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文檔簡介
關于抗高血壓藥藥理學第1頁,課件共57頁,創(chuàng)作于2023年2月正常成人:收縮壓小于140mmHg
舒張壓小于90mmHg原發(fā)性高血壓:占90%-95%發(fā)病機制不明繼發(fā)性高血壓:是一些疾病的表現(xiàn)第2頁,課件共57頁,創(chuàng)作于2023年2月根據(jù)藥物在血壓調節(jié)機制中的作用
抗高血壓藥物分類一、交感神經(jīng)抑制藥
1.作用于中樞咪唑啉受體的降壓藥
2.腎上腺素能受體阻斷藥
β腎上腺素能受體阻斷藥
α1受體阻斷藥
α、β受體阻斷藥(拉貝洛爾)二、血管擴張藥
1.
直接擴張血管藥(肼屈嗪、硝普鈉)
2.
鉀通道開放藥(米諾地爾、吡那地爾)
3.鈣通道阻斷藥第3頁,課件共57頁,創(chuàng)作于2023年2月三、影響血容量的藥物:利尿藥氫氯噻嗪等四、影響血管緊張素II形成的藥物
1.血管緊張素I轉換酶抑制劑
2.血管緊張素II受體阻斷藥五、新型抗高血壓藥依前列醇合成促進藥-沙克太寧腎素抑制藥-依那克林5-HT受體阻斷藥-酮色林內皮素受體阻斷藥-波生坦第4頁,課件共57頁,創(chuàng)作于2023年2月可樂定(clonidine、可樂寧、氯壓定)是二氯苯胺咪唑啉化合物,為咪唑啉受體興奮劑。
【藥理作用】
1.降壓心率減慢、心輸出量減少,外周血管阻力降低和腎血管阻力降低,對腎血流量和腎小球濾過率無明顯影響。
對正常人和高血壓患者均有效中樞交感神經(jīng)抑制藥第5頁,課件共57頁,創(chuàng)作于2023年2月
【降壓機制】
1.激動中樞突觸后膜α2受體,興奮抑制性神經(jīng)元
2.激動延髓腹外側咀部的I1-咪唑啉受體,降低外周交感張力
3.激動外周交感神經(jīng)突觸前膜的α2受體及其鄰近的咪唑啉受體,通過負反饋,使NA釋放減少
4.激動腦內阿片受體,影響內源性阿片肽的釋放
5.近端腎小球存在I1-咪唑啉受體,興奮后抑制腎素分泌第6頁,課件共57頁,創(chuàng)作于2023年2月2.鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛
鎮(zhèn)靜機制:可能是激動額葉皮層的和藍斑核中的α2受體而產生的抑制效應;3.抑制胃腸道分泌和運動適用于兼有潰瘍病的高血壓患者第7頁,課件共57頁,創(chuàng)作于2023年2月【臨床應用】1.可用于中度高血壓患者的治療,適用于兼有潰瘍病的高血壓患者
2.還可作為嗎啡類鎮(zhèn)痛藥成癮者的戒毒藥可樂定通過興奮α2受體,抑制藍斑核部位去甲腎上腺素能神經(jīng)元的過度活動,控制戒斷癥狀
第8頁,課件共57頁,創(chuàng)作于2023年2月【不良反應】1.常見不良反應為口干、倦怠等2.長期應用可樂定可引起腎血流量和腎小球濾過率減少3.血壓反跳性增高:發(fā)生在長期用藥突然停藥后18-72小時,此時血壓迅速升高并超過用藥前的血壓,患者頭疼、惡心、嘔吐、面紅、失眠、出汗、震顫、心悸等。第9頁,課件共57頁,創(chuàng)作于2023年2月與可樂定相似的中樞降壓藥莫索尼定(moxonidine)甲基多巴(Methyldopa)第10頁,課件共57頁,創(chuàng)作于2023年2月
神經(jīng)節(jié)阻滯劑通過阻斷神經(jīng)節(jié)的神經(jīng)沖動下傳,使血管不能維持張力而降低血壓。噴托銨(安血定、美加明和潘必定)屬此類藥物。
