為G+，可能形成芽孢使其耐熱性增加6*第六頁，共一百二十三頁。無菌藥品生產(chǎn)的特殊要求關(guān)鍵區(qū)域和關(guān)鍵表面關(guān)鍵區(qū)域：指無菌產(chǎn)品或容器/密封件所暴露的環(huán)境區(qū)域關(guān)鍵表面：指與無菌產(chǎn)品或容器/密封件相接觸的表面生產(chǎn)環(huán)境：通常在100級潔凈區(qū)或萬級下的局部100級潔凈區(qū)操作人員：根據(jù)工藝規(guī)定的環(huán)境要求，穿潔凈工作服或無菌工作服原料及內(nèi)包裝材料：進入無菌區(qū)前應(yīng)根據(jù)材料的性質(zhì)對其采取除菌、滅菌和去熱原處理，最終處理環(huán)境應(yīng)為萬級，非最終滅菌藥品的無菌原料藥內(nèi)包裝材料的最終處理后的暴露環(huán)境應(yīng)為百級或無菌萬級下的局部百級7*第七頁，共一百二十三頁。無菌藥品生產(chǎn)的特殊要求惰性氣體、壓縮空氣等介質(zhì)：直接接觸藥品的均應(yīng)經(jīng)除菌過濾達到無菌狀態(tài)生產(chǎn)設(shè)備和工器具：應(yīng)能有效地進行在線或離線的清洗和滅菌清潔工具：無菌藥品生產(chǎn)環(huán)境中的各種表面清潔中使用的器具工具，應(yīng)能根據(jù)工藝要求有效的清潔滅菌或消毒處理消毒劑：應(yīng)能有效的除菌或其他處理措施8*第八頁，共一百二十三頁。無菌藥品生產(chǎn)的特殊要求無菌操作區(qū)內(nèi)部應(yīng)設(shè)置清洗間和帶水池的潔具間清潔用具應(yīng)定期清洗或消毒無菌操作百級區(qū)不得設(shè)地漏，無菌操作萬級區(qū)應(yīng)避免設(shè)置水池、地漏9*第九頁，共一百二十三頁。設(shè)備的檢查要點適用于產(chǎn)品的生產(chǎn)、清潔、消毒或滅菌盡可能采取密閉系統(tǒng)合理的布置和安裝關(guān)鍵參數(shù)控制和記錄儀的校準設(shè)備的確認、維護和維修設(shè)備的清潔、消毒或滅菌共用設(shè)備應(yīng)由防止交叉污染的措施10*第十頁，共一百二十三頁。工藝用水的檢查要點水處理設(shè)施及其分配系統(tǒng)的設(shè)計、安裝和維護應(yīng)能確保供水達到適當?shù)馁|(zhì)量標準注射用水的生產(chǎn)、貯存和分配方式應(yīng)能防止微生物生產(chǎn)例如在70℃以上保溫循環(huán)水源、水處理設(shè)施及水電化學(xué)和生物學(xué)污染狀況的定期監(jiān)測，必要時還應(yīng)監(jiān)測內(nèi)毒素。檢測結(jié)果以及采取的糾偏措施應(yīng)記錄歸檔11*第十一頁，共一百二十三頁。配制工序的檢查要點操作區(qū)的設(shè)置和潔凈度級別配料處方稱量操作稱量記錄防止交叉污染的措施12*第十二頁，共一百二十三頁。配制區(qū)域潔凈度的設(shè)置應(yīng)單獨設(shè)置，注意稱量區(qū)的空氣流向，防止粉塵擴散應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的特性設(shè)定相應(yīng)的潔凈度級別歐盟GMP規(guī)定：原輔料和大多數(shù)產(chǎn)品的準備/配制至少在D級區(qū)進行微生物污染風(fēng)險比較高的，如容易長菌的、不在密閉系統(tǒng)內(nèi)進行配制的產(chǎn)品，配制應(yīng)在C級區(qū)進行13*第十三頁，共一百二十三頁。過濾工序檢查要點過濾器安裝位置可能情況下應(yīng)在緊挨灌裝點的位置通常兩只串聯(lián)，確?？煽啃圆捎脽o菌制造工藝時，除菌過濾不得設(shè)在無菌操作區(qū)，可通過管道傳送過濾器的相關(guān)信息過濾器完整性實驗的方法過濾前后的完整性實驗和記錄過濾器的更換、消毒或滅菌發(fā)現(xiàn)過濾器出問題后的處理14*第十四頁，共一百二十三頁。無菌灌裝的檢查要點關(guān)鍵操作區(qū)和生產(chǎn)設(shè)備無菌灌裝用各類物料、器具的準備或滅菌處理生產(chǎn)用氣體人員的無菌操作裝量控制培養(yǎng)基模擬灌裝驗證最少在線灌裝3批合格標準無菌檢驗樣品的取樣檢查時應(yīng)不能影響正常的生產(chǎn)批量（瓶）3000475063007760允許染菌量（瓶）0≤1≤2≤315*第十五頁，共一百二十三頁。凍干檢查要點凍干產(chǎn)品的包裝形式、裝量凍干產(chǎn)品的裝載方式、數(shù)量凍干工藝和曲線凍干工藝的驗證凍干產(chǎn)品的進出冷凍干燥室的操作凍干機的滅菌最好是在線的滅菌方式，濕熱滅菌氮氣、空氣過濾器和進氣口管道應(yīng)滅菌完全冷凍干燥室的滅菌應(yīng)使蒸汽在隔板間自由流通冷凍干燥室在各批次間應(yīng)進行滅菌滅菌程序的驗證應(yīng)采用生物指示劑冷凝器應(yīng)滅菌滅菌有完整記錄16*第十六頁，共一百二十三頁。