許慶銳糖鹽水類(lèi)注射液變更技術(shù)要求

許慶銳糖鹽水類(lèi)注射液變更技術(shù)要求許慶銳糖鹽水類(lèi)注射液變更技術(shù)要求第1頁(yè)

？什么是糖鹽水類(lèi)注射液

？會(huì)包括哪些變更？該怎么做

-相關(guān)法規(guī)文件

-我國(guó)基礎(chǔ)情況

-審評(píng)基礎(chǔ)思緒與關(guān)鍵點(diǎn)2許慶銳糖鹽水類(lèi)注射液變更技術(shù)要求第2頁(yè)主要內(nèi)容糖鹽水定義及包括補(bǔ)充申請(qǐng)（國(guó)家局審批）包括相關(guān)法規(guī)文件現(xiàn)階段糖鹽水審評(píng)基礎(chǔ)情況糖鹽水審評(píng)基礎(chǔ)思緒與關(guān)鍵點(diǎn)常見(jiàn)問(wèn)題分析及提議審評(píng)匯報(bào)講解許慶銳糖鹽水類(lèi)注射液變更技術(shù)要求第3頁(yè)糖鹽水定義及包括補(bǔ)充申請(qǐng)1、糖鹽水類(lèi)注射液主要包含滅菌注射用水、葡萄糖注射液、葡萄糖氯化鈉注射液和氯化鈉注射液這四類(lèi)品種。2、包括變更事項(xiàng)有（國(guó)家局審批）：變更藥品規(guī)格改變影響藥品質(zhì)量生產(chǎn)工藝變更直接接觸藥品包裝材料或者容器許慶銳糖鹽水類(lèi)注射液變更技術(shù)要求第4頁(yè)包括相關(guān)法規(guī)文件《藥品注冊(cè)管理方法》局第28號(hào)令《關(guān)于公布化學(xué)藥品注射劑和多組分生化藥注射劑基礎(chǔ)技術(shù)要求通知》（國(guó)食藥監(jiān)注[]7號(hào)）《關(guān)于啟用糖鹽水類(lèi)注射液審評(píng)模版事宜》（CDE電子刊物628模板）《糖鹽水品種近期處理標(biāo)準(zhǔn)（修訂稿）》（CDE年5月28日最新）許慶銳糖鹽水類(lèi)注射液變更技術(shù)要求第5頁(yè)現(xiàn)階段糖鹽水審評(píng)基礎(chǔ)情況已同意上市化學(xué)藥共計(jì)約12.2萬(wàn)個(gè)同意文號(hào)糖鹽水類(lèi)注射液品種數(shù)量約占10%許慶銳糖鹽水類(lèi)注射液變更技術(shù)要求第6頁(yè)現(xiàn)階段糖鹽水審評(píng)基礎(chǔ)情況滅菌注射用水有783個(gè)，葡萄糖注射液有3953個(gè)，葡萄糖氯化鈉注射液有1147個(gè)，氯化鈉注射液有5073個(gè)許慶銳糖鹽水類(lèi)注射液變更技術(shù)要求第7頁(yè)現(xiàn)階段糖鹽水審評(píng)基礎(chǔ)情況年10月至年8月審評(píng)了729個(gè)糖鹽水類(lèi)注射液補(bǔ)充申請(qǐng)?jiān)S慶銳糖鹽水類(lèi)注射液變更技術(shù)要求第8頁(yè)現(xiàn)階段糖鹽水審評(píng)基礎(chǔ)情況年10月至年8月不同意累計(jì)273個(gè)

品種類(lèi)別變更藥品規(guī)格

改變影響藥品質(zhì)量生產(chǎn)工藝變更直接接觸藥品包裝材料或者容器累計(jì)氯化鈉注射液

18153366葡萄糖注射液

92781123葡萄糖氯化鈉注射液

6155778滅菌注射用水

3306累計(jì)3660177273許慶銳糖鹽水類(lèi)注射液變更技術(shù)要求第9頁(yè)糖鹽水審評(píng)基礎(chǔ)思緒與關(guān)鍵點(diǎn)

（以葡萄糖注射液變更為例）產(chǎn)品規(guī)格處方描述

生產(chǎn)工藝制劑質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)原輔料質(zhì)量控制直接接觸藥品包裝

穩(wěn)定性

許慶銳糖鹽水類(lèi)注射液變更技術(shù)要求第10頁(yè)糖鹽水審評(píng)基礎(chǔ)思緒與關(guān)鍵點(diǎn)

