胃癌化療專題知識(shí)講座

胃癌化療專題知識(shí)講座胃癌化療專題知識(shí)講座第1頁5/14/20232胃癌化療目標(biāo)

新輔助化療降低腫瘤分期，提升R0切除率輔助化療降低復(fù)發(fā)率，提升生存率晚期姑息化療緩解癥狀，提升生存質(zhì)量R0為切除后顯微鏡下無殘留，R1為顯微鏡下有殘留，R2為肉眼可見有腫瘤殘留。胃癌化療專題知識(shí)講座第2頁5/14/20233術(shù)前化療又稱新輔助化療（neo-adjuvantchemotherapy），短程化療使癌灶局限，提升手術(shù)切除率，并抑制癌細(xì)胞生物活性，降低術(shù)中播散，毀滅亞臨床灶，降低術(shù)后復(fù)發(fā)，降低手術(shù)切除難度，增加手術(shù)安全性與有效性。

胃癌化療專題知識(shí)講座第3頁5/14/20234術(shù)中化療:術(shù)中將化療藥直接注入腹腔（有腹膜播散種植或殘留癌灶時(shí)）或動(dòng)靜脈（按照轉(zhuǎn)移部位）。主要是預(yù)防腫瘤在腹腔內(nèi)復(fù)發(fā)。胃癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)率高達(dá)38%-85%，尤其是淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移患者，局部復(fù)發(fā)率高達(dá)80%以上。胃癌化療專題知識(shí)講座第4頁5/14/20235術(shù)后化療：重點(diǎn)是Ⅲ期患者，針對(duì)亞臨床灶輔助化療，預(yù)防復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移，有可能提升5年生存率。術(shù)后化療十分必要。最近完成SWOG9008研究結(jié)果顯示，術(shù)后聯(lián)合放化療3年無病生存率及中位生存期均優(yōu)于單純手術(shù)者。胃癌化療專題知識(shí)講座第5頁5/14/20236晚期姑息化療：治療原發(fā)及轉(zhuǎn)移灶，能夠取得很好近期療效，緩解癥狀，改進(jìn)生活質(zhì)量，盡可能延長生活質(zhì)量。既往晚期胃癌治療情形是：有效率提升，緩解期短，生活質(zhì)量改進(jìn)不理想，生存期延長不顯著。伴隨新抗癌藥品在臨床上廣泛應(yīng)用，以及新給藥策略，姑息性化療顯示出顯著臨床受益，生存期提升一倍以上。胃癌化療專題知識(shí)講座第6頁5/14/20237

化療分為誘導(dǎo)化療和補(bǔ)救化療。誘導(dǎo)化療：inductionchemotherapy，首選方案，一線方案。首次化療至關(guān)主要，對(duì)整個(gè)病例療效、毒副反應(yīng)、患者耐受性影響較大。補(bǔ)救化療：salvagetreament，挽救治療。誘導(dǎo)化療失敗后普通不能再用原方案藥品化療，應(yīng)該選取二線藥品聯(lián)合化療。

胃癌化療專題知識(shí)講座第7頁5/14/20238胃癌化療面臨迷惑

怎樣來評(píng)價(jià)目標(biāo)實(shí)現(xiàn)？怎樣來平衡化療“利”和“弊”？

–療效vs毒性怎樣來制訂化療方案？–藥品選擇

–單藥vs聯(lián)合（兩藥或三藥）-療程

是否有生物標(biāo)志物能夠預(yù)測療效？胃癌化療專題知識(shí)講座第8頁5/14/20239

1、早期胃癌術(shù)后可不化療，有以下情況者可酌情化療：A：病理類型惡性程度高；B：脈管癌栓或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；C：淺表廣泛型癌灶面積大于5cm2；D：多發(fā)癌灶；E：青年患者（40歲以下）。2、進(jìn)展期胃癌：包含不能手術(shù)者、姑息手術(shù)者、根治術(shù)后復(fù)發(fā)不能再手術(shù)者，應(yīng)采取聯(lián)合化療為主內(nèi)科綜合治療。

局部進(jìn)展期胃癌治療新模式!