凍干檢查要點凍干機關(guān)鍵參數(shù)控制和記錄儀表的校準冷凍速率隔板溫度產(chǎn)品溫度冷凝器溫度和真空度冷凍干燥室的真空度管路的連接凍干記錄17*第十七頁，共一百二十三頁。滅菌工藝檢查要點生產(chǎn)環(huán)境和待滅菌產(chǎn)品中含有微生物的種類和數(shù)量研究和監(jiān)控待滅菌產(chǎn)品的包裝形式、裝載方式和數(shù)量滅菌工藝條件滅菌設(shè)備關(guān)鍵參數(shù)控制和記錄儀表的校準設(shè)備維護和維修滅菌的記錄滅菌工藝的驗證選用的生物指示劑熱分布實驗、找出最冷點無菌檢驗樣品的取樣18*第十八頁，共一百二十三頁。滅菌工藝驗證的必要性滅菌產(chǎn)品的無菌保證不能依賴于最終產(chǎn)品的無菌檢驗，而是取決于生產(chǎn)過程中采用合格的滅菌工藝，嚴格的GMP管理和良好的無菌保證體系滅菌工藝的驗證時無菌保證的必要條件滅菌工藝經(jīng)過驗證后，方可正式用于生產(chǎn)19*第十九頁，共一百二十三頁。國內(nèi)企業(yè)滅菌工藝驗證的缺陷無包裝規(guī)格無裝載方式未對每一種產(chǎn)品每一種包裝規(guī)格的每一種裝載方式進行驗證采用留點溫度計監(jiān)測溫度無溫度探頭校準記錄驗證的滅菌工藝與實際工藝不一致未驗證最差滅菌條件達不到無菌保證水平10-6生物指示劑使用不規(guī)范20*第二十頁，共一百二十三頁。無菌檢查要點取樣計劃無菌灌裝產(chǎn)品于批開始、結(jié)束以及重大故障調(diào)整后取樣每天灌裝的產(chǎn)品應(yīng)分別進行無菌檢驗最終滅菌產(chǎn)品從最冷點取樣不同滅菌柜滅菌的產(chǎn)品應(yīng)分別進行無菌檢驗連續(xù)工藝產(chǎn)品連續(xù)單個滅菌，一批的時間不應(yīng)超過24小時取樣量和檢驗量培養(yǎng)基和菌種管理無菌檢查方法21*第二十一頁，共一百二十三頁。無菌檢查要點環(huán)境監(jiān)控樣品表面的消毒處理陽性結(jié)果的調(diào)查和處理無菌檢驗所用的設(shè)備及環(huán)境的微生物監(jiān)控結(jié)果回顧檢驗過程中，發(fā)現(xiàn)有可能引起微生物污染的因素陰性對照的菌生產(chǎn)情況供試品種生長的微生物經(jīng)鑒定后，確證是否因檢驗中所用物品和/或無菌操作技術(shù)不當引起要有調(diào)查程序和記錄22*第二十二頁，共一百二十三頁。物料檢查要點物料的質(zhì)量標準根據(jù)產(chǎn)品的特性、用途和哦那個已設(shè)定物料的質(zhì)量標準應(yīng)符合注冊批準的要求物料的來源物料的取樣和檢驗物料的供應(yīng)商審計物料的供應(yīng)商變更23*第二十三頁，共一百二十三頁。人員的檢查要點人員的培訓(xùn)人員的衛(wèi)生習(xí)慣體檢檔案和匯總潔凈區(qū)內(nèi)人員的工作服無菌操作24*第二十四頁，共一百二十三頁。無菌制劑質(zhì)量風(fēng)險管理

25*第二十五頁，共一百二十三頁。有關(guān)風(fēng)險的幾個術(shù)語風(fēng)險：是危害發(fā)生的可能性及其危害程度的綜合體風(fēng)險管理：即系統(tǒng)的應(yīng)用管理方針、程序?qū)崿F(xiàn)對目標任務(wù)的風(fēng)險分析、評價和控制風(fēng)險控制:即制定減小風(fēng)險的計劃和對風(fēng)險減小到執(zhí)行，及執(zhí)行后結(jié)果的評價26*第二十六頁，共一百二十三頁。藥品生命周期中的風(fēng)險管理研究臨床前臨床上市生產(chǎn)、銷售GLP

GCPGMPGDP安全有效質(zhì)量27*第二十七頁，共一百二十三頁。風(fēng)險管理原則風(fēng)險管理的評估的最終目的在于保護患者的利益質(zhì)量風(fēng)險管理實施的力度、形式和文件的要求應(yīng)科學(xué)合理，并與風(fēng)險的程度相匹配28*第二十八頁，共一百二十三頁。風(fēng)險管理的應(yīng)用程序

開始風(fēng)險管理程序風(fēng)險確認風(fēng)險分析風(fēng)險評估風(fēng)險管理的結(jié)果事件的回顧風(fēng)險消減風(fēng)險的接受風(fēng)險信息的交流風(fēng)險評估的工具風(fēng)險評估風(fēng)險控制風(fēng)險回顧不接受29*第二十九頁，共一百二十三頁。風(fēng)險管理過程