神經(jīng)節(jié)阻滯劑第11頁,課件共57頁,創(chuàng)作于2023年2月
利血(舍)平(reserpine)藥理作用降壓作用:特點—緩慢、溫和、持久。安定、鎮(zhèn)靜作用:類似氯丙嗪,但作用較弱。作用機理抑制囊泡對去甲腎上腺素的再攝取。抑制膜胺泵,阻止多巴胺進入囊泡。外周交感神經(jīng)抑制藥第12頁,課件共57頁,創(chuàng)作于2023年2月第13頁,課件共57頁,創(chuàng)作于2023年2月臨床應用
輕中度高血壓,與利尿藥合用,效果更好。不宜長期單獨應用,也不做首選藥物。不良反應中樞癥狀副交感神經(jīng)功能相對亢進癥狀禁忌癥精神抑郁疾病或病史者、潰瘍病者鼻塞、心動過緩、胃酸增多、腹脹、腹瀉兒茶酚胺及5-HT耗竭鎮(zhèn)靜、安定作用偶致精神抑郁或錐體外系癥狀第14頁,課件共57頁,創(chuàng)作于2023年2月α1腎上腺素受體阻斷藥降低動脈血管阻力,增加靜脈容量和腎素活性: 哌唑嗪(Prazosin) 特拉唑嗪(terazosin) 多沙唑嗪(doxazosin)
第15頁,課件共57頁,創(chuàng)作于2023年2月(一)α受體阻斷藥
哌唑嗪(prazosin)作用機理
選擇性地阻斷突觸后膜α1受體,因而拮抗了去甲腎上腺素的縮血管作用,導致血管擴張,外周阻力下降,而使血壓下降。由于對具有負反饋抑制的突觸前膜α2受體無影響,故降壓時不伴NA釋放增加及心率加快;也不升高腎素水平腎上腺素受體阻斷藥第16頁,課件共57頁,創(chuàng)作于2023年2月臨床應用
1.適用于治療輕、中度高血壓及并發(fā)腎功能障礙者,與利尿藥合用,療效更好。
2.嗜鉻細胞瘤
3.中、重度CHF注意
“首劑現(xiàn)象”:首次給藥可致嚴重的體位性低血壓、暈厥、心悸等。第17頁,課件共57頁,創(chuàng)作于2023年2月(二)β受體阻斷藥
普荼洛爾(propranolol)
【藥理作用】
普萘洛爾可使高血壓患者的收縮壓下降15-20%,舒張壓下降10-15%。但最大降壓作用出現(xiàn)較晚,常需數(shù)周時間。
第18頁,課件共57頁,創(chuàng)作于2023年2月作用機制1. 降低心輸出量2.分泌釋放腎素減少阻斷下丘腦、延髓等部位的β受體,使血壓下降4.阻斷突觸前膜的β2受體,使交感神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素減少5. 改變壓力感受器的敏感性;增加前列環(huán)素的合成第19頁,課件共57頁,創(chuàng)作于2023年2月【臨床應用】
對腎素活性高和心輸出量高的年青高血壓患者療效較好,尤其適用于高血壓伴心絞痛和焦慮的患者。
選擇性β1受體阻滯藥阿替洛爾(Atenolol)和美托洛(metoprolol),口服易于吸收,其抗高血壓作用優(yōu)于普萘洛爾。
第20頁,課件共57頁,創(chuàng)作于2023年2月(三)α及β受體阻斷劑拉貝洛爾(labetolol,柳胺芐心定)作用機理對α和β受體均有競爭性拮抗作用,能抑制心肌及血管平滑肌對刺激交感神經(jīng)引起的效應,從而使心率減慢,心輸出量減少,血管擴張,血壓下降。臨床應用
降壓作用溫和,可單用或與利尿藥合用,適用于治療各種類型高血壓,無嚴重的不良反應。第21頁,課件共57頁,創(chuàng)作于2023年2月【藥理作用】1.松弛動脈血管平滑肌。降低外周阻力,降低血壓2.擴張血管,反射性交感神經(jīng)興奮,增加心率、心力,