新輔助化療/圍手術(shù)期化療二、化療適應(yīng)癥：胃癌化療專題知識(shí)講座第9頁5/14/202310新輔助化療適應(yīng)征新輔助化療目標(biāo)：實(shí)現(xiàn)腫瘤降期；提升手術(shù)切除率降低術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移延長患者生存期盡可能降低對(duì)患者身體情況和臟器功效影響以降低圍手術(shù)期并發(fā)癥

新輔助化療適合用于：無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移局部進(jìn)展期胃癌（2A）胃癌化療專題知識(shí)講座第10頁5/14/202311新輔助化療藥品及方案選擇起源于晚期胃癌化療：非單藥！高效、低毒：降期、安全手術(shù)根治性切除率高循證醫(yī)學(xué)證據(jù)個(gè)體化胃癌化療專題知識(shí)講座第11頁5/14/202312MagicStudy:圍手術(shù)期ECF化療（表阿霉素+順鉑+5-氟尿嘧啶）

RANDOMIZEECFX3N=250N=253可切除遠(yuǎn)端食道和胃腺癌ECFX3手術(shù)手術(shù)入組時(shí)間:1994·7-·4CunninghametalNEJM胃癌化療專題知識(shí)講座第12頁5/14/202313MAGIC:術(shù)前ECF化療是否提升切除率?70%(166/240)16624014天單純手術(shù)N=2530.03P66%166/2530.6468%R0切除率-ITT169/250R0切除-ITT79%(169/219)R0切除率169R0切除219接收手術(shù)患者99天中位術(shù)前治療時(shí)間術(shù)前ECFN=250胃癌化療專題知識(shí)講座第13頁5/14/202314MAGIC:無進(jìn)展生存時(shí)間*Logrankp-value=0.0001HazardRatio=0.66

(95%CI0.53-0.81)PatientsatriskCSCS25015999684632232531245742281580.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0Monthsfromrandomisation0122436486072163250190253EventsTotalCSCSProgression-freeSurvivalrate*包含疾病復(fù)發(fā)、進(jìn)展、和任何原因造成死亡胃癌化療專題知識(shí)講座第14頁5/14/202315MAGIC:總體生存期PatientsatriskLogrankp-value=0.009HazardRatio=0.75

(95%CI0.60-0.93)CSCS250168111795238272531558050311890.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0Monthsfromrandomisation0122436486072149250170253EventsTotalCSCSSurvivalrate胃癌化療專題知識(shí)講座第15頁5/14/202316可切除胃和低位食道癌圍手術(shù)期化療:顯著提升無進(jìn)展生存時(shí)間顯著延長總體生存期MAGIC:結(jié)論CunninghametalNEJM胃癌化療專題知識(shí)講座第16頁5/14/202317可切除胃癌圍手術(shù)期化療

patientdata-basedmetaanalysis:CT+SvsS從12隨機(jī)試驗(yàn)，2284患者中篩選出2102患者，包括9個(gè)試驗(yàn)，中位隨訪時(shí)間5.3年CT+SvsSHR0.87P=0.003轉(zhuǎn)化為5年絕對(duì)生存率提升4%R0切除率67%vs62%P=0.03P.G.Thirionetal,ASCOabstr4512胃癌化療專題知識(shí)講座第17頁5/14/202318新輔助化療評(píng)價(jià)及手術(shù)時(shí)機(jī)首方案無效患者不在手術(shù)前再選擇二線化療新輔助化療盡可能及時(shí)評(píng)價(jià)，最好不超出6周新輔助化療有效患者應(yīng)依據(jù)分期和患者對(duì)治療反應(yīng)程度，決定手術(shù)時(shí)機(jī)。如到達(dá)目標(biāo)，盡早手術(shù)，如患者普通情況允許，化療停頓三周左右手術(shù)為佳.胃癌化療專題知識(shí)講座第18頁5/14/202319新輔助化療推薦方案及療程應(yīng)遵照高效低毒標(biāo)準(zhǔn)，選擇聯(lián)合化療方案，盡可能防止選擇單藥；可考慮化療方案有：ECF（推薦分級(jí)為1）或其衍生方案ECX、EOX、EOF（2A）氟尿嘧啶類藥品包含卡培他濱聯(lián)合順鉑或奧沙利鉑（推薦分級(jí)為2），聯(lián)合紫杉烷類（2?）如FOLFOX/XELOX/XELOPTX等術(shù)前化療周期數(shù)為2-3周期（2B）新輔助化療多結(jié)合術(shù)后輔助化療同時(shí)進(jìn)行胃癌化療專題知識(shí)講座第19頁5/14/202320術(shù)后輔助化療胃癌化療專題知識(shí)講座第20頁5/14/202321輔助化療循證醫(yī)學(xué)胃癌術(shù)后輔助化療爭議已久從歐美到亞洲國家進(jìn)行了許多相關(guān)研究（隨機(jī)對(duì)照研究和薈萃分析）早年研究對(duì)輔助化療多趨向于否定，多年來研究中，療效漸趨向于必定胃癌化療專題知識(shí)講座第21頁5/14/202322病例:23trials，4919pts方法:

術(shù)后輔助化療組:2441

術(shù)后觀察組(單純手術(shù)):2478分析結(jié)果:3年總生存率:化療組60.6%,單純手術(shù)組53.4%(RR:0.85,95%CI:0.80–0.90)DFS:化療組更優(yōu)(RR:0.88,95%CI:0.77–0.99)

復(fù)發(fā)率:化療組復(fù)發(fā)率更低(RR:0.78,95%CI:0.71-0.86)3~4級(jí)毒副反應(yīng)(骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)):化療組更多其中有10個(gè)試驗(yàn)出現(xiàn)化療相關(guān)性死亡，共15人，發(fā)生率1.58%

結(jié)論:

胃癌根治術(shù)后進(jìn)行輔助化療能提升生存率和無病生存期，降低復(fù)發(fā)率08年最新輔助化療Meta分析EuropeanJournalofSurgicalOncology(EJSO).02.

--EuropeanJournalOfSurgicalOncology02002胃癌化療專題知識(shí)講座第22頁5/14/202323S-1在Ⅱ/Ⅲ期胃癌輔助治療（ACTS-GC）隨機(jī)化S-180mg/m2qdx4weeksfollowedby2weekrestx1yearobservation1,059名II/III期患者胃癌術(shù)后Sakuvamotoetal,NEJM胃癌化療專題知識(shí)講座第23頁5/14/202324S-1在胃癌輔助治療

3-yearRelapse-freeSurvival3-yearOverallSurvivalS-172%80%觀察組60%70%P-value<0.0010.003HazardRatio(95%CI)0.62(0.50-0.77)0.68(0.52-0.87)Sakuvamotoetal,NEJM胃癌化療專題知識(shí)講座第24頁5/14/202325入選標(biāo)準(zhǔn):

ResectedStageIB-IVM0GastricorgastroesophagealadenocarcinomaMacdonaldJSetal,ASCOGICancersSymposium,Abstract6.術(shù)后輔助放化療

INT-0116研究設(shè)計(jì)5FU/LV5FU/LVRADIATION5FU/LV4,500cGy/28d5FU/LVx2281例OBSERVATION275例大個(gè)別腫瘤位于胃遠(yuǎn)端:20%為賁門癌;69%為T3~4期;85%有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；D0和D1占90%隨機(jī)胃癌化療專題知識(shí)講座第25頁5/14/202326總生存率：INT0116MacdonaldNEJM345:725-730;化放療僅手術(shù)(P<0.001)41%50%胃癌化療專題知識(shí)講座第26頁5/14/202327無復(fù)發(fā)生存率：INT0116MacdonaldNEJM345:725-730;48%31%(P<0.001)胃癌化療專題知識(shí)講座第27頁5/14/202328INT0116復(fù)發(fā)情況觀察組治療組

局部51（19%）21（7%）區(qū)域126（46%）76（27%）遠(yuǎn)處32（12%）36（13%）復(fù)發(fā)部位胃癌化療專題知識(shí)講座第28頁5/14/202329INT0116與ACTS-GC試驗(yàn)結(jié)果對(duì)比試驗(yàn)隨機(jī)分組病例數(shù)3年OS%3年RFS%局部復(fù)發(fā)率%

遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率%INT0116放化療組2815048713手術(shù)組27141311912ACTS-GC化療組53980.172.21.310.2手術(shù)組53070.159.62.811.3胃癌化療專題知識(shí)講座第29頁5/14/202330韓國III期試驗(yàn)(ARTIST):可切除胃癌術(shù)后輔助XP與XP+放療III期試驗(yàn):安全性分析Lee,etal.ASCOGIXP:

希羅達(dá)mg/m2/dayd1-14

順鉑60mg/m2d1q3w

最多6療程

D2根治胃癌主要終點(diǎn):3年無病生存率次要終點(diǎn):總生存,毒性,生物標(biāo)識(shí)分析458例患者隨機(jī)化隨

機(jī)化XP:

2療程希羅達(dá)

1625mg/m2/day+放療45Gy

5周XP:

2療程胃癌化療專題知識(shí)講座第30頁5/14/202331韓國III期試驗(yàn)(ARTIST):

3/4度血液學(xué)不良事件Lee,etal.ASCOGI

不良事件XP

(n=228)XP+放療(n=230)貧血,%0.40.2中性粒細(xì)胞降低,%2.01.1中性粒細(xì)胞降低性發(fā)燒,%0.40.3血小板降低,%0.30.2胃癌化療專題知識(shí)講座第31頁5/14/202332韓國III期試驗(yàn)(ARTIST):

3/4度臨床不良事件Lee,etal.ASCOGI

不良事件XP

(n=228)XP+放療(n=230)惡心,%2.52.5腹瀉,%0.50.2便秘,%0.30.2胃炎,%0.30.4手足綜合癥(2/3度),%4.53.1胃癌化療專題知識(shí)講座第32頁5/14/202333韓國III期試驗(yàn)(ARTIST):結(jié)論胃癌術(shù)后XP化療能夠耐受；在XP方案輔助化療基礎(chǔ)上加放療并不顯著增加毒性；大個(gè)別患者完成了計(jì)劃術(shù)后治療；結(jié)果顯示：XP+放療在胃癌D2淋巴結(jié)清掃術(shù)后并未比XP顯著降低復(fù)發(fā)，但在患者病理淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移手術(shù)方面有優(yōu)勢。Lee,etal.ASCOGI胃癌化療專題知識(shí)講座第33頁5/14/202334術(shù)后輔助化療當(dāng)前術(shù)后輔助化療還未達(dá)成共識(shí)適用人群：有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者或T3/T4患者，高危I期患者（分化程度差；淋巴管、血管、神經(jīng)受侵）我國推薦方案：ECF（ECX/EOX/EOF？)氟尿嘧啶類藥品包含卡培他濱、S1聯(lián)合順鉑或奧沙利鉑:FOLFOX/XELOX/5-FU/CAPE/S1氟尿嘧啶類藥品包含卡培他濱、S1聯(lián)合紫杉烷類（?）卡培他濱、S1單藥胃癌化療專題知識(shí)講座第34頁5/14/202335術(shù)后輔助化療基礎(chǔ)標(biāo)準(zhǔn)術(shù)后輔助化療開始時(shí)間：術(shù)后各臟器功效基礎(chǔ)恢復(fù)正常，應(yīng)盡早進(jìn)行，最好在術(shù)后4周左右開始，不宜超出8-12周如超出3月再進(jìn)行輔助化療可能難以帶來生存益處手術(shù)分期越晚、淋巴結(jié)清掃越不徹底、高危原因越多，術(shù)后輔助化療力度就應(yīng)該越強(qiáng)。還需結(jié)合患者術(shù)后體力恢復(fù)情況、年紀(jì)和伴隨基礎(chǔ)疾病來進(jìn)行選擇。如分期較早、高齡、體質(zhì)差、營養(yǎng)攝入不足而又含有輔助化療適應(yīng)征者，推薦采取口服氟尿嘧啶類單藥如卡培他濱化療。胃癌化療專題知識(shí)講座第35頁5/14/202336胃癌術(shù)后輔助化療療程尚無一致結(jié)論，歐美傾向于數(shù)月，日本多施行1年因?yàn)闆]有深入循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，個(gè)別教授提議沿用結(jié)腸癌經(jīng)驗(yàn)

?以6月為適當(dāng)??最長不超出12月？胃癌化療專題知識(shí)講座第36頁5/14/202337術(shù)后放化療術(shù)后放化療目標(biāo)：降低局部復(fù)發(fā)D0或D1切除術(shù)后患者，放化療有利于改進(jìn)生存期。D2根治術(shù)后局部復(fù)發(fā)并非是主要遠(yuǎn)期生存影響原因，術(shù)后放化療是否會(huì)改進(jìn)D2根治術(shù)后患者遠(yuǎn)期生存有待探討。胃癌化療專題知識(shí)講座第37頁5/14/202338晚期胃癌姑息化療胃癌化療專題知識(shí)講座第38頁5/14/202339晚期胃癌姑息化療治療目標(biāo)：緩解癥狀，改進(jìn)QOL（生命質(zhì)量評(píng)價(jià)），延長OS（總生存期）適應(yīng)證：可能從全身化療中受益者基礎(chǔ)條件：