風(fēng)險評估對危害源的鑒定和對對接觸這些危害造成的風(fēng)險的分析和評估1）什么時候出錯2）出錯的可能性有多大3）結(jié)果是什么（嚴重性）1）風(fēng)險是否在接受的水平以上2）怎么才能降低、控制或消除風(fēng)險3）在利益、風(fēng)險和資源間合適的平衡點是什么4）做為鑒定風(fēng)險控制結(jié)果而被引入的新風(fēng)險是否處于受控狀態(tài)制定降低和/或接受風(fēng)險的決定風(fēng)險控制決定制定人及其他人員之間交換或分享風(fēng)險及其管理信息風(fēng)險管理的過程結(jié)果應(yīng)結(jié)合新的知識與經(jīng)驗進行回顧風(fēng)險通報風(fēng)險回顧30*第三十頁，共一百二十三頁。質(zhì)量風(fēng)險評估風(fēng)險評估是基于對危害發(fā)生的頻次和危害程度這兩方面考慮而得出的綜合結(jié)論，評估結(jié)果需要量化。發(fā)生的可能第一級：稀少（發(fā)生頻次小于1次/10年）第二級：不太可能發(fā)生（發(fā)生頻次1次/10年）第三級：可能發(fā)生（發(fā)生頻次1次/5年）第四級：很可能發(fā)生（發(fā)生頻次1次/1年）第五級：經(jīng)常發(fā)生（幾乎每次都發(fā)生）嚴重程度第一級：可忽略第二級：微小第三級：中等第四級：嚴重第五級：毀滅性風(fēng)險指示值=危害嚴重性×危害發(fā)生頻次指數(shù)值31*第三十一頁，共一百二十三頁。生產(chǎn)中的質(zhì)量風(fēng)險管理驗證使用最接近極端的情況來確定核實、確認和驗證工作的范圍和程度（如分析方法、過程、設(shè)備和清潔方法）確定后續(xù)工作程度（如取樣、監(jiān)控和再驗證）對關(guān)鍵步驟和非關(guān)鍵步驟加以區(qū)分生產(chǎn)過程中取樣和檢驗評估生產(chǎn)過程中控制檢驗的頻率和程度結(jié)合參數(shù)和實時釋放來評估和過程分析技術(shù)的使用提供依據(jù)32*第三十二頁，共一百二十三頁。實驗室控制和穩(wěn)定性研究中的質(zhì)量風(fēng)險管理穩(wěn)定性研究結(jié)合ICH其他指導(dǎo)原則來確定由貯存或運輸條件的差異帶來的對產(chǎn)品質(zhì)量的影響超標結(jié)果在超標結(jié)果的調(diào)查期間，確定可能的根本原因和糾正措施再試驗期/失效期對中間體、輔料和起始物料的儲存和測試是否足夠進行評估33*第三十三頁，共一百二十三頁。注射劑生產(chǎn)的風(fēng)險分析內(nèi)源性的影響因素系統(tǒng)設(shè)備工藝過程物料和中間體的質(zhì)量外源性的影響因素人員34*第三十四頁，共一百二十三頁。無菌制劑微生物污染風(fēng)險評估第一步：風(fēng)險評估影響因素：物料、器具，每個生產(chǎn)步驟地操作，環(huán)境，中間產(chǎn)品的存放……風(fēng)險分析：各因素的風(fēng)險程度如何風(fēng)險評價：確定主要的風(fēng)險第二步：風(fēng)險控制第三步：定期回顧35*第三十五頁，共一百二十三頁。驗證管理

36*第三十六頁，共一百二十三頁。什么是驗證證明任何程序、生產(chǎn)過程、設(shè)備、物料、活動或系統(tǒng)確實能達到預(yù)期結(jié)果的有文件證明的一些列活動37*第三十七頁，共一百二十三頁。驗證的目的規(guī)范要求提供高度的質(zhì)量保障生產(chǎn)過程的穩(wěn)定性、可靠性一種符合其預(yù)期規(guī)格和品質(zhì)屬性的產(chǎn)品38*第三十八頁，共一百二十三頁。驗證帶來的好處提高生產(chǎn)率降低產(chǎn)品不合格率減少返工減少生產(chǎn)過場中的檢驗工作減少成品的檢驗工作降低客戶投訴的發(fā)生工藝過程中出現(xiàn)的偏差能夠迅速得到調(diào)查工藝生產(chǎn)技術(shù)能被更快轉(zhuǎn)借生產(chǎn)和檢驗設(shè)備維修保養(yǎng)較為方便提高人員對過程的了解程度產(chǎn)品質(zhì)量得到有效控制39*第三十九頁，共一百二十三頁。驗證的步驟驗證主計劃驗證方案驗證過程的實施驗證報告驗證工作的批準（質(zhì)量保證部門批準）40*第四十頁，共一百二十三頁。常用的驗證項目設(shè)備驗證工藝驗證清潔驗證檢驗方法驗證計算機驗證41*第四十一頁，共一百二十三頁。驗證方法的適用性選擇預(yù)驗證：正式投產(chǎn)前的質(zhì)量活動，系指在新工藝、新產(chǎn)品、新處方、新設(shè)備在正式投入生產(chǎn)使用前，必須完成并達到設(shè)定要求的驗證。新產(chǎn)品、新工藝、新設(shè)備等、主要原輔料變更，滅菌設(shè)備及關(guān)鍵生產(chǎn)工序（如滅菌、無菌灌裝等）變更必須采用預(yù)驗證有特殊質(zhì)量要求的產(chǎn)品；靠生產(chǎn)控制及成品檢驗，不足以確保重要性的工藝或過程；產(chǎn)品的重要生產(chǎn)工藝或過程；歷史資料不足，難以進行回顧驗證的工業(yè)或過程42*第四十二頁，共一百二十三頁。驗證方法的適用性選擇同步驗證：指生產(chǎn)中在某項工藝進行的同時進行的驗證。用實際運行過程中獲得的數(shù)據(jù)作為文件的依據(jù)，以此證明該工藝達到預(yù)期的要求。