CO和心肌耗氧量3.提高血漿腎素活性和水鈉潴留4.合用β受體阻斷藥、利尿藥能減少心輸出量的增加,預防肺動脈高壓擴張血管藥第22頁,課件共57頁,創(chuàng)作于2023年2月—、直接擴張血管藥常用藥物:肼屈嗪、雙肼屈嗪、硝普鈉等。作用機理:直接松馳血管平滑肌,降低外周阻力,而降壓。特點:不抑制交感神經(jīng)活性,不引起體位性低血壓。久用后,其神經(jīng)內分泌及植物神經(jīng)的反射作用,能抵消藥物的降壓作用,合用利尿藥及β受體阻斷藥加以糾正。第23頁,課件共57頁,創(chuàng)作于2023年2月肼屈嗪
【藥理作用】直接擴張小動脈平滑肌,降低外周阻力而降壓,對舒張壓的作用強于收縮壓。降壓機制目前認為可能是干預血管平滑肌細胞Ca2+內流或干預Ca2+自細胞儲庫的釋放?!九R床應用】本藥一般不單獨使用,因單用可反射性興奮交感神經(jīng)。常與抗交感神經(jīng)藥或和利尿藥合用,治療中度高血壓第24頁,課件共57頁,創(chuàng)作于2023年2月【不良反應】多由血管擴張及其反射性反應產生,如頭痛、面紅、粘膜充血、心動過速,并可誘發(fā)心絞痛和心力衰竭;大劑量長期應用可產生風濕樣關節(jié)炎或紅斑狼瘡樣綜合征,每日用量在200mg以下則很少發(fā)生,一旦發(fā)生,應停藥并用皮質激素治療。其它還有胃腸道反應、感覺異常、麻木,偶見藥熱、蕁麻疹等過敏反應。
【禁忌證】冠心病、心絞痛、心動過速者禁用。
第25頁,課件共57頁,創(chuàng)作于2023年2月
硝普鈉(SodiumNitroprusside,
亞硝基鐵氰化鈉)
[藥理作用]
擴張動脈和靜脈,降低心臟的前、后負荷,改善心功能。對腎血流和腎小球濾過率無明顯影響,血漿腎素活性可增加[作用機制]
分解產生NO,激活鳥苷酸環(huán)化酶(GC),增加細胞內cGMP,激活依賴于cGMP的蛋白激酶,促進肌球蛋白輕鏈去磷酸化,松馳血管平滑肌第26頁,課件共57頁,創(chuàng)作于2023年2月
【藥動學】
在體內硝普鈉分解為氰化物和NO,氰化物被肝臟的硫氰酶代謝為硫氰(SCN),經(jīng)腎排出。 當腎功能不全時,排泄時間明顯延長,可致氰化物中毒,因此,應監(jiān)測SCN的濃度。
第27頁,課件共57頁,創(chuàng)作于2023年2月【臨床應用】
可用于高血壓危象、高血壓腦病等【不良反應】
可引起嘔吐、頭痛、出汗、心悸等使用時間過長,可致硫氰酸鹽中毒,產生惡心、耳鳴、肌痙攣第28頁,課件共57頁,創(chuàng)作于2023年2月
二、Ca2+通道阻斷藥本類藥物的基本作用是抑制細胞外Ca2+的內流,使血管平滑肌細胞內缺乏足夠的Ca2+,導致血管平滑肌松弛、血管擴張、血壓下降。代表藥物是硝苯地平。其它用于高血壓治療的鈣通道阻斷藥還有尼群地平、氨氯地平、尼卡地平和維拉帕米等。第29頁,課件共57頁,創(chuàng)作于2023年2月
第三代鈣通道阻斷藥
1.無反射性交感神經(jīng)興奮;作用時間長
2.阻斷鈣通道,降低細胞內鈣含量,減少細胞內異常代謝產物的產生
3.負性頻率和負性肌力作用,減少心肌的耗氧,