?KPS評(píng)分≥60?預(yù)期壽命≥2個(gè)月

?主要臟器功效、血液生化學(xué)檢驗(yàn)基礎(chǔ)正常禁忌證：

?伴有任何不可控制內(nèi)科疾病或嚴(yán)重感染需要治療者；

?伴有完全或不全腸梗阻、消化道活動(dòng)性出血、穿孔等；

?生化、血液學(xué)檢驗(yàn)存在禁忌癥者胃癌化療專題知識(shí)講座第39頁5/14/202340進(jìn)展期胃癌三聯(lián)方案總生存研究治療方案n中位(months)1year(%)pWilsetal.JCO1991FAM1037.3220.004FAMTX10510.541Vanhoeferetal.

JCOFAMTX96NR280.73(FAMTXvsELF)ELF906.725FUP917.2270.77(FAMTXvsFUP)Webbetal.JCO1997FAMTX1306.1220.0005Watersetal.BJC1999ECF1268.737Rossetal.JCOMCF2858.732.70.315ECF2899.440.2之前，ECF是治療進(jìn)展期胃癌標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)治療方案胃癌化療專題知識(shí)講座第40頁5/14/202341REAL-2:試驗(yàn)設(shè)計(jì)未經(jīng)治療,胃癌-食管癌或胃癌(n=1002)Epirubicin+cisplatin+5-FU(ECF)Epirubicin+cisplatin+capecitabine(ECX)Epirubicin+oxaliplatin+5-FU(EOF)Epirubicin+oxaliplatin+capecitabine(EOX)隨機(jī)化Cunninghametal.NEJM胃癌化療專題知識(shí)講座第41頁5/14/202342REAL-2:療效（Efficacy）EfficacyECF

N=263ECX

N=250EOF

N=245EOX

N=244P:ECFvsEOXRR(%)41464248

1yearOS(%)37.740.840.446.8OS(mo)9.99.99.311.20.025Cunninghametal.ASCOLBA4017胃癌化療專題知識(shí)講座第42頁5/14/202343REAL-2:總生存*卡培他濱非劣效于靜脈5-FU奧沙利鉑非劣效于順鉑Capecitabine (n=480)5-FU (n=484)10.99.612Estimatedprobability24360.80.60.40.20.01.0HR=0.86(95%CI:0.80–0.99)*PerprotocolpopulationMonths244872123610.410.0HR=0.92(95%CI:0.8–1.1)601.00.80.60.40.20.0

Oxaliplatin (n=474)Cisplatin (n=490)EstimatedprobabilityMonths00Cunninghametal.NEJM胃癌化療專題知識(shí)講座第43頁5/14/202344REAL-2:生存獲益*–ECFvsEOX*ITTpopulation12Months24360.80.60.40.20.01.00HR=0.80(95%CI:0.66–0.97)

Log-rankp=0.0211.29.9Estimatedprobability1-yr生存(95%CI)EOX(n=244)46.8

(40.4–52.9)ECF(n=263)37.7

(31.8–43.6)Cunninghametal.NEJM胃癌化療專題知識(shí)講座第44頁5/14/202345ECFEOFECXEOXGrade3/4non-haematologicaltoxicity,%36423345Grade3/4neutropenia,%42305128p-value

0.0080.00430.001REAL2:安全性綜合各項(xiàng)安全指標(biāo)，EOX相對(duì)最好Cunninghametal.ASCOLBA4017胃癌化療專題知識(shí)講座第45頁5/14/202346REAL-2結(jié)論奧沙利鉑能夠替換順鉑卡培他濱可替換5-FUEOX較ECF提升生存EOX是治療進(jìn)展期胃癌新標(biāo)準(zhǔn)Cunninghametal.NEJM胃癌化療專題知識(shí)講座第46頁5/14/202347三藥和兩藥方案直接比較