特殊監(jiān)控條件下的試生產(chǎn)對所驗證的對象有相當?shù)慕?jīng)驗及把握的情況下采用采用同步驗證應(yīng)具備的條件有經(jīng)過驗證的檢驗方法，其靈敏度、選擇性等較好生產(chǎn)及監(jiān)控條件比較成熟，取樣計劃完善對所驗證的產(chǎn)品或工藝已有相當?shù)慕?jīng)驗及把握注意：可能會給產(chǎn)品帶來風(fēng)險，應(yīng)慎用43*第四十三頁，共一百二十三頁。驗證方法的適用性選擇回顧性驗證：指以歷史數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析為基礎(chǔ)，旨在證實正常生產(chǎn)的工藝條件下適用性和可靠性的驗證。以積累的生產(chǎn)、檢驗和其它相關(guān)歷史資料為依據(jù)，回顧、分析工藝控制的全過程、證實其控制條件的有效性應(yīng)具備的條件足夠連續(xù)合格的生產(chǎn)批次的生產(chǎn)數(shù)據(jù)批次數(shù)一般具有20個以上的數(shù)據(jù)有足以進行統(tǒng)計分析的檢驗結(jié)果，且檢驗方法已經(jīng)過驗證有完整的批記錄有關(guān)的工藝變量是標準的44*第四十四頁，共一百二十三頁。驗證方法的選擇類型驗證策略產(chǎn)品轉(zhuǎn)移現(xiàn)有產(chǎn)品變更（輕微）變更（重要）預(yù)驗證最佳最佳不適用仍屬最佳也許要求過嚴最佳同步驗證推薦適用有令人信服數(shù)據(jù)可接收如果變更較小，且不影響關(guān)鍵因素可以使用，極力推薦回顧性驗證不適用不適用不強烈推薦否否一知名企業(yè)的要求45*第四十五頁，共一百二十三頁。已驗證后狀態(tài)的保持預(yù)防性維護保養(yǎng)校驗變更控制工藝情況控制產(chǎn)品年度回顧再驗證周期性再驗證（生產(chǎn)一定周期后）變更后的再驗證（生產(chǎn)工藝變更、主要原輔料變更）46*第四十六頁，共一百二十三頁。設(shè)備驗證

47*第四十七頁，共一百二十三頁。設(shè)備驗證目的和控制范圍目的用來驗證設(shè)施及設(shè)備能達到設(shè)計要求及規(guī)定的技術(shù)指標，符合生產(chǎn)工藝要求，保證所生產(chǎn)的產(chǎn)品達到并超過質(zhì)量標準，從設(shè)備方面為產(chǎn)品質(zhì)量提供保證范圍設(shè)施、設(shè)備環(huán)境維護48*第四十八頁，共一百二十三頁。驗證步驟

URSIQOQPQ提出設(shè)備要求確認系統(tǒng)和設(shè)備的存在，并且按要求設(shè)計安裝確認設(shè)備、系統(tǒng)在規(guī)定范圍內(nèi)穩(wěn)定運行不帶產(chǎn)品、空車或模擬運行實際運行狀態(tài)下進行預(yù)防維修計劃潤滑程序計劃設(shè)備操作SOP設(shè)備清潔SOP批記錄相關(guān)文件驗證特征49*第四十九頁，共一百二十三頁。潔凈室的驗證

50*第五十頁，共一百二十三頁。驗證內(nèi)容空調(diào)系統(tǒng)HeatingVentilationandAirCondition(HVAC)潔凈室及相關(guān)部件墻板、地面、天花板、門、燈具、地漏等監(jiān)控系統(tǒng)51*第五十一頁，共一百二十三頁。參考規(guī)范國標GB50073-2001《潔凈廠房設(shè)計規(guī)范》國家GMP《藥品質(zhì)量管理規(guī)范》美國FDA頒布的CGMP,針對在美國上市產(chǎn)品的管理歐盟GMP（1997）附錄一“無菌藥品的生產(chǎn)”世界標準化組織頒布的ISO/TC209公司內(nèi)部的SOP針對規(guī)范應(yīng)有詳細的潔凈度驗證要求每個階段驗證包括的測試項目驗證活動的組織對于項目而言，可以起草潔凈度驗證的主計劃52*第五十二頁，共一百二十三頁。驗證流程遵循生命周期法則VMPHVAC/FDSDQIQ/OQCleanroom/FDSDQIQPQVMPURS53*第五十三頁，共一百二十三頁。滅菌柜的驗證

54*第五十四頁，共一百二十三頁。驗證流程遵循生命周期法則FDSDQURSFATIQPQSATOQ55*第五十五頁，共一百二十三頁。驗證參考資料GMP規(guī)范和藥典的規(guī)定（滅菌時間、溫度、F0）藥品生產(chǎn)驗證指南Draft#12INDUATRIALMOISTHEATSTERILIZATIONINAUTOCLAVECYCLEDEVELOPMENT,validationandroutineoperationPDAtechnicalmonographNo.1-2002revisionNovember2001HTM1020規(guī)定，針對純蒸汽的測試56*第五十六頁，共一百二十三頁。性能確認-PQ前提條件IQOQ完成程序及裝載的預(yù)測試完成純蒸汽的PQ第一第二階段完成壓縮空氣的PQ完成驗證儀器的確認完成SOP完成，所用的程序和裝載方式人員培訓(xùn)的完成所有的測試材料準備完成57*第五十七頁，共一百二十三頁。