抗菌藥物作用及作用機(jī)制

關(guān)于抗菌藥物作用及作用機(jī)制第1頁(yè)，課件共34頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月氨基糖苷類(lèi)Aminoglycosides四環(huán)素Tetracyclines大環(huán)內(nèi)酯Macrolides氯霉素Chloramphenicol蛋白合成抑制劑第2頁(yè)，課件共34頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月氨基糖苷類(lèi)

AminoglycosidesN-methyl-L-glucosamineStreptoseStreptidine鏈霉胍Streptobiosamine鏈霉二糖胺第3頁(yè)，課件共34頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月5’3’30Ssubunit50SsubunitNascentpeptidechainmRNANormalbacterialcellAminoglycoside-treatedbacterialcell3’5’Drug(blockofinitiationcomplex)Drug(miscodedpeptidechain)Drug(blockoftranslocation)第4頁(yè)，課件共34頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月鏈霉素streptomycin殺菌:結(jié)核桿菌、鏈球菌等G+菌和G-桿菌鼠疫和兔熱病的首選藥糞鏈球菌或草綠色鏈球菌---細(xì)菌性心內(nèi)膜炎（與penicillin或vancomycin合用）二線(xiàn)抗結(jié)核藥物急性布魯氏?。ㄅc四環(huán)素（tetracycline）合用）【藥理作用】第5頁(yè)，課件共34頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月【藥理作用】慶大霉素gentamicin活性較強(qiáng)，抗菌譜較廣G-需氧菌如大腸桿菌、克雷伯菌屬、腸桿菌屬、沙門(mén)氏菌和銅綠假單胞菌（Pseudomonasaeruginosa）G+菌如白喉?xiàng)U菌、炭疽桿菌、放線(xiàn)菌和葡萄球菌布魯氏菌和G-球菌等對(duì)鏈球菌和厭氧菌無(wú)效。第6頁(yè)，課件共34頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月耳腎毒性用量大、時(shí)間長(zhǎng)、合用耳或腎毒藥物、年老或腎功能不全者---〉易產(chǎn)生毒性。耳毒性：聽(tīng)力受損（耳蝸損害）和前庭損害不可逆；蓄積性聽(tīng)力受損早期表現(xiàn)為耳鳴、高頻聽(tīng)力下降，最終失聰。前庭損害表現(xiàn)有眩暈、共濟(jì)失調(diào)和平衡障礙neomycin、amikacin和kanamycin---〉最易發(fā)生耳毒性，streptomycin和gentamicin--〉最易發(fā)生前庭功能障礙。【不良反應(yīng)】第7頁(yè)，課件共34頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

腎毒性：腎小管損害，可逆neomycin、tobramycin、gentamicin、kanamycin和netilmycin最易發(fā)生腎毒性【不良反應(yīng)】神經(jīng)毒性：罕見(jiàn)、后果嚴(yán)重，箭毒樣作用導(dǎo)致呼吸肌麻痹用葡萄糖酸鈣或新斯的明可逆轉(zhuǎn)這種反應(yīng)Streptomycin：變態(tài)反應(yīng)，皮疹、發(fā)熱，重者休克、死亡第8頁(yè)，課件共34頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月細(xì)菌細(xì)胞膜通透性改變，或缺乏主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的載體或主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)所需的能力。【耐藥機(jī)制】細(xì)菌缺乏核糖體受體或受體蛋白結(jié)構(gòu)改變細(xì)菌---〉產(chǎn)生藥酶---〉氨基糖苷類(lèi)乙?；?、磷?；?、腺苷?；?--〉滅活第9頁(yè)，課件共34頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月ErythromycinR1=CH3,R2=HClarithromycinR1,R2=CH3大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)

Macrolides特異性的和細(xì)菌50S核糖體亞單位結(jié)合抑制蛋白鏈的延長(zhǎng)【作用機(jī)制】結(jié)合部位與氯霉素和克林霉素相似第10頁(yè)，課件共34頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月四環(huán)素類(lèi)

Tetracyclines

抑菌藥，30S亞基結(jié)合抑制蛋白質(zhì)合成【不良反應(yīng)和注意事項(xiàng)】肝毒性：損害肝功能或造成肝壞死二重感染：敏感菌---耐藥菌骨和牙：生長(zhǎng)期的牙齒和骨骼--孕婦或6歲以下兒童胃腸道反應(yīng)：早期--藥物的直接刺激，后期--腸道菌群的影響第11頁(yè)，課件共34頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月氯霉素