V-325III期試驗(yàn):DCFvsFP首要目標(biāo):DCF疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）優(yōu)于FP結(jié)果(DCFvsFP)TTP:5.6vs3.7months;HR=1.47;p<0.001總生存:9.2vs8.6month;HR=1.29;p=0.02不過…?級(jí)不良事件全部:69%vs59%中性粒細(xì)胞降低:82%vs57%復(fù)雜中性粒細(xì)胞降低:29%vs12%多西紫杉醇l+順鉑+

infused5-FU(DCF)順鉑+infused5-FU(FP)VanCutsemetal.JCOR未經(jīng)治療進(jìn)展期胃癌(n=445)R未經(jīng)治療進(jìn)展期胃癌(n=445)R未經(jīng)治療進(jìn)展期胃癌(n=445)胃癌化療專題知識(shí)講座第47頁5/14/202348多西紫杉醇每七天方案:ATTAX

一項(xiàng)II期隨機(jī)試驗(yàn)Tebbuttetal.ASCODCF(n=50)DX(n=56)有效率47%26%中位PFS5.84.6中位OS11.410.5粒細(xì)胞降低相關(guān)性發(fā)燒4%2%Weeklydocetaxel30mg/m2d1,d8+cisplatin60mg/m2d1+infused5-FU200mg/m2/day(DCF)Weeklydocetaxel30mg/m2d1,d8+capecitabine1600mg/m2d1–14q3w(DX)DCF每七天應(yīng)用多西紫杉醇是一個(gè)可選擇低毒性方案R未經(jīng)治療進(jìn)展期胃癌胃癌化療專題知識(shí)講座第48頁5/14/202349CPT-11forAGC——Ⅱ期多中心臨床研究

（ASCO）FFCD9803法國例數(shù)RRmTTPmOSLV5FU24513%3.2m6.8mLV5FU2-DDP4427%4.9m9.5mLV5FU2-CPT-114540%6.7m11.3mBoucheOetal.JClinOncol;22:4319–27胃癌化療專題知識(shí)講座第49頁5/14/202350晚期姑息化療與最正確支持治療相比化療可改進(jìn)生存聯(lián)合化療優(yōu)于單藥三藥療效優(yōu)于兩藥，但毒性顯著增加對(duì)于老年體弱患者可選擇單藥希羅達(dá)或S1腫瘤全身播散、惡液質(zhì)，腫瘤出血并發(fā)貧血等并發(fā)癥，這些患者無法耐受常規(guī)聯(lián)合化療，臨床上可給予個(gè)體化單藥化療，如化療有效，普通情況改進(jìn)后可取得聯(lián)合化療機(jī)會(huì)療程還未達(dá)成共識(shí)胃癌化療專題知識(shí)講座第50頁5/14/202351胃癌常規(guī)方案選擇全部選擇:1.5FU/CAPE/S-12.DDP+5FU3.OXA+CAPE/5FU4.ECF（ECX/EOX/EOF？)5.DCF（PF/DF/wDCF/DC/DX）6.CPT-11+5FU/CAPE/S-1/DDP7.分子靶點(diǎn)藥品胃癌化療專題知識(shí)講座第51頁5/14/202352生物標(biāo)志物療效預(yù)測胃癌化療專題知識(shí)講座第52頁5/14/202353個(gè)體化化療

經(jīng)過藥品基因組學(xué)對(duì)患者基因進(jìn)行檢測，如對(duì)一些疾病相關(guān)基因單核苷酸多態(tài)性(SNP)檢測，進(jìn)而發(fā)覺對(duì)特定藥品具敏感性或抵抗性患病人群SNP差異，指導(dǎo)臨床開出適合每個(gè)個(gè)體治療“基因處方”。不但患者能取得最正確治療效果，而且能防止藥品不良反應(yīng)，真正到達(dá)“用藥個(gè)體化”目標(biāo)。胃癌化療專題知識(shí)講座第53頁5/14/202354胃癌常見藥品氟尿嘧啶類（5-Fu、卡培他濱、S-1）鉑類（順鉑、草酸鉑）紫杉類（紫杉醇、多西他賽）蒽環(huán)類（阿霉素、表阿霉素）伊立替康靶向藥品胃癌化療專題知識(shí)講座第54頁5/14/2023555-Fu①——TS胸苷酸合成酶(thymidylatesynthase,TS)DNA合成路徑中一個(gè)限速酶。TS基因位于18號(hào)染色體p11.32，有7個(gè)外顯子、6個(gè)內(nèi)含子，長16kb。5-FU經(jīng)過尿苷激酶作用生成磷酸氟尿嘧啶脫氧核苷(FdUMP)，F(xiàn)dUMP抑制TS而阻止腫瘤細(xì)胞DNA合成。TS高表示因?yàn)樾枰尫抛銐蚨?-FU來抑制TS活性，這就造成了對(duì)5-FU耐藥。