性能確認-PQ重要測試項目對于每一種裝載重復(fù)3次空腔體溫度分布最小裝載的溫度分布最大裝載的溫度分布中間裝載的溫度分布（根據(jù)實際情況）微生物挑戰(zhàn)實驗性能的測試BD測試包的測試（每天）泄漏率的測試（定期進行）AirDetetor測試58*第五十八頁，共一百二十三頁。滅菌驗證的一些要求對于大容量的瓶子，熱電偶在瓶子中的位置必須進行確認如果采用替代物質(zhì)進行PQ，必須進行替代品和正式品德等同性測試必須確定產(chǎn)品滅菌的接受標準F0的范圍對于收集的數(shù)據(jù)，必須進行及時分析、總結(jié)59*第五十九頁，共一百二十三頁。滅菌柜的再驗證滅菌程序和裝載發(fā)生變化后，必須進行再驗證滅菌柜使用一定周期后，必須對程序和裝載進行再次確認，通常為一年再驗證的策略是列出程序和裝載的列表，有選擇地對關(guān)鍵裝載進行再驗證60*第六十頁，共一百二十三頁。工藝驗證

61*第六十一頁，共一百二十三頁。工藝驗證十大原則ThepeocessisreadyforvalidationValidtiondonotexperimentHaveclearobjectivesandscopeExamineandunderstandtheprocessAgreecriticalprocessparametersEstabishnumberofbatchestobetestedAgreesamplingplanAgreeresponsibilitiesDefineresponsibiliesDiscussyourproposal62*第六十二頁，共一百二十三頁。Isitreadyforvalidation有完善的操作說明書分析方法經(jīng)過驗證關(guān)鍵檢測儀器經(jīng)過校驗生產(chǎn)設(shè)備設(shè)施/公共服務(wù)系統(tǒng)經(jīng)過驗證現(xiàn)場有SOPs￥Batchsheets操作人員已培訓(xùn)，并獲得相應(yīng)的素質(zhì)實驗性工作完成63*第六十三頁，共一百二十三頁。Vlidationdon’texperiment驗證目的在于建立工藝的一致性相關(guān)工藝必須進行良好的定義相關(guān)工藝必須是穩(wěn)定的64*第六十四頁，共一百二十三頁。Haveclearobjective確定驗證的起點和終點確定驗證的對象和范圍65*第六十五頁，共一百二十三頁。Understandtheprocess整個工藝分成幾個階段每個階段需要達到那些目標如何對目標進行衡量影響過程的結(jié)果的因素66*第六十六頁，共一百二十三頁。AgreethecriticalprocessParameters關(guān)鍵工藝參數(shù)：影響關(guān)鍵工藝屬性的參數(shù)關(guān)鍵工藝屬性：產(chǎn)品可以量化的屬性，這個屬性將會影響產(chǎn)品的安全、有效獲得相關(guān)參數(shù)的途徑進行新產(chǎn)品研發(fā)的部門以往的生產(chǎn)加工經(jīng)驗廠房、設(shè)備設(shè)施的相關(guān)參數(shù)67*第六十七頁，共一百二十三頁。AgreethecriticalprocessParameters工藝應(yīng)經(jīng)受惡劣條件的挑戰(zhàn)，以證明工藝的實用性惡劣條件應(yīng)該是實際中能發(fā)生的情況一些惡劣條件或者挑戰(zhàn)性實驗應(yīng)實驗前的實驗條件下完成，或者在OQ/PQ階段完成用風(fēng)險評估的方法確定最差條件68*第六十八頁，共一百二十三頁。Estabishvalidationbatch所有品種和規(guī)格必須進行驗證驗證批次量應(yīng)與商業(yè)批相同或具有等同行69*第六十九頁，共一百二十三頁。AgreeSamplingPlan取樣數(shù)目取樣地點取樣方式取樣工具樣品規(guī)格樣品標簽樣品貯存70*第七十頁，共一百二十三頁。AgreeTestingPlan一般采取加強取樣點方式應(yīng)至少涵蓋將來例行檢查的范圍可接受的標準必須是：清晰明了可操作性強條理清楚相關(guān)性強71*第七十一頁，共一百二十三頁。Defineresponsibities誰進行取樣誰檢測樣品誰匯報結(jié)果誰撰寫相關(guān)報告建議按照職責(zé)的不同建立相應(yīng)的職責(zé)權(quán)限72*第七十二頁，共一百二十三頁。變更控制驗證所標明的只是驗證當時的一種狀態(tài)驗證狀態(tài)的保持需要通過變更控制來實現(xiàn)驗證狀態(tài)的改變一般作為變更控制的一部分進行評估如有規(guī)范的變更控制及產(chǎn)品評價‘則不需要再驗證73*第七十三頁，共一百二十三頁。再驗證一般使用的頻率比較低僅僅適用于一些成熟產(chǎn)品發(fā)生以下情況時需要進行再驗證重復(fù)發(fā)生的無原因的產(chǎn)品質(zhì)量偏差在回顧性總結(jié)文件中發(fā)現(xiàn)的不良趨勢通常以信息回顧的形式體現(xiàn)，回顧范圍包括分析數(shù)據(jù)，工藝參數(shù)，設(shè)備情況74*第七十四頁，共一百二十三頁。濕熱滅菌工藝的微生物學(xué)驗證