（以葡萄糖注射液變更為例）產(chǎn)品規(guī)格

國(guó)家局年7月26日公布《關(guān)于加強(qiáng)藥品規(guī)格和包裝規(guī)格管理通知》(食藥監(jiān)注函()91號(hào))①裝量規(guī)格：大輸液普通不受理50ml、100ml、250ml、500ml以外其它規(guī)格，水針普通不受理1ml、2ml、5ml、10ml、20ml以外其它規(guī)格；500ml以上規(guī)格，應(yīng)為收入中國(guó)藥典或已上市規(guī)格；若為從未上市新裝量規(guī)格，應(yīng)提供合理依據(jù)，不然不予同意。②濃度規(guī)格：應(yīng)為收入中國(guó)藥典或已上市濃度規(guī)格；若為從未上市新濃度規(guī)格，應(yīng)提供合理依據(jù)，不然不予同意。許慶銳糖鹽水類(lèi)注射液變更技術(shù)要求第11頁(yè)糖鹽水審評(píng)基礎(chǔ)思緒與關(guān)鍵點(diǎn)

（以葡萄糖注射液變更為例）產(chǎn)品規(guī)格處方描述

生產(chǎn)工藝制劑質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)原輔料質(zhì)量控制直接接觸藥品包裝

穩(wěn)定性

許慶銳糖鹽水類(lèi)注射液變更技術(shù)要求第12頁(yè)糖鹽水審評(píng)基礎(chǔ)思緒與關(guān)鍵點(diǎn)

（以葡萄糖注射液變更為例）處方描述

①葡萄糖注射液：本品處方由葡萄糖和注射用水組成，pH調(diào)整劑鹽酸和/或氫氧化鈉以及活性炭等工藝中使用輔料也應(yīng)列入處方。還可能會(huì)做充氮處理，氮?dú)庖部闪腥胩幏街小＂诔ド鲜銮闆r外，假如添加其它輔料，不予認(rèn)可。許慶銳糖鹽水類(lèi)注射液變更技術(shù)要求第13頁(yè)糖鹽水審評(píng)基礎(chǔ)思緒與關(guān)鍵點(diǎn)

（以葡萄糖注射液變更為例）產(chǎn)品規(guī)格處方描述

生產(chǎn)工藝制劑質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)原輔料質(zhì)量控制直接接觸藥品包裝

穩(wěn)定性

許慶銳糖鹽水類(lèi)注射液變更技術(shù)要求第14頁(yè)糖鹽水審評(píng)基礎(chǔ)思緒與關(guān)鍵點(diǎn)

（以葡萄糖注射液變更為例）生產(chǎn)工藝-滅菌工藝①生產(chǎn)工藝描述應(yīng)詳細(xì)詳細(xì)，應(yīng)包含工藝步驟概括介紹、生產(chǎn)流程圖、生產(chǎn)設(shè)備信息、關(guān)鍵工藝及參數(shù)。②應(yīng)包含活性炭吸附熱原操作步驟，活性炭用量應(yīng)有研究資料支持，且應(yīng)在常規(guī)用量之內(nèi)。③本品滅菌工藝F0應(yīng)大于8；

殘余概率法(8≤F0<12)滅菌工藝，應(yīng)提供對(duì)微生物負(fù)荷進(jìn)行監(jiān)測(cè)等工藝研究資料；

過(guò)分殺滅滅菌工藝，可不要求對(duì)微生物負(fù)荷進(jìn)行監(jiān)測(cè)。④假如存在過(guò)量投料，應(yīng)有合理依據(jù)。⑤批生產(chǎn)統(tǒng)計(jì)中工藝流程應(yīng)與申報(bào)工藝流程一致。許慶銳糖鹽水類(lèi)注射液變更技術(shù)要求第15頁(yè)糖鹽水審評(píng)基礎(chǔ)思緒與關(guān)鍵點(diǎn)