TS蛋白和基因表示水平與5-FU

為基礎(chǔ)胃癌患者化療療效呈負(fù)相關(guān)。胃癌化療專題知識(shí)講座第55頁5/14/2023565-Fu②—二氫嘧啶脫氫酶,DPD)二氫嘧啶脫氫酶(dihydropyrimidinedehydrogenase,DPD)

1.DPD是一個(gè)內(nèi)生嘧啶，是5-FU分解代謝限速酶。2.DPD活性缺乏可造成5-FU體內(nèi)去除受阻，半衰期顯著延長，分解減弱而合成增加，細(xì)胞毒性也對(duì)應(yīng)增強(qiáng)；相反，當(dāng)DPD高表示即活性增加時(shí)，5-FU分解增加而合成降低這么就造成了耐藥。胃癌化療專題知識(shí)講座第56頁5/14/202357胃癌應(yīng)用（2）——鉑類藥品ERCC1（ExcisionRepairCrossComplementGroup1，核苷酸切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因1）是第一個(gè)被發(fā)覺人類DNA損傷修復(fù)基因，位于19號(hào)染色體長臂，其編碼產(chǎn)物是高度保守單鏈DNA核酸內(nèi)切酶，參加DNA鏈切割和損傷識(shí)別。臨床研究已證實(shí)ERCC1參加鉑類化療耐藥發(fā)生，其表示水平與各種癌癥鉑類化療療效和生存期呈負(fù)相關(guān)，，即表示水平低患者對(duì)鉑類藥品敏感，反之表示水平高患者表現(xiàn)耐藥。

ERCC1基因高表示與順鉑為基礎(chǔ)對(duì)胃癌化療療效和生存率呈負(fù)相關(guān)。胃癌化療專題知識(shí)講座第57頁5/14/202358紫杉醇類藥品--β-微管蛋白III紫杉醇類藥品如紫杉醇(paclitaxel)能促進(jìn)微管聚合，抑制微管解聚，使細(xì)胞有絲分裂停頓，造成細(xì)胞凋亡。β-微管蛋白III(β-tubulinIII)Hβ4基因——編碼βⅢ亞基β-微管蛋白同型物表示增加可能是耐藥性產(chǎn)生一個(gè)機(jī)制。βⅢ水平增高同細(xì)胞對(duì)紫杉醇類藥品耐藥性呈正相關(guān),與胃癌化療療效和生存率呈負(fù)相關(guān)。胃癌化療專題知識(shí)講座第58頁5/14/202359伊立替康--UGT1A1

尿苷二磷酸葡醛酸轉(zhuǎn)移酶1A(UGT1A)是CPT-11活性產(chǎn)物SN38在體內(nèi)代謝失活主要代謝酶,在CPT-11治療中，UGT1A1*28等位基因存在造成活性代謝產(chǎn)物SN-38顯著增加，從而發(fā)生腹瀉/中性粒細(xì)胞降低幾率顯著增加。UGT1A1開啟子區(qū)7/7TA純合子基因型患者在使用伊立替康治療時(shí)應(yīng)減量。UGT1A1開啟子區(qū)TA重復(fù)序列進(jìn)行檢測以預(yù)測毒副作用發(fā)生。

UGT1A1基因型檢測可能用于臨床預(yù)測與CPT-11相關(guān)嚴(yán)重毒副作用發(fā)生。

胃癌化療專題知識(shí)講座第59頁5/14/202360小結(jié)遵照循證醫(yī)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，方案有據(jù)可循輔助化療，首先考慮安全性，尤其是遠(yuǎn)期毒性需要防止新輔助化療，首選療效高方案姑息化療，有癥狀者，首先選擇療效經(jīng)濟(jì)原因和患者意愿也是選擇方案考慮分子標(biāo)志物在未來可能指導(dǎo)個(gè)體化治療選擇胃癌化療專題知識(shí)講座第60頁5/14/202361《NCCN胃癌臨床實(shí)踐指南》版更新關(guān)鍵點(diǎn)解讀今年3月美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)公布了年第1版《NCCN胃癌臨床實(shí)踐指南》（以下簡稱指南），在內(nèi)容上，版與年第2版相比，在胃癌診療、化療、同期放化療、手術(shù)等方面進(jìn)行了主要更新。（胃癌化療專題知識(shí)講座第61頁5/14/202362一）診療