75*第七十五頁，共一百二十三頁。無菌工藝和滅菌工藝的比較無菌生產(chǎn)工藝的局限SAL通常為10-3～10-6影響因素多最終滅菌工藝的優(yōu)點SAL≤10-6生產(chǎn)中可變因素少，出現(xiàn)偏差的概率低幾乎能殺滅產(chǎn)品中的微生物76*第七十六頁，共一百二十三頁。濕熱滅菌工藝研發(fā)合確認滅菌工藝的驗證工藝研發(fā)階段工藝確認階段方法設(shè)計裝載類型工藝類型工藝開發(fā)性能確認連續(xù)控制非產(chǎn)品特異性滅菌（過度殺滅法）產(chǎn)品特異性滅菌工藝蒸汽不可透過型物品（液體型）蒸汽不可透過型物品飽和蒸汽型預(yù)真空式重力式空氣超壓型蒸汽/空氣混合方式過熱水方式確定參數(shù)升溫階段保溫階段降溫階段物理學(xué)方法溫度分布熱穿透生物學(xué)方法日常放行工藝評價系統(tǒng)適用性再確認變更控制77*第七十七頁，共一百二十三頁。最終產(chǎn)品無菌的標準批檢不合格率、實際污染率和取樣量之間的相互關(guān)系取樣量實際污染率0.1151015100.010.090.40.660.8200.020.180.650.890.96500.050.340.920.991000.090.630.993000.260.9530000.9578*第七十八頁，共一百二十三頁。實現(xiàn)無菌要求的標準手段熱穩(wěn)定性產(chǎn)品（過度殺滅）美國產(chǎn)品滅菌工藝的F0值不低于12分鐘歐盟121℃×15分鐘，可取用其他方式，但效果等同熱敏感性樣品控制產(chǎn)品在滅菌前段帶菌量產(chǎn)品滅菌工藝的F0不低于8分鐘79*第七十九頁，共一百二十三頁。滅菌程序的開發(fā)和設(shè)計根據(jù)滅菌前帶菌量進行設(shè)計基于對滅菌前產(chǎn)品所含微生物的耐熱性和數(shù)量以及該品的熱穩(wěn)定性滅菌后的污染概率低于10-6過度殺滅法基于工藝程序能殺滅更加耐熱的微生物，并且加上一定的安全系數(shù)理論上對生物指示劑孢子的殺滅能力達到10-12將兩者結(jié)合兼顧產(chǎn)品的熱穩(wěn)定性和無菌要求80*第八十頁，共一百二十三頁。滅菌效力的測定生物學(xué)手段用特定的生物指示劑作為微生物制劑用數(shù)據(jù)直接反映滅菌效果有時可取代物理手段的不足較難進行統(tǒng)計學(xué)分析物理/數(shù)學(xué)手段用F0作為評價標準精確測定熱分布和熱穿透狀況便于計算不同滅菌條件下的滅菌效果便于統(tǒng)計分析81*第八十一頁，共一百二十三頁。滅菌工藝驗證確認（IQ、OQ)滅菌設(shè)備的運行符合設(shè)計要求驗證（PQ)產(chǎn)品滅菌程序的有效性和重要性評估滅菌時產(chǎn)品可能發(fā)生的變化給滅菌效果帶來的影響82*第八十二頁，共一百二十三頁。熱力滅菌的基本規(guī)律在一定溫度下微生物的數(shù)量的對數(shù)值和滅菌時間的線性關(guān)系滅菌時間微生物數(shù)量的對數(shù)值83*第八十三頁，共一百二十三頁。耐熱參數(shù)——DD——一定溫度下，將微生物殺滅90%所需要的時間（timefordicinalreduction）LgN0LgNtLgCFUt時間（分鐘）DLgN0-LgNt=kt/2.303=t/D84*第八十四頁，共一百二十三頁。耐熱參數(shù)——D測定方法DirectEnumerationMethod（直接計數(shù)法）又稱為SurvivalCurveMethod（殘存曲線法）FrectionNegativeMethod（陰性分數(shù)法）Spearman-Karber（史丕曼-卡伯法）Stumbo，Murphy，andCochranMethod85*第八十五頁，共一百二十三頁。耐熱參數(shù)——ZZ——指當某種微生物的D值下降或上升一個對數(shù)值時，其溫度應(yīng)升高的或降低的度數(shù)LgD溫度ZZ=（T1-T2）/（LgD2-LgD1）86*第八十六頁，共一百二十三頁。F0的定義F0——在某特定溫度下所產(chǎn)生的滅菌效果與在121.1℃下相等時所需要的滅菌時間100℃t溫度87*第八十七頁，共一百二十三頁。F0的其意義用于評價熱滅菌工藝對微生物的殺滅效果可用于比較不同溫度下的滅菌效果可用生物學(xué)方法測定，也可以用數(shù)學(xué)方法測定F0=D121.1×（LgN0-LgNt）F0=10(T-121.1)/Zdt生物學(xué)物理學(xué)88*第八十八頁，共一百二十三頁。生物指示劑驗證過度殺滅工藝選擇與滅菌條件（工藝、對象及程序）相適應(yīng)的生物指示劑（B.stearthermophilusATC7953被視為標準菌株D121.1=1.5分鐘，單位數(shù)量10-5～10-6個孢子）生物指示劑與溫度探頭并列在同一位置（10～20支）按規(guī)定條件培養(yǎng)生物指示劑對生物指示劑用培養(yǎng)基進行促生長檢查進行陽性對照試驗所有經(jīng)受挑戰(zhàn)實驗的樣品均呈陰性89*第八十九頁，共一百二十三頁。