單抗類藥物的臨床藥代動力學(xué)

第三節(jié) 單抗類藥物的臨床藥代動力學(xué)一、抗體類藥物的藥代動力學(xué)特征抗體又稱為免疫球蛋白，是由體內(nèi)免疫系統(tǒng)生成用于識別和對抗細(xì)菌、病毒等外源性物質(zhì)的大分子蛋白質(zhì)。 單克隆抗體是由單一 B細(xì)胞克隆產(chǎn)生的高度均一、 僅針對某一特定抗原表位的抗體類藥物。與普通小分子藥物相比，單克隆抗體具有分子量大、 水溶性好、穩(wěn)定性好、在體內(nèi)持續(xù)時間長、高靶向性和低毒性等優(yōu)點(diǎn)。然而， 它也存在一些缺點(diǎn)例如口服吸收利用度低，肌肉注射和皮下注射吸收不完全， 可能引起內(nèi)源性抗體反應(yīng)從而影響抗體藥物治療的藥動學(xué)和療效等。 綜上所述，單克隆抗體的藥代動力學(xué)特性與非抗體藥物相比， 有十分顯著的差別。靶向分布是藥動學(xué)研究的關(guān)鍵，以靶組織濃度高于非靶組織濃度表示靶向性;抗體藥物在體內(nèi)的消除半衰期長。但是生物技術(shù)產(chǎn)品的 PK和PK/PD分析面臨難點(diǎn)和挑戰(zhàn)，這與它們與內(nèi)源性分子和體內(nèi)物質(zhì)的相似性、生物大分子的免疫原性等性質(zhì)有關(guān)，特別是抗體藥物包含的技術(shù)挑戰(zhàn)，如生物分析方法學(xué)、模型數(shù)據(jù)分析、暴露量一效應(yīng)評價(jià)，靶向遞藥釋藥的挑戰(zhàn)更為突出。2.1 吸收藥物的理化性質(zhì)決定給藥方式， 而給藥方式與藥物的吸收密切相關(guān)。 單克隆抗體的給藥方式均為腸道外給藥。 目前FDA已批準(zhǔn)上市單抗類藥物的給藥途徑分為四類： 靜脈給藥，肌肉注射，皮下注射和玻璃體內(nèi)注射。 其中以靜脈給藥為主。 經(jīng)腸道的口服給藥方式不適用于單克隆抗體，這是因?yàn)閱慰狗肿恿看?，親水性強(qiáng)，易被胃腸道酶降解，生物利用度低。肌肉注射和皮下注射對于皮下注射和肌肉注 射單抗的達(dá)峰時間需要幾天這是因?yàn)閱慰刮者M(jìn)入體循環(huán)的速度較慢群體藥代動力學(xué)分析表明 吸收速率常 數(shù)通常不到0.5d,這表示藥物需要花1天以上的時間才能使一半的藥量從注射部位吸收進(jìn)入體 循環(huán)局部作用的抗體片段 類藥物ranibizumab批準(zhǔn)用于治療年齡相關(guān)濕性黃斑變性臨床采 用玻璃體內(nèi)注射給藥Catumaxomab單抗治療惡性腹水臨床采用腹腔注射給藥吸入給藥目前正處于研究之中有望成為抗體藥物靶向給藥新途徑 特別是用于肺癌的治療2.2分布單抗類藥物在體內(nèi)的分布主要取決于藥物從血液系統(tǒng)向組織擴(kuò)散的速率，藥物在組織間的分布速率，精品文檔交流藥物與組織結(jié)合的速率和程度，組織清除速率。由于分子 量巨大單抗藥物從血液向外周組織擴(kuò)散分布的能力非常有限藥物的外滲作用主要包括血流中的藥物對流傳送 和內(nèi)皮細(xì)胞的內(nèi)吞和胞飲治療用單抗可與靶抗原高親 和力的結(jié)合;因此抗體和抗原的相互 作用將影響藥物的分布盡管抗體按照預(yù)定設(shè)計(jì)可與靶組織高親和力的結(jié)合表觀分布容積應(yīng)該很大但是實(shí)際上未能觀察的到巨大的分子 量和強(qiáng)親水性妨礙了抗體分子分布到其他組織中從而分布容積實(shí)際上較小與血漿容積基本相 