解痙藥及肌肉松弛藥

解痙藥及肌肉松弛藥第一頁(yè)，共50頁(yè)。神經(jīng)脈沖傳導(dǎo)第二頁(yè)，共50頁(yè)。第三頁(yè)，共50頁(yè)。1906JohnLangley：化學(xué)遞質(zhì)假說(shuō)在1906年，Langley提出：沖動(dòng)從神經(jīng)傳遞到肌肉，并不是借助于物理方法，就像電流在兩根電線之間流過(guò)一樣，而是一種特殊物質(zhì)從神經(jīng)末稍釋放的結(jié)果。他把這一傳遞物稱為化學(xué)遞質(zhì)，并認(rèn)為化學(xué)遞質(zhì)通過(guò)與肌細(xì)胞表面的受體物質(zhì)結(jié)合而傳導(dǎo)信號(hào)。Langley的刺激通過(guò)神經(jīng)釋放化學(xué)物質(zhì)傳遞到肌肉的假說(shuō)在1921年被奧地利生理學(xué)家OttoLoewi的一個(gè)設(shè)計(jì)精巧的實(shí)驗(yàn)證明。第四頁(yè)，共50頁(yè)。蛙心灌流實(shí)驗(yàn)表明，神經(jīng)并不直接作用于肌肉，而是通過(guò)釋放化學(xué)物質(zhì)來(lái)起作用，一號(hào)心臟的迷走神經(jīng)受刺激時(shí)產(chǎn)生了某些物質(zhì)，它們?nèi)芙庠邴}水里，對(duì)二號(hào)心臟產(chǎn)生了作用。1921Loewi：發(fā)現(xiàn)化學(xué)遞質(zhì)（ACh）經(jīng)過(guò)幾年的研究，Loewi斷定是迷走神經(jīng)末稍釋放的是乙酰膽堿（ACh）。

蛙心灌流實(shí)驗(yàn)第五頁(yè)，共50頁(yè)。神經(jīng)沖動(dòng)的化學(xué)傳遞就這樣被發(fā)現(xiàn)了，它開(kāi)啟了一個(gè)全新的研究領(lǐng)域，洛伊因此獲得諾貝爾。第六頁(yè)，共50頁(yè)。乙酰膽堿的作用傳出神經(jīng)植物神經(jīng)系統(tǒng)（自主神經(jīng)系統(tǒng)）運(yùn)動(dòng)神經(jīng)系統(tǒng)交感神經(jīng)副交感神經(jīng)第七頁(yè)，共50頁(yè)。第八頁(yè)，共50頁(yè)。當(dāng)神經(jīng)沖動(dòng)傳導(dǎo)時(shí)，乙酰膽堿通過(guò)與膽堿受體結(jié)合，使效應(yīng)器產(chǎn)生生理效應(yīng)。乙酰膽堿的合成乙酰膽堿是在突觸前神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)合成的。第九頁(yè)，共50頁(yè)。膽堿受體的類型毒蕈堿（Muscarine）（M-膽堿受體M1，M2，M3，M4，M5

