口腔粘膜粘附給藥系統(tǒng)

口腔粘膜粘附給藥系統(tǒng)(上海醫(yī)藥工業(yè)研究院華康藥用輔料應(yīng)用技術(shù)開發(fā)公司，上海600437)摘要：本文對口腔粘膜粘附給藥系統(tǒng)這一新型給藥系統(tǒng)從口腔粘膜的結(jié)構(gòu)與分類、粘膜粘附的理論及影響因素、處方的設(shè)計(jì)、劑型、質(zhì)量評價(jià)等方面作了介紹關(guān)鍵詞：口腔粘膜，粘附聚合物，給藥系統(tǒng)近年來，粘膜粘附給藥的研究越來越引起人們的興趣，因?yàn)樗哂袃?yōu)于常規(guī)給藥的特點(diǎn)【1】：延長了藥物在給藥部位的滯留時間，使制劑與粘膜密切接觸，并能控制藥物的釋放；給藥局部化，通過改變局部粘膜的性質(zhì)，促進(jìn)藥物的吸收，提高生物利用度。給藥部位有口腔粘膜、鼻腔粘膜、眼粘膜、直腸粘膜以及陰道粘膜等。口腔粘膜粘附給藥系統(tǒng)作為其中一種，除了具有粘膜粘附給藥的一般特點(diǎn)，還具有：(1)用藥方便，去除容易，病人更易接受；(2)能防止胃腸液對藥物的降解作用，避免肝臟的首過效應(yīng)，可用于多肽、蛋白質(zhì)類藥物的給藥；(3)抗機(jī)械刺激性強(qiáng)，更新修復(fù)快，適用于片劑、貼劑、軟膏等多種劑型的應(yīng)用；(4)既可以局部用藥，也可以發(fā)揮全身給藥作用；(5)透過性比皮膚好等優(yōu)點(diǎn)。本文從口腔粘膜的結(jié)構(gòu)與分類、粘膜粘附的理論及影響因素、處方的設(shè)計(jì)、劑型、質(zhì)量評價(jià)等方面對口腔粘膜粘附給藥系統(tǒng)進(jìn)行綜述。1．口腔粘膜的結(jié)構(gòu)及分類【2】口腔粘膜由上皮和結(jié)締組織組成，其結(jié)締組織稱為固有層，上皮和固有層之間為基膜?？谇徽衬ぶ饕譃閮深悾糊X齦、硬腭等部位的粘膜稱作咀嚼粘膜，為角化上皮組織；口頰、軟腭、舌下和口腔底部等部位的粘膜稱作襯覆粘膜，為非角化上皮組織。其中齒齦、舌下和口頰的粘膜是最常用的3個給藥部位，而口頰粘膜給藥后受口腔運(yùn)動影響小，適用于粘附緩釋給藥。2．粘膜粘附的機(jī)制及影響因素【3】一般認(rèn)為粘附的形成由兩個步驟構(gòu)成：首先是粘附材料與粘膜表面粘液密切接觸，聚合物潤濕后膨脹，通過界面兩相分子鏈之間相互擴(kuò)散或穿插，在界面之間形成次級化學(xué)鍵，主要為范德華力、疏水鍵、氫鍵等，使兩者緊密粘合在一起。粘附材料與粘液／上皮細(xì)胞間緊密粘合在一起的狀態(tài)，就稱為粘膜粘附(mucoadhesion)，也稱生物粘附(bioadhesion)。解釋粘附機(jī)制的理論主要有下面5種：潤濕理論(wettingtheory)，擴(kuò)散理論(diffusiontheory)，電性作用理論(electronictheory)，斷離理論(frac—turetheory)，吸附理論(adsorptiontheory)。一般把潤濕、擴(kuò)散和電性理論結(jié)合起來可以比較好的闡明粘附的形成過程。在粘附的形成過程中，粘液起到連接粘附材料與粘膜的作用，其主要組分為糖蛋白。凡是能使糖蛋白的結(jié)構(gòu)、電荷等發(fā)生改變的因素，都會對粘附性產(chǎn)生影響。另外粘性的強(qiáng)弱與粘附材料的理化性質(zhì)包括分子量和分子構(gòu)象、交聯(lián)度、電荷、用量以及pH等密切相關(guān)。3處方的設(shè)計(jì)對用于口腔局部治療的藥物，和易被胃腸液降解或有肝臟首過效應(yīng)的藥物(包括多肽類)，口腔粘膜粘附給藥是一條既方便又能起到緩釋作用的給藥途徑。表1例舉了一些研究中的藥物。3．1粘附聚合物的選擇常用的粘附聚合物按結(jié)構(gòu)分為以下幾類：(1)聚丙烯酸類，包括聚丙烯酸(PAA)、卡波姆(Car-bopo1)、Polycarbophil等；(2)纖維素類，包括羥丙纖維素(HPC)、羥丙甲纖維素(HPMC)、羧甲纖維素鈉(CMCNa)、羥乙纖維素等；(3)膠類，包括瓜耳膠、蒼耳膠等；(4)其它類，如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、脫乙酰殼多糖(chitosan)、藻酸鹽(alginate)等。文獻(xiàn)中提到的常用的粘附聚合物見表l。在處方中往往是幾種粘性材料聯(lián)合使用，可以優(yōu)勢互補(bǔ)，獲得最佳的粘性效果。以研究較多的HPC與Carbopol934P為例【4,7,14,20】。由于HPC粘性較弱，水溶性較好，而Carbopol934P粘性強(qiáng)，膨脹度大，兩者結(jié)合可以使制劑保持適中的粘性和膨脹性。表1口腔粘膜粘附制劑分類藥物名稱粘附材料劑型參考文獻(xiàn)激素類丙酸倍氯米松HPC粉劑4曲安奈德HPC、CP934雙層片4潑尼松龍凡士林，CP934軟膏5鎮(zhèn)痛藥丁丙諾啡交鏈CP934貼劑6磷酸可特因CP907貼劑7局麻藥利多卡因HPC、CP934多層片8消炎鎮(zhèn)痛藥芐達(dá)明羅望子膠（tamarindgum）片劑9抗菌藥甲硝唑CP934、HPMC片劑10抗真菌藥咪康唑PAA、改性淀粉片劑11克霉唑HPMC、CP974片劑12心血管藥硝酸異山梨酯PVP、PVA貼劑13鹽酸維拉帕米HPC、CP934多層片14鹽酸地爾硫卓PVPK30、CP934片劑15硝苯地平藻酸鹽、MC片劑16鹽酸肼酞嗪CP934、CMC多層片17卡托普利CP941、HPMC片劑18硝酸甘油HPMC片劑19蛋白質(zhì)多肽類胰島素HPC、CP934核心片20普羅瑞林貼劑21降鈣素溶液22干擾素a-2MC溶液23發(fā)。參考文獻(xiàn)1.AhujaA,KharRK,Ali