對缺血心肌有保護作用4.逆轉高血壓患者的心肌肥厚第30頁,課件共57頁,創(chuàng)作于2023年2月硝苯地平(Nifedipine、心痛定、硝苯吡啶)反射性引起心率加快、心輸量增加、腎素活性增加,不宜用于高血壓伴心肌缺血的病人。有報告短效制劑加重心肌缺血?!九R床應用】用于各型高血壓,沒有一般血管擴張劑常見的水鈉潴留現(xiàn)象。可單用或與利尿藥、β受體阻斷藥合用,合用可增強降壓作用并減少不良反應。
【藥動學】
口服后30-60分鐘見效,在肝臟氧化代謝肝功能降低者半衰期延長【不良反應】一般較輕,有惡心、頭痛、嘔吐、眩暈、潮紅、心悸、乏力等,發(fā)生率約10%,可能由于其擴張血管引起。第31頁,課件共57頁,創(chuàng)作于2023年2月三、鉀通道開放藥激活ATP調節(jié)的鉀通道,平滑肌超極化,鈣內流減少鈉-鈣交換增加,鈣外流增加結果:細胞內鈣離子減少,擴張小動脈,降低外周阻力使血壓降低。第32頁,課件共57頁,創(chuàng)作于2023年2月第33頁,課件共57頁,創(chuàng)作于2023年2月【藥理作用】擴張血管,降低外周阻力,收縮壓和舒張壓均下降,作用強于哌唑嗪。用藥后1~3小時血壓下降到最低值,作用可維持6小時。降壓機制尚未闡明,可能通過激活ATP敏感性K+通道,K+外流增加,細胞膜超極化而產生平滑肌舒張作用。亦有報道認為擴血管的進一步機制與抑制Ca2+內流有關。吡那地爾第34頁,課件共57頁,創(chuàng)作于2023年2月【臨床應用】主要用于輕、中度高血壓。與利尿藥和受體阻斷藥合用可提高療效,減輕不良反應。
【不良反應】主要為水鈉潴留及頭痛、嗜睡、乏力、心悸、心電圖T波改變。體位性低血壓及多毛癥。本類藥物常用的還有米諾地爾和二氮嗪等。第35頁,課件共57頁,創(chuàng)作于2023年2月許多降壓藥在長期使用過程中,均可引起不同程度的水鈉潴留,以致影響降壓效果。利尿藥通過減少血容量,消除水鈉儲留,加強降壓作用而成為治療高血壓的常用藥物,其中以氫氯噻嗪最為多用。利尿降壓藥主要影響血容量的藥物第36頁,課件共57頁,創(chuàng)作于2023年2月
利尿藥的降壓機制:早期:排鈉利尿,造成體內鈉、水負平衡,血容量減少,心輸出量減少,降低血壓。長期:1)動脈平滑肌細胞內低鈉,Na+-Ca2+交換,細胞內鈣含量減少2)血容量輕度降低3)血管平滑肌上的α受體、血管緊張素Ⅱ受體,對NA、血管緊張素等的敏感性降低4)誘導血管壁產生擴血管物質,如激肽、前列腺素第37頁,課件共57頁,創(chuàng)作于2023年2月【藥理作用】氫氯噻嗪(hydrochlorohbothe)降壓作用確切、溫和、持久、降壓過程平穩(wěn),可使收縮壓與舒張壓成比例地下降,對臥位和立位血壓均能降低。長期應用不易發(fā)生耐受性?,F(xiàn)認為,排鈉利尿,使細胞外液及血容量減少是利尿藥初期的降壓機制,長期應用使體內輕度缺鈉,小動脈細胞內低鈉,通過Na+-Ca2+交換機制減少Ca2+內流,降低血管平滑肌對去甲腎上腺素等加壓物質的反應性,使外周阻力下降而降壓。利尿藥能增高血漿腎素活性,對降壓不利,合用β受體阻斷藥可避免此缺點。
氫氯噻嗪
第38頁,課件共57頁,創(chuàng)作于2023年2月【臨床應用】可單用于輕度高血壓,但多與其它降壓藥合用,以增強降壓作用,并防止其他藥物引起的水鈉潴留。本藥長期使用引起的血脂、血糖升高及低血鉀等不良反應已受到重視,提倡減少用量(每日不超過50mg),因為劑量減少后不良反應相應減輕?!静涣挤磻?/p>