非過度殺滅工藝選擇與滅菌條件（工藝、對象及程序）相適應(yīng)的生物指示劑生物指示劑的耐熱性不得低于孢子在相應(yīng)產(chǎn)品中的耐熱性不得低于產(chǎn)品中污染菌的耐熱性用于每次挑戰(zhàn)實驗的所有BI批號必須一致生物指示劑的接種量計算生物指示劑驗證F0=D121.1×（LgN0-LgNt）90*第九十頁，共一百二十三頁。非過度殺滅程序的日常監(jiān)控批產(chǎn)品滅菌前含菌量控制與監(jiān)測建立控制指標，通過相應(yīng)的控制措施來實現(xiàn)對批產(chǎn)品進行監(jiān)控樣品對批產(chǎn)品應(yīng)具有代表性（灌裝前、中、后取樣）總需氧菌含量（薄膜過濾法）污染均等耐熱性（沸水處理+過濾+TGB培養(yǎng)）一旦污染均等耐熱性超過BI耐熱性，則需用污染菌對工藝進行驗證，驗證合格后，相關(guān)產(chǎn)品方可放行91*第九十一頁，共一百二十三頁。參數(shù)放行指根據(jù)對經(jīng)過驗證的滅菌工藝進行有效的控制、監(jiān)測和相關(guān)文檔資料，來代替最終滅菌產(chǎn)品進行無菌檢查到無菌評價放行程序美國對濕熱滅菌、干熱滅菌、環(huán)氧乙烷滅菌和輻射滅菌實行參數(shù)放行歐洲對濕熱滅菌、干熱滅菌、輻射滅菌實行參數(shù)放行92*第九十二頁，共一百二十三頁。參數(shù)放行要求參數(shù)放行必須得到政府部門的批準嚴格控制和監(jiān)測滅菌前后產(chǎn)品中的微生物污染狀況嚴格控制滅菌工藝必須用指示劑監(jiān)控每個滅菌批必須有區(qū)分已滅菌和未滅菌產(chǎn)品的系統(tǒng)容器的密封完好性驗證93*第九十三頁，共一百二十三頁。

容器的密封完好性驗證樣品準備在生產(chǎn)線上將培養(yǎng)基灌裝至產(chǎn)品容器中，并在生產(chǎn)線上完成壓塞、軋蓋工序經(jīng)最高溫度-F0值組合程序滅菌培養(yǎng)14天，確認無微生物生長確認培養(yǎng)基的靈敏度測試用微生物—銅綠假單胞菌ATCC902794*第九十四頁，共一百二十三頁。批產(chǎn)品參數(shù)放行前應(yīng)確認和檢查的無菌保證相關(guān)項目產(chǎn)品完好性滅菌前產(chǎn)品和滅菌釜冷卻介質(zhì)的微生物污染水平滅菌指示劑的變化情況過濾器完好性試驗的測試數(shù)據(jù)滅菌釜已完成計劃性預(yù)修和常規(guī)檢查，所有非計劃性維修均經(jīng)無菌保證保證工程師和微生物專家審批所有儀器、儀表均校準滅菌釜通過產(chǎn)品裝載確認實驗產(chǎn)品灌裝量、送往滅菌釜的數(shù)量、滅菌釜內(nèi)數(shù)量、移出滅菌釜的數(shù)量、送往包裝工序的數(shù)量和考慮放行的數(shù)量均處于平衡狀態(tài)滅菌過程記錄經(jīng)相關(guān)人員審核放行95*第九十五頁，共一百二十三頁。無菌工藝驗證—培養(yǎng)基灌封實驗

96*第九十六頁，共一百二十三頁。為什么進行培養(yǎng)基灌封實驗無菌生產(chǎn)工藝是制藥領(lǐng)域中最難的工藝之一，確保產(chǎn)品無菌是該工藝最大的難點減少無菌工藝藥品污染風(fēng)險的兩項重要措施人員培訓(xùn)無菌工藝驗證97*第九十七頁，共一百二十三頁。無菌工藝產(chǎn)品的無菌保證每個因素在無菌保證體系中所占的比重98*第九十八頁，共一百二十三頁。培養(yǎng)基灌封實驗定義使用培養(yǎng)基模擬藥品進行無菌灌封，對無據(jù)工藝進行驗證。又稱為“工藝模擬試驗”目的證明生產(chǎn)線采用無菌工藝生產(chǎn)無菌產(chǎn)品的能力對人員進行資格確認符合cGMP要求通常做法將培養(yǎng)基暴露于設(shè)備、容器膠塞密封系統(tǒng)的表面和關(guān)鍵環(huán)境條件中，并模擬實際生產(chǎn)完成工藝操作對裝有培養(yǎng)基地密閉容器進行培養(yǎng)以檢查微生物的生長評價結(jié)果，確定實際生產(chǎn)中產(chǎn)品污染的可能性99*第九十九頁，共一百二十三頁。實驗前的準備設(shè)備確認HVAC（通風(fēng)系統(tǒng)）的確認設(shè)備的清洗和消毒滅菌工藝驗證濕熱、干熱滅菌工藝除菌過濾掉驗證空氣完好性的檢測容器/膠塞密閉性測試人員培訓(xùn)潔凈室環(huán)境達到設(shè)計要求100*第一百頁，共一百二十三頁。制定方案應(yīng)考慮到因素生產(chǎn)線的最長運行時間及其造成的風(fēng)險干預(yù)的次數(shù)、類型和次數(shù)是否有凍干工序設(shè)備的無菌裝配總?cè)藬?shù)和所從事的工作無菌加入和無菌轉(zhuǎn)移到次數(shù)班次更換、暫停和必要的更衣無菌設(shè)備的拆卸和連接環(huán)境監(jiān)測101*第一百零一頁，共一百二十三頁。