同分布容積實(shí)小的另一個原因是組織分布速度和靶抗原介導(dǎo)的消除速單抗群體藥代動力學(xué)分析表明藥物房室間清除速率較小(QO40ml小)意味著外周組織的分布度緩慢=2速度緩慢若抗體靶向的抗原位于組織中單抗從體循環(huán)向組織分布的速度慢分布容積低將阻礙臨床療效的發(fā)揮現(xiàn)有人提出“結(jié)合部位屏障”的假說認(rèn)為由于腫瘤組織外圍存在高濃度的抗原阻止了抗體向腫瘤中心分布因?yàn)檫@些因素的存在腫瘤組織抗體的分布是非常的不均一的由于腫瘤滲透量少且不均一抗體給藥 須分次進(jìn)行而不是一次性給予;腫瘤減小可以大大改善和改變血流速度減少細(xì)胞間液壓力從而后續(xù)標(biāo)記抗體將到達(dá) 腫瘤組織內(nèi)部中2.3代謝和消除由于分子量巨大抗體原型不能被排泄到尿液中而是被代謝成多膚和氨基酸由機(jī)體重新利用合成蛋白質(zhì)或者通過尿液排泄到體外內(nèi)源性lgG的代謝可以在各類組織和血漿中進(jìn)行采用以生理為基礎(chǔ)的藥代動力學(xué)模型各類器官對內(nèi)源性IgG消除的貢獻(xiàn)測定結(jié)果分別為皮膚3%肌肉24%肝臟16%和腸12%關(guān)于抗體藥物的消除途徑 的文獻(xiàn)報(bào)道不多主要包括以下幾種途徑:肝臟和網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)(RES)的蛋白質(zhì) 降解靶抗原介導(dǎo)的清除和非特異性細(xì)胞內(nèi)吞作用下面我們將分別討論RE s(免疫系統(tǒng)的吞噬細(xì)胞和單核細(xì)胞)對抗體的消除有一定的影響與內(nèi)源性IgG重要消除機(jī)制相似當(dāng)抗體的Fc片段與細(xì)胞上的FcY受體結(jié)合發(fā)生內(nèi)化大部分抗體將被溶酶體水解由于治療用抗體藥物只占內(nèi)源性抗體的一小部分此消除途徑不可能輕易被抗體藥物所飽和這條非特異性消除途徑目前還未被人們所熟知不同抗體可能有所不同據(jù)報(bào)道雖然FcY受體的多態(tài)性對消除結(jié)果有影響但是這種作用僅與藥理學(xué)作用相關(guān)例如對于Rituximab而言FcY受體的多態(tài)性只影響CDC作用卻對抗體的藥代動力學(xué)沒有作用第二條消除途徑是靶細(xì)胞介導(dǎo)的抗體清除抗體Fv域與細(xì)胞上靶抗原結(jié)合發(fā)生內(nèi)化再由溶酶體進(jìn)行胞內(nèi)降解(靶抗原介導(dǎo)的消除)這條途徑在抗體藥物消除方面與RES細(xì)胞降解相比重要得多由于靶抗原濃度一定這條消除途徑具有飽和性已有文獻(xiàn)報(bào)道一些抗體表現(xiàn)出了非線性消除特征這條消除途徑又稱為“抗原沉沒” 已數(shù)據(jù)證 實(shí)表達(dá)CDlla抗原的T細(xì)胞的降解已經(jīng)成為efali~ab單抗的一條重要清除途徑抗體可以被非特異內(nèi)吞或胞飲帶進(jìn)細(xì)胞內(nèi)但是細(xì)胞內(nèi)存在這樣一個途徑可以保護(hù)抗體不被快速稱為由新生兒(受體)保護(hù)作用與其他血漿蛋白相比IgG的消除半衰期較長(約代謝掉Fc受體FcRn21天)。高濃度下的抗體清除加快正可以說明IgG能夠與FcRn受體結(jié)合形容詞“neonatal’起源于受體在新生兒 體內(nèi)的生物學(xué)功能:它有助于產(chǎn)后頭 幾周IgG抗體從母乳中吸收這些受體通過非特異性F。