）尼古?。焿A，Nicotine）（N-膽堿受體，N1,N2）第十頁(yè)，共50頁(yè)。膽堿受體分類M-膽堿受體N-膽堿受體*毒蕈堿型受體-對(duì)毒蕈堿（Muscarine）較敏感*位于副交感神經(jīng)節(jié)后纖維所支配的效應(yīng)器細(xì)胞膜上，內(nèi)臟平滑肌、瞳孔*煙堿型膽堿受體–對(duì)煙堿（Nicotine）比較敏感*位于神經(jīng)節(jié)細(xì)胞和骨骼肌細(xì)胞膜上第十一頁(yè)，共50頁(yè)。受體分布生理功能激動(dòng)劑藥物作用拮抗劑藥物作用MM1大腦皮質(zhì)、海馬、紋狀體、周圍神經(jīng)節(jié)和分泌腺體與傳遞神經(jīng)元的興奮沖動(dòng)有關(guān)、調(diào)節(jié)大腦的各種功能，并調(diào)節(jié)汗腺和消化腺體的分泌治療早老性癡呆治療消化道潰瘍M2中樞神經(jīng)系統(tǒng)較低腦區(qū)和心臟等周圍效應(yīng)器組織引起心肌收縮力減弱、心率降低、傳導(dǎo)減慢有可能用于治療冠心病和心動(dòng)過(guò)速治療心動(dòng)徐緩性心率失常M3腺體和平滑肌血管平滑肌舒張、胃腸道和膀胱平滑肌收縮、括約肌松弛、瞳孔縮小、腺體分泌增加治療痙攣性血管病、手術(shù)后腹氣脹、尿潴溜治療慢性阻塞性呼吸道疾病、尿失禁M4腺體和平滑肌抑制鈣離子通道缺乏特異性配基M5大腦孤兒受體缺乏特異性配基NN1神經(jīng)節(jié)釋放乙酰膽堿治療早老性癡呆治療高血壓N2神經(jīng)肌肉接頭松弛骨骼肌膽堿受體的類型及其生理功能第十二頁(yè)，共50頁(yè)。M膽堿受體阻斷劑莨菪生物堿阿托品山莨宕堿東莨菪堿丁溴東莨菪堿合成類溴丙胺太林N1膽堿受體阻斷劑N2膽堿受體阻斷劑美卡拉明六甲溴銨中樞外周氯唑沙宗去極化型非去極化型氯化琥珀膽堿苯磺酸阿曲庫(kù)銨泮庫(kù)溴銨抗膽堿藥第十三頁(yè)，共50頁(yè)。6.1解痙藥定義：為M膽堿受體拮抗劑，是一類能阻斷乙酰膽堿(Ach)與膽堿受體結(jié)合，從而拮抗乙酰膽堿作用的藥物，其作用相當(dāng)于膽堿能神經(jīng)的功能被抑制。作用：抑制腺體（唾液腺、汗腺、胃液）分泌，散大瞳孔，加速心律，松弛支氣管和胃腸道平滑肌和括約肌平滑肌等作用。臨床用于治療消化性潰瘍、散瞳、平滑肌痙攣導(dǎo)致的內(nèi)臟絞痛等。分類：顛茄生物堿、合成解痙藥第十四頁(yè)，共50頁(yè)。一、顛茄生物堿天然來(lái)源的阿托品類生物堿：阿托品、東莨菪堿、山莨菪堿等。

【來(lái)源】從茄科植物的顛茄、蔓陀羅、洋金花、唐古特莨菪中提取。第十五頁(yè)，共50頁(yè)。阿托品Atropine東莨菪堿Scopolamine山莨菪堿Anisodamine樟柳堿Anisodine第十六頁(yè)，共50頁(yè)。阿托品1.托品（莨菪醇）和托品酸（莨菪酸）酯化2.天然的托品酸具S-構(gòu)型，呈左旋光性。托品與左旋托品酸成的酯稱為(-)-莨菪堿(又名天仙子胺)。存在于植物體中的(-)-莨菪堿在提取過(guò)程中，發(fā)生外消旋化，為阿托品（Atropine）,其抗膽堿活性雖不及(-)-莨菪堿，但毒性較小，使用安全，為臨床采用。第十七頁(yè)，共50頁(yè)。歷史18311880顛茄(AtropabelladonnaL.)曼陀羅(DaturastramoniumL.)莨菪（天仙子）(Hyoscyamusniger)歷史悠久的藥物分離闡明結(jié)構(gòu)阿托品的歷史第十八頁(yè)，共50頁(yè)。123456*莨菪醇(托品)有3個(gè)手性中心，內(nèi)消旋不產(chǎn)生旋光性叔胺堿性較強(qiáng)，pKa為9.8，水溶液可使酚酞呈紅色莨菪酸(α－羥甲基苯乙酸)Vitali反應(yīng)；用途對(duì)于M1和M2受體均有作用，用作解痙，散瞳和有機(jī)磷中毒的解救等。毒性大。酯鍵穩(wěn)定，堿性下分解成莨菪醇和消旋莨菪酸硫酸阿托品第十九頁(yè)，共50頁(yè)?；瘜W(xué)性質(zhì)：1、叔胺：堿性較強(qiáng)，pKa為9.8，水溶液可使酚酞呈紅色2、酯鍵：穩(wěn)定，堿性下分解成莨菪醇和消旋莨菪酸第二十頁(yè)，共50頁(yè)。3、Vitali反應(yīng)a.阿托品用發(fā)煙硝酸加熱處理，發(fā)生硝基化反應(yīng)，生成三硝基衍生物，再加入氫氧化鉀醇溶液和一粒固體氫氧化鉀初現(xiàn)深紫色，后轉(zhuǎn)為暗紅色。b.是托品酸的專屬反應(yīng)。含有托品酸結(