陽痿、痛風、低鉀 缺鉀促發(fā)兩種室性心律失常:尖端扭轉型心律失常心室顫動 增加高脂血癥 增加糖尿病人的血糖——不宜用于有糖尿病的高血壓病人第39頁,課件共57頁,創(chuàng)作于2023年2月影響血管緊張素Ⅱ形成和作用的藥物
(一)
血管緊張素轉化酶抑制藥血管緊張Ⅱ(angiotrnsinⅡ,ANGⅡ)對心血管功能有重要的調節(jié)作用,是一個很強的血管收縮劑。(見30章其他自體活性物質藥理)。應用血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑降低血管ACE水平是治療高血壓的重大進展之一。
第40頁,課件共57頁,創(chuàng)作于2023年2月第41頁,課件共57頁,創(chuàng)作于2023年2月抗高血壓機制
1.抑制ACE活性①使血漿中血管緊張素Ⅱ減少②使緩激肽的降解減少緩激肽通過血管內皮細胞釋放PGI2和NO第42頁,課件共57頁,創(chuàng)作于2023年2月外周阻力下降,無反射性心率加快,腎血流量增加,腦血流量和冠脈流量保持正常④抑制ACE,使AngⅡ減少,抑制原癌基因c-myc、c-fos的表達
防止或逆轉高血壓患者左室心肌肥厚和動脈血管平滑肌的增生,防止動脈硬化。第43頁,課件共57頁,創(chuàng)作于2023年2月
⑤減少醛固酮的分泌⑥糖尿病腎病患者:抑制重構,可推遲或防止糖尿病腎病的發(fā)展,降低腎小球對蛋白的通透性,使尿蛋白減少,腎功能改善。
第44頁,課件共57頁,創(chuàng)作于2023年2月第45頁,課件共57頁,創(chuàng)作于2023年2月【臨床應用】用于原發(fā)性高血壓及腎性高血壓的治療,特別適用于高腎素型高血壓,對中、重度高血壓需合用利尿藥。也可用于充血性心力衰竭的治療。第46頁,課件共57頁,創(chuàng)作于2023年2月血管緊張素Ⅱ受體(AT1)阻斷藥安全、有效、耐受性好、有心、腦、腎保護作用
AT1亞型:主要分布在血管、心肌,腦、腎和腎小球旁細胞,其功能與心血管調節(jié)和分泌醛固酮有關
AT1受體阻斷藥物有:氯沙坦Losartan、厄貝沙坦Irbesartan、和纈沙坦Valsartan等第47頁,課件共57頁,創(chuàng)作于2023年2月氯沙坦
【藥理作用】
氯沙坦(Losartan)是非肽類血管緊張素AT1受體阻斷藥,屬于二苯咪唑類化合物,在體內轉化為EXP-3174與AT1受體相結合,阻斷AT1受體,發(fā)揮抗高血壓作用,并可逆轉高血壓左室心肌肥厚。
第48頁,課件共57頁,創(chuàng)作于2023年2月【臨床應用】
氯沙坦可單獨口服給藥,合并應用利尿藥,每天25mg,更適合于老年人、肝硬化或腎功能損害的患者。隨機雙盲法研究,輕度到嚴重高血壓病人,證明氯沙坦與氫氯噻嗪合用能明顯增加降壓效應。第49頁,課件共57頁,創(chuàng)作于2023年2月
【不良反應】
頭痛、頭暈沒有咳嗽和血管神經(jīng)性水腫早期妊娠期不用氯沙坦,可引起胎兒損傷或死亡。動物乳汁中藥物顯著增加,也不用于哺乳期患者第50頁,課件共57頁,創(chuàng)作于2023年2月【藥理作用】本藥為新一類抗高血壓藥,是5-羥色胺拮抗藥,能阻斷5-HT2受體,從而抑制5-HT誘發(fā)的血管收縮,降低外周阻力,產生降壓作用。本藥對組胺H1
受體,對腎上腺素受體也有較弱的阻斷作用。對正常人心率和血壓影響很小,對高血壓患者可降低外周阻力,腎血管阻力降低更為明
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