Chloramphenicol甲砜霉素Thiamphenicol與50s亞單位可逆性結(jié)合主要適應(yīng)癥：傷寒和副傷寒不能用青霉素治療的腦膜炎立克次體感染：替換四環(huán)素類(lèi)---孕婦耐vancomycin而對(duì)氯霉素敏感的腸球菌感染細(xì)菌性結(jié)膜炎--局部用藥第12頁(yè)，課件共34頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月【不良反應(yīng)和注意事項(xiàng)】骨髓抑制：全血細(xì)胞減少癥新生兒毒性：葡萄糖醛酸不足灰嬰綜合癥藥物相互作用：抑制肝微粒體酶毒性、細(xì)菌耐藥，一般不用第13頁(yè)，課件共34頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月SiteofactionDrugsTargetcellwallpenicillinstranspeptidasepeptidoglycancephalosporinstranspeptidasevancomycinacyl-D-alanyl-D-alanineteicoplaninacyl-D-alanyl-D-alanineribosomechloramphenicolpeptidyltransferaseof50Ssubunitclindamycin50Sribosomalsubunittranspeptidationmacrolides50SribosomalsubunittetracyclinesribosomalA-siteaminoglycosidesinitiationcomplexandtranslationfusidicacidelongationfactorGnucleicacidquinolonesDNAgyrasemetronidazoleDNAstrandsrifampicinRNApolymerasefolicacidsulfonamidespteroicacidsynthetasesynthesistrimethoprimdihydrofolatereductase第14頁(yè)，課件共34頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月AlteredTargetsDecreasedAccumulationEnzymaticInactivationofDrugPermeabilityDecreasedEffluxIncreased氨基糖甙類(lèi)氯霉素類(lèi)—氟喹諾酮類(lèi)——B-內(nèi)酰胺類(lèi)——大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)—磺胺類(lèi)四環(huán)素類(lèi)———甲氧芐啶類(lèi)MechanismOfResistanceToAntibiotics第15頁(yè)，課件共34頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月細(xì)胞膜細(xì)胞壁DNARibosomesPABATHFAmRNA磺胺類(lèi)甲氧芐啶抗代謝藥喹諾酮類(lèi)利福平核酸合成或功能抑制劑四環(huán)素氨基糖苷類(lèi)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)氯霉素蛋白合成抑制劑b-內(nèi)酰胺類(lèi)萬(wàn)古霉素胞壁合成抑制劑第16頁(yè)，課件共34頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月抗結(jié)核病藥AntituberculosisDrugs結(jié)核的再度彌散銷(xiāo)聲匿跡的白色幽靈—結(jié)核又卷土重來(lái)第17頁(yè)，課件共34頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月結(jié)核分枝桿菌Mycobacterium

tuberculosis“十癆九死”肺結(jié)核淋巴腺結(jié)核腎結(jié)核骨結(jié)核結(jié)核性腦膜炎第18頁(yè)，課件共34頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月目前全球總疫情：20億人口感染了結(jié)核菌現(xiàn)癥結(jié)核病人2000萬(wàn)每年新發(fā)病人數(shù)1000萬(wàn)每年還有300萬(wàn)人死于結(jié)核病導(dǎo)致30萬(wàn)兒童死亡至少有2／3以上處于發(fā)生多種MDR危險(xiǎn)中WHO報(bào)道：傳染病中首要?dú)⑹值?9頁(yè)，課件共34頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月1949年城市人口—15歲結(jié)核感染率高達(dá)85％以上，結(jié)核總體患病率1.750%我國(guó)結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查：患病率為3.67‰有傳染性肺結(jié)核患病率高達(dá)1.6‰第20頁(yè)，課件共34頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月我國(guó)現(xiàn)狀：結(jié)核菌感染者近3.3億活動(dòng)性肺結(jié)核病人：約590

萬(wàn)人結(jié)核病傳染源：約200萬(wàn)人結(jié)核病死亡：15-25萬(wàn)人全球22個(gè)結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家之一，排行第二，僅次于印度疫情呈蔓延趨勢(shì)至少有１５０萬(wàn)例新病人/每年傳染性病人超過(guò)６５萬(wàn)例MDR所占比例高達(dá)28％－41％第21頁(yè)，課件共34頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月結(jié)核病再度流行的主要原因：艾滋病的傳播促進(jìn)了結(jié)核病在全球的回升多藥抗藥性(multipledrugresistance)結(jié)核桿菌感染，使治療效果大大降低抗結(jié)核治療的延誤或不充分第22頁(yè)，課件共34頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月耐藥性耐藥（DR）、多劑耐藥（MDR）結(jié)核桿菌美國(guó)疾病控制中心統(tǒng)計(jì)：1991年：至少有14％的結(jié)核病人對(duì)抗生素耐藥紐約發(fā)現(xiàn)的W型結(jié)核桿菌—一種新傳染病病源免疫力正常的患者死亡率在40％～60％左右免疫功能障礙的人群死亡率達(dá)到80％MDR結(jié)核患者長(zhǎng)期保持傳染性第23頁(yè)，課件共34頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月1994年WHO及國(guó)際防癆肺病聯(lián)合會(huì)—抗結(jié)核藥物耐藥性監(jiān)測(cè)（歷時(shí)3年）