片段結(jié)合可以保護(hù)胎兒體循環(huán)中的免疫球蛋白免于降解基因敲除小鼠由于無法表達(dá)足夠量的FcRn體內(nèi)IgG消除半衰期比野生型小鼠低很多IgG與FcRn受體的結(jié)合完全是pH依賴的在酸性條件下(pH6.065)結(jié)合在中性條件下(pH7O75)解離在內(nèi)皮細(xì)胞攝取后IgG在胞內(nèi)偏酸性條件下與FcRn結(jié)合IgGFcRn復(fù)合物轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞表面IgG重新釋精品文檔交流放到血液循環(huán)中對于未結(jié)合IgG將被胞內(nèi)溶酶體分解成氨基酸FcRn受體因此成為內(nèi)源性IgG和治療用抗體藥物代謝和消除的一條 保護(hù)性機(jī)制FcRn 的保護(hù)性機(jī)制存在各式各樣的組織中主要是內(nèi)皮細(xì)胞和腎上皮細(xì)胞FcRn 介導(dǎo)的保護(hù)性機(jī)制的飽和性與治療劑量下抗體藥 物的處置可能無關(guān):FcRn 途徑無法被內(nèi)源性IgG(濃度5創(chuàng)L)飽和因此只有超高濃度的抗體藥物 或具有 FcRn 超高親和力的抗體才有可能飽和這條保護(hù)性途徑除了以上 討論的機(jī)制以外患者體內(nèi)還有一些其他因素與抗體處置密切相關(guān)如果機(jī)體發(fā)生免疫反應(yīng)新生內(nèi)源性抗球蛋白抗體(人抗鼠抗體HAMA人抗嵌合抗體TACA和人抗人抗體HAHA)與藥物結(jié)合將改變藥物的消除速率因免疫原性 引起的消除速率改變可能增加也可能減少取決于作用于治療用單抗上與內(nèi)源性抗藥抗體結(jié) 合的位點(diǎn)數(shù)目因此正因?yàn)槊庖叻磻?yīng)的個體差異很難預(yù)測免疫反應(yīng)如何影響單抗藥物的消除速率以及它對消除速率的改變對臨床療效的影響一般來說免疫反應(yīng)的作用與抗體的人源化程度負(fù)相關(guān)盡管全人抗體依然能夠發(fā)生免疫反應(yīng)抗體藥物的半衰期有這樣的趨勢:人源化抗體和全人抗體的消除半衰期是最長的嵌合抗體次之鼠源抗體最短抗藥抗體的形成通過影響藥物的動力學(xué)過程來影響療效這可以通過inniximab的一些研究來證明Xu等認(rèn)為如果機(jī)體出現(xiàn)HACA抗體infliximab清除速率會加快在另一個34例強(qiáng)制性脊柱炎患者參加的試驗(yàn)中對infiximab治療有反應(yīng)的患者體內(nèi)藥物谷濃度較高抗抗體發(fā)生率有療效反應(yīng)組8%無療效反應(yīng)組36%據(jù)報(bào)道全人單抗阿達(dá)木單抗(adalirnumab)治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和克隆氏病過程中也有抗抗體生成并與療效下降直接相關(guān)另一個全人單抗帕尼單抗(panitumumab)免疫原性對藥代動力學(xué)和藥效學(xué)的影響就弱的多出現(xiàn)HACA抗體的患者中只有8%同時出現(xiàn)AUC下降部分抗體藥物 的動力學(xué)特征呈非線性即在高濃度下清除率下降這種行為可以從靶細(xì)胞的內(nèi)化作用解釋靶抗原飽和后 抗體的清除率降低盡管如此并不是所有抗體的清除率都與濃度相關(guān)例如群體藥代動力學(xué)分析表明trastuzumabrutiximab和pertu~ab等單抗呈線性清除過程即消除速率與劑量或血漿濃度無關(guān)還有靶向可溶性抗原的單抗(不是與細(xì)胞上的抗原結(jié)合)如VEGF或TNFa其消除呈線性對于這些表現(xiàn)線性動力學(xué)的單抗來說可能是治療劑量下血