制定方案應(yīng)考慮到因素生產(chǎn)線的配置和運行速度產(chǎn)品重量檢查容器/密封系統(tǒng)與無菌操作相關(guān)的各種特殊規(guī)定總的原則綜合考慮生產(chǎn)線可能造成污染的各種因素盡可能模擬實際生產(chǎn)的無菌操作可能時，應(yīng)包括最差條件的模擬實驗102*第一百零二頁，共一百二十三頁。增補性培養(yǎng)基灌封試驗變更及其評估對產(chǎn)品或生產(chǎn)線的每一種變更，應(yīng)根據(jù)書面的變更控制系統(tǒng)進行評估如果通過評估認為此項變更會影響到無菌生產(chǎn)工藝產(chǎn)品的無菌保證水平，則需要進行增補性培養(yǎng)基灌封試驗比如，設(shè)施和設(shè)備的變化、生產(chǎn)線配置的變動、人員重要變動、環(huán)境監(jiān)控結(jié)果異常、容器-膠塞系統(tǒng)變更、停車時間延長、無菌檢查結(jié)果陽性等103*第一百零三頁，共一百二十三頁。試驗用培養(yǎng)基和培養(yǎng)溫度的選擇注意事項適應(yīng)光譜微生物生長，包括細菌和真菌較好的澄明度，較小的粘度易于除菌過濾常用培養(yǎng)基：3%大豆胰蛋白肉湯（TSB）厭氧培養(yǎng)基僅在特殊條件下使用培養(yǎng)溫度FDA20～35℃，目標值±2.5℃，不小于14天；如選擇兩個溫度，則每一溫度下至少培養(yǎng)7天，從低溫開始PIC20～25℃至少14天，或，先20～25℃下7天，然后30～35℃下7天104*第一百零四頁，共一百二十三頁。灌裝體積和數(shù)量體積每只灌裝體積不小于總?cè)莘e的1/3，同時，也不能過大應(yīng)考慮到瓶旋轉(zhuǎn)時，培養(yǎng)基能充分接觸容器和密封件的內(nèi)表面，又要保證容器內(nèi)的氧氣支持微生物生長數(shù)量FDA（＞5000）：如果正常生產(chǎn)的批次量小于5000瓶，則培養(yǎng)基灌封至少為實際生產(chǎn)的最大量PIC（＞3000）：如果正常生產(chǎn)的批次量小于5000瓶，則培養(yǎng)基灌封至少為實際生產(chǎn)的最大量105*第一百零五頁，共一百二十三頁。灌封時間和批次量控制灌封時間對于初始性驗證，應(yīng)安排在一周內(nèi)的不同時間進行對于在驗證，可選擇在一周結(jié)束或其他最差條件下進行要涵蓋整個實際生產(chǎn)班次批次量控制對于初始性驗證，應(yīng)至少連續(xù)成功灌封三個批次對于在驗證，應(yīng)至少成功灌封一個批次106*第一百零六頁，共一百二十三頁。凍干制劑對培養(yǎng)基灌封的要求凍干制劑從藥液除菌過濾或滅菌開始，到完成無菌灌裝，進行部分凍干程序，然后軋蓋培養(yǎng)基灌封凍干模擬實驗容器內(nèi)灌封好培養(yǎng)基，以半壓塞狀態(tài)裝入凍干機凍干機內(nèi)部分抽真空（500mbar），在室溫放置一定時間，不得冷凍用無菌空氣破真空（不使用惰性氣體），全壓塞、軋蓋注意：如果所使用的容器透明度不高，應(yīng)將內(nèi)容物倒出檢查107*第一百零七頁，共一百二十三頁。培養(yǎng)基灌封實驗的合格標準FDA（2004）標準灌封量＜5000瓶時，若有1瓶污染，需徹底調(diào)查，并重新驗證（3批）灌封量為5000～10000瓶時，若有1瓶污染，視調(diào)查結(jié)果決定是否需要重新進行1批培養(yǎng)基灌封實驗；若有2瓶，必須重新驗證（3批），同時徹底調(diào)查灌封量＞10000瓶時，若有1瓶污染，需徹底調(diào)查；若有2瓶，必須重新驗證（3批），同時徹底調(diào)查108*第一百零八頁，共一百二十三頁。最差條件的討論定義高于或低于正常范圍的條件限度，與正常生產(chǎn)條件相比有可能造成工藝或生產(chǎn)失敗的條件儲存時間灌封設(shè)備和部件、貯罐、無菌物料、藥液在實際灌封前能放置的最長時間Worstcase：用超出保存時間的灌封設(shè)備和部件、貯罐、無菌物料參與培養(yǎng)基的灌封產(chǎn)品從無菌過濾到灌封加塞完成所需要的時間Worstcase：無菌過濾后放在貯罐內(nèi)的培養(yǎng)基到實際生產(chǎn)時最大的儲存時間后再灌封產(chǎn)品的儲存時間應(yīng)在培養(yǎng)基灌封中驗證109*第一百零九頁，共一百二十三頁。最差條件的討論無菌灌封時間最保守的設(shè)計在培養(yǎng)基灌封中模擬用時最長的瓶子滿批量生產(chǎn)需要的時間，其中包括正常的干擾時間（換班、設(shè)備維修等）其他設(shè)計在生產(chǎn)后馬上進行培養(yǎng)基灌封為減少灌封數(shù)量，在前后灌封培養(yǎng)基，中間空運行灌封機宜達到所需時間110*第一百一十頁，共一百二十三頁。最差條件的討論灌封數(shù)量滅有必要總是滿批量慣例：小批量滿批量