伴隨胃癌研究深入，學(xué)者對(duì)于胃癌診療以及早期胃癌治療越來越重視，指南對(duì)于這個(gè)別進(jìn)展關(guān)注也是連續(xù)升溫，近幾年指南修訂，該個(gè)別內(nèi)容每一版都有大幅度更新。首先在診療上新增推薦內(nèi)鏡下粘膜切除術(shù)(EMR)對(duì)小病灶檢驗(yàn)評(píng)定。認(rèn)為EMR切除病灶≤3cm能夠完全實(shí)施，并提供更多組織標(biāo)本以利于病理醫(yī)生更加好評(píng)定：組織分化程度、脈管浸潤及浸潤深度等，而進(jìn)行更準(zhǔn)確T分期。切取活檢是潛在治療方法。同時(shí)把內(nèi)鏡下取材多點(diǎn)取材8-10點(diǎn)降低至6-8點(diǎn)，更貼近實(shí)際臨床實(shí)踐。胃癌化療專題知識(shí)講座第62頁5/14/202363對(duì)于EMR或者ESD治療方面效果評(píng)價(jià)進(jìn)行了詳細(xì)闡述，指南新增：EMR治療應(yīng)用于早期胃癌，若病灶直徑小于1.5cm，組織病理學(xué)為高或中分化，浸潤深度未超出粘膜下層淺肌層，無脈管浸潤，治療已足夠。內(nèi)鏡下粘膜剝離術(shù)(ESD)對(duì)胃小病灶整塊切除已經(jīng)被證實(shí)比EMR在早期胃癌中更有效，但要求術(shù)者具備更高技巧和完備器材，可伴相關(guān)并發(fā)癥如穿孔等。日本胃癌指南則推薦EMR用于直徑≤3cm且無潰瘍形成早期胃癌。EMR或ESD治療早期胃癌，病理證實(shí)為低分化、證實(shí)含有脈管浸潤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或侵犯胃壁粘膜下層深肌層，則認(rèn)為切除不完全，應(yīng)該考慮繼續(xù)行胃切除及周圍淋巴結(jié)清掃術(shù)。胃癌化療專題知識(shí)講座第63頁5/14/202364（二）化療版指南對(duì)化療推薦進(jìn)行了大幅度更新，最顯著改變?yōu)樘岢隽藘伤幏桨敢驗(yàn)槠涞投拘远蔀槭走x標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)對(duì)于普通情況良好、身體情況良好且能定時(shí)評(píng)定毒副反應(yīng)患者，仍保留了三藥聯(lián)合方案供選擇。新指南首次將全身治療方案推薦分為首選方案（Preferredregimen）和其它方案（Otherregimen）。術(shù)前化療首選紫杉醇+卡鉑、順鉑+5-FU、奧沙利鉑+5-FU（1類）及順鉑+卡培他濱、奧沙利鉑+卡培他濱（2A類）方案；圍手術(shù)期化療首選ECF及其改良方案和順鉑+5-FU（1類）；轉(zhuǎn)移性或者局部晚期胃癌則首選DCF及其改良方案（1類）、ECF及其改良方案（1類）、氟尿嘧啶類（5-FU或卡培他濱）+順鉑和5-FU+伊立替康。胃癌化療專題知識(shí)講座第64頁5/14/202365另外，新版指南對(duì)于患者生活質(zhì)量重視程度顯著提升，在晚期胃癌二線推薦中，多西他賽、紫杉醇和伊立替康等單藥方案取代了之前個(gè)別兩藥或者三藥方案。（三）新增卡培他濱聯(lián)合順鉑方案第2版指南最大更新是采納了來自亞洲CLASSIC研究結(jié)果，對(duì)于接收了D2切除術(shù)后胃癌患者，術(shù)后輔助化療XELOX（奧沙利鉑+希羅