35個(gè)國(guó)家的監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)雙耐HR同時(shí)對(duì)異煙肼和利福平耐藥的MDR結(jié)核桿菌占2％～14％屬于單藥、不規(guī)則、不合理聯(lián)合方案治療等人為因素—繼發(fā)性多藥耐藥第24頁(yè)，課件共34頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月艾滋病病毒是結(jié)核病最為強(qiáng)烈的易患因素—常人的30倍全球三分之一艾滋病的死亡—合并結(jié)核病艾滋病和艾滋病病毒合并結(jié)核病者約占全球所有艾滋病的40％我國(guó)已有多例艾滋病和艾滋病病毒合并結(jié)核病的病例報(bào)道艾滋病和艾滋病病毒的進(jìn)一步傳播與擴(kuò)散我國(guó)的結(jié)核病控制工作將面臨更為嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)第25頁(yè)，課件共34頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月常用的抗結(jié)核病藥第一線(xiàn)抗結(jié)核病藥:異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇和鏈霉素療效好、毒性較小第二線(xiàn)抗結(jié)核病藥：對(duì)氨水楊酸、乙硫異煙胺、卷曲霉素、利福噴丁、利福定、左氧氟沙星、環(huán)丙沙星和阿米卡星療效較差、毒性較大—主用于對(duì)一線(xiàn)抗結(jié)核病藥產(chǎn)生抗藥性或不能耐受的患者，或復(fù)治時(shí)作為替代藥使用，或與其他抗結(jié)核病藥配伍應(yīng)用第26頁(yè)，課件共34頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月抗結(jié)核桿菌作用強(qiáng)大對(duì)生長(zhǎng)旺盛的結(jié)核桿菌有殺菌作用易于滲入吞噬細(xì)胞內(nèi)，對(duì)胞內(nèi)的結(jié)核桿菌也有很強(qiáng)的抗菌作用明顯優(yōu)于鏈霉素異煙肼isoniazid【抗菌作用及作用機(jī)制】作用機(jī)制：特異性、尚未完全闡明第27頁(yè)，課件共34頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月可能機(jī)制：抑制分枝菌酸(mycolicacid)的生物合成，分枝桿菌所獨(dú)有—胞壁的重要組成成分，異煙肼（前藥prodrug）被分枝桿菌過(guò)氧化氫-過(guò)氧化物酶(mycobacterialcatalase-peroxidase，KatG)激活激活型的異煙肼與?；d體蛋白(acylcarrierprotein，AcpM)和β-酮?；d體蛋白合成酶(beta-ketoacylcarrierproteinsynthetase，KasA)形成共價(jià)復(fù)合物阻斷分枝菌酸合成—抗菌第28頁(yè)，課件共34頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月結(jié)核桿菌易產(chǎn)生抗藥性—同時(shí)致病力也降低停藥一段時(shí)間后多可恢復(fù)對(duì)藥物的敏感性與其他抗結(jié)核病藥無(wú)交叉抗藥性(除外在結(jié)構(gòu)上與isoniazid有關(guān)的乙硫異煙胺)抗藥性產(chǎn)生的機(jī)制可能與isoniazid不能滲入細(xì)菌體內(nèi)分枝桿菌的細(xì)胞中影響mycolicacid生物合成的inhA基因發(fā)生錯(cuò)義突變(missensemutation)第29頁(yè)，課件共34頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月利福平(rifampin)地中海鏈絲菌(Streptomycesmediterranei)產(chǎn)生的利福霉素(rifamycin)的半合成品【抗菌作用】抗結(jié)核桿菌作用強(qiáng)大加強(qiáng)鏈霉素和isoniazid的抗菌活性對(duì)繁殖期和靜止期的結(jié)核桿菌均有作用迅速產(chǎn)生抗藥性抗藥的細(xì)菌其毒力也減弱無(wú)交叉抗藥性第30頁(yè)，課件共34頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月SupercoiledDNADNAGyrasePteridine+p-AminobenzoicacidDihydrofolatereductaseDihydropteroatesynthetasePurinesPyrimidinesDihydropteroicacidTetrahydrofolicacidDihydrofolicacidRelaxedDNA-Nitroimidazoles利福平-Sulphonamides甲氧芐啶Trimethoprim-Co-trimethoxazole

InhibitNucleicAcidSynthesisQuinolones-第31頁(yè)，課件共34頁(yè)，創(chuàng)作于2023