（以葡萄糖注射液變更為例）生產(chǎn)工藝-過(guò)分殺滅法（F0≥12）

1、提供了滅菌工藝驗(yàn)證研究資料而且符合條件，審評(píng)認(rèn)可。1）熱分布：應(yīng)提供空載熱分布和滿載熱分布試驗(yàn)匯報(bào)。在進(jìn)行滿載熱分布時(shí)，采取其它水溶液代替實(shí)際產(chǎn)品是能夠接收。試驗(yàn)包含多個(gè)規(guī)格時(shí)，可采取括號(hào)法以合理降低試驗(yàn)次數(shù)。2）熱穿透：應(yīng)提供最大和最小裝載條件下熱穿透試驗(yàn)。各種裝量規(guī)格產(chǎn)品，應(yīng)最少分別進(jìn)行最小和最大裝量規(guī)格產(chǎn)品熱穿透試驗(yàn)。假如使用其它產(chǎn)品熱穿透試驗(yàn)資料支持此次申請(qǐng)，那么該產(chǎn)品與此次申請(qǐng)產(chǎn)品相比應(yīng)滿足以下條件：藥液性質(zhì)基礎(chǔ)一致、滅菌工藝與已驗(yàn)證品種相同或更苛刻、同一生產(chǎn)線、相同規(guī)格（包含包裝規(guī)格）、相同包材、滅菌車(chē)裝載方式保持一致，以證實(shí)它們之間沒(méi)有熱穿透差異。2、未提供任何滅菌工藝驗(yàn)證研究資料或提供熱分布和熱穿透研究資料不符合條件，審評(píng)不予認(rèn)可。許慶銳糖鹽水類(lèi)注射液變更技術(shù)要求第16頁(yè)糖鹽水審評(píng)基礎(chǔ)思緒與關(guān)鍵點(diǎn)

（以葡萄糖注射液變更為例）生產(chǎn)工藝-殘余概率法（8≤F0＜12）

關(guān)鍵工藝風(fēng)險(xiǎn)控制點(diǎn)：1、滅菌前微生物污染水平監(jiān)測(cè)：每100ml藥液中污染菌不超出100CFU。污染菌耐熱性不影響要求無(wú)菌確保水平。2、提供濾液至滅菌前最長(zhǎng)放置時(shí)間、濾膜或?yàn)V芯使用期限和完整性檢驗(yàn)情況等資料。滅菌工藝驗(yàn)證：1、提供了滅菌工藝驗(yàn)證研究資料而且符合條件，審評(píng)認(rèn)可。1）熱分布；2）熱穿透；3）微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)：若熱穿透試驗(yàn)證實(shí)不一樣位置產(chǎn)品間、不一樣裝載量間、不一樣裝量規(guī)格間熱穿透特征有顯著差異，應(yīng)最少選擇滅菌F0值最低位置、裝載量和裝載規(guī)格（即最差條件）進(jìn)行微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)。2、對(duì)于變更滅菌工藝、更換不一樣滅菌原理滅菌柜、改變滅菌車(chē)裝載方式等可能影響產(chǎn)品無(wú)菌確保水平工藝變更，要求同上。其它工藝變更，無(wú)需提供滅菌工藝驗(yàn)證資料。許慶銳糖鹽水類(lèi)注射液變更技術(shù)要求第17頁(yè)糖鹽水審評(píng)基礎(chǔ)思緒與關(guān)鍵點(diǎn)

（以葡萄糖注射液變更為例）產(chǎn)品規(guī)格處方描述

生產(chǎn)工藝制劑質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)原輔料質(zhì)量控制直接接觸藥品包裝

穩(wěn)定性

許慶銳糖鹽水類(lèi)注射液變更技術(shù)要求第18頁(yè)糖鹽水審評(píng)基礎(chǔ)思緒與關(guān)鍵點(diǎn)

（以葡萄糖注射液變更為例）制劑質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)①不低于現(xiàn)行版中國(guó)藥典要求，假如按中國(guó)藥典年版進(jìn)行檢驗(yàn)，缺乏滲透壓摩爾濃度檢驗(yàn)，在省所復(fù)核時(shí)按中國(guó)藥典年版檢驗(yàn)合格情況下，普通也給予認(rèn)可。②本品執(zhí)行現(xiàn)行中國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)，標(biāo)準(zhǔn)上不給于注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)。③相同三批樣品，企業(yè)自檢結(jié)果假如與省所檢驗(yàn)結(jié)果存在顯著差異，無(wú)合理依據(jù)情況下普通不給予認(rèn)可。許慶銳糖鹽水類(lèi)注射液變更技術(shù)要求第19頁(yè)糖鹽水審評(píng)基礎(chǔ)思緒與關(guān)鍵點(diǎn)

（以葡萄糖注射液變更為例）產(chǎn)品規(guī)格處方描述

生產(chǎn)工藝制劑質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)原輔料質(zhì)量控制直接接觸藥品包裝

穩(wěn)定性

許慶銳糖鹽水類(lèi)注射液變更技術(shù)要求第20頁(yè)糖鹽水審評(píng)基礎(chǔ)思緒與關(guān)鍵點(diǎn)

（以葡萄糖注射液變更為例）原輔料質(zhì)量控制①正當(dāng)起源證實(shí)文件應(yīng)包含原料藥同意證實(shí)文件、藥品標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)匯報(bào)、原料藥生產(chǎn)企業(yè)營(yíng)業(yè)執(zhí)照、《藥品生產(chǎn)許可證》、《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》認(rèn)證證書(shū)、銷(xiāo)售發(fā)票、供貨協(xié)議等復(fù)印件。②輔料信息應(yīng)全方面，供立案。許慶銳糖鹽水類(lèi)注射液變更技術(shù)要求第21頁(yè)糖鹽水審評(píng)基礎(chǔ)思緒與關(guān)鍵點(diǎn)

（以葡萄糖注射液變更為例）產(chǎn)品規(guī)格處方描述

生產(chǎn)工藝制劑質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)原輔料質(zhì)量控制直接接觸藥品包裝

穩(wěn)定性

許慶銳糖鹽水類(lèi)注射液變更技術(shù)要求第22頁(yè)糖鹽水審評(píng)基礎(chǔ)思緒與關(guān)鍵點(diǎn)

（以葡萄糖注射液變更為例）直接接觸藥品包裝

①直接接觸藥品容器密封系統(tǒng)和包裝組件應(yīng)提供全部《藥品包裝材料和容器注冊(cè)證》或者《進(jìn)口包裝材料和容器注冊(cè)證》復(fù)印件及標(biāo)準(zhǔn)。②相容性研究：假如全部包裝組件已用于已上市同品種，普通不再要求進(jìn)行。③對(duì)于以玻璃輸液瓶、膠塞作為包材品種，應(yīng)容器密封性研究，通常在穩(wěn)定性研究中一并考查，樣品需倒置，考查方法通常有微生物挑戰(zhàn)法和溶液染色法。④對(duì)于某種包裝組件有多家供給商情況，應(yīng)針對(duì)每一個(gè)組合提供相關(guān)正當(dāng)起源證實(shí)性文件和研究資料。

許慶銳糖鹽水類(lèi)注射液變更技術(shù)要求第23頁(yè)糖鹽水審評(píng)基礎(chǔ)思緒與關(guān)鍵點(diǎn)

（以葡萄糖注射液變更為例）產(chǎn)品規(guī)格處方描述

生產(chǎn)工藝制劑質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)原輔料質(zhì)量控制直接接觸藥品包裝

穩(wěn)定性

許慶銳糖鹽水類(lèi)注射液變更技術(shù)要求第24頁(yè)糖鹽水審評(píng)基礎(chǔ)思緒與關(guān)鍵點(diǎn)

（以葡萄糖注射液變更為例）穩(wěn)定性

①本品穩(wěn)定性研究應(yīng)包含加速試驗(yàn)和長(zhǎng)久試驗(yàn)，普通不要求進(jìn)行影響原因試驗(yàn)。②考查指標(biāo)需全方面，普通需包含性狀、pH值、可見(jiàn)異物、5-羥甲基糠醛、無(wú)菌、含量，無(wú)菌可在試驗(yàn)始末點(diǎn)考查，對(duì)于半透性包材，還應(yīng)考查失水率。③對(duì)于半透性包裝材料，比如三層共擠輸液用袋等，加速試驗(yàn)和長(zhǎng)久試驗(yàn)相對(duì)濕度有別于普通情況，需重點(diǎn)關(guān)注，應(yīng)符合中國(guó)藥典要求。④加速試驗(yàn)和長(zhǎng)久試驗(yàn)時(shí)間應(yīng)不少于6個(gè)月，不然不予同意。假如各項(xiàng)考查指標(biāo)在放置期間無(wú)顯著改變，使用期可依據(jù)長(zhǎng)久試驗(yàn)實(shí)際時(shí)間而確定，普通不超出24個(gè)月。⑤貯藏條件普通為密閉保留。

許慶銳糖鹽水類(lèi)注射液變更技術(shù)要求第25頁(yè)常見(jiàn)問(wèn)題分析及提議滅菌工藝資料不符合要求，主要為申報(bào)資料中滅菌工藝驗(yàn)證資料缺失或者不全。直接接觸藥品包材為半透性容器品種，穩(wěn)定性試驗(yàn)相對(duì)濕度條件不符合《原料藥與藥品制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)》和中國(guó)藥典年版二部要求。

申報(bào)品種規(guī)格不符合《關(guān)于加強(qiáng)藥品規(guī)格和包裝規(guī)格管理通知》（食藥監(jiān)注函【】91號(hào)）要求。

許慶銳糖鹽水類(lèi)注射液變更技術(shù)要求第26頁(yè)常見(jiàn)問(wèn)題分析及提議滅菌工藝資料不符合要求，主要為申報(bào)資料中滅菌工藝驗(yàn)證資料缺失或者不全。①申報(bào)資料中缺乏滅菌前微生物污染水平測(cè)定、熱穿透試驗(yàn)和微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)研究資料中一項(xiàng)或者多項(xiàng)驗(yàn)證資料而未經(jīng)過(guò)有120個(gè)品種，占不同意總數(shù)44.0%（詳見(jiàn)下列圖），其中因滅菌前微生物污染水平測(cè)定資料中缺乏耐熱菌測(cè)定而不經(jīng)過(guò)占50%。②滅菌工藝不符合《關(guān)于公布化學(xué)藥品注射劑和多組分生化藥注射劑基礎(chǔ)技術(shù)要求通知》（國(guó)食藥監(jiān)注[]7號(hào)，以下簡(jiǎn)稱7號(hào)文）而未經(jīng)過(guò)品種有15個(gè)，占不同意總數(shù)5.5%，如氯化鈉注射液未采取過(guò)分殺滅法滅菌工藝。許慶銳糖鹽水類(lèi)注射液變更技術(shù)要求第27頁(yè)常見(jiàn)問(wèn)題分析及提議滅菌工藝資料不符合要求，主要為申報(bào)資料中滅菌工藝驗(yàn)證資料缺失或者不全。申報(bào)資料中缺乏一項(xiàng)或者多項(xiàng)驗(yàn)證資料而未經(jīng)過(guò)情況分析：a）有申請(qǐng)人了解只要生產(chǎn)工藝未發(fā)生變更，那么申報(bào)資料中就不需要描述滅菌工藝和提供滅菌工藝驗(yàn)證資料；b）申報(bào)資料即使提供了滅菌工藝和滅菌工藝驗(yàn)證資料，但經(jīng)常是滅菌工藝驗(yàn)證資料不全方面，缺乏了一項(xiàng)或多項(xiàng)內(nèi)容；c）申報(bào)單位希望采取類(lèi)似品種或其它規(guī)格驗(yàn)證資料作為免去滅菌工藝驗(yàn)證資料依據(jù)，但未提供相關(guān)理由說(shuō)明和相關(guān)證實(shí)。20%80%許慶銳糖鹽水類(lèi)注射液變更技術(shù)要求第28頁(yè)常見(jiàn)問(wèn)題分析及提議滅菌工藝資料不符合要求，主要為申報(bào)資料中滅菌工藝驗(yàn)證資料缺失或者不全。①明確采取滅菌工藝及驗(yàn)證是否符合7號(hào)文要求。②明確是否要求免去滅菌工藝驗(yàn)證，如需免去，必須滿足以下條件：免去滅菌工藝驗(yàn)證品種與已驗(yàn)證品種藥液性質(zhì)基礎(chǔ)一致、滅菌工藝相同或更苛刻、同一生產(chǎn)線、相同規(guī)格（包含包裝規(guī)格）、相同包材、滅菌車(chē)裝載方式保持一致；如不免去，應(yīng)經(jīng)過(guò)工藝驗(yàn)證確定采取滅菌工藝是否符合要求。③對(duì)于采取殘余概率法品種應(yīng)提供滅菌前微生物污染水平測(cè)定（包含滅菌前產(chǎn)品中污染菌及其耐熱性測(cè)定）、熱分布試驗(yàn)、熱穿透試驗(yàn)和微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)研究資料；對(duì)于采取過(guò)分殺滅法品種，應(yīng)提供熱分布試驗(yàn)、熱穿透試驗(yàn)研究資料，可不進(jìn)行微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)。許慶銳糖鹽水類(lèi)注射液變更技術(shù)要求第29頁(yè)常見(jiàn)問(wèn)題分析及提議直接接觸藥品包材為半透性容器品種，穩(wěn)定性試驗(yàn)相對(duì)濕度條件不符合《原料藥與藥品制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)》和中國(guó)藥典年版二部要求。

加速試驗(yàn)

溫度40℃±2℃、相對(duì)濕度25%±5%

長(zhǎng)久試驗(yàn)溫度25℃±2℃、相對(duì)濕度40％±5％，或30℃±2℃、相對(duì)濕度35％±5％

許慶銳糖鹽水類(lèi)注射液變更技術(shù)要求第30頁(yè)常見(jiàn)問(wèn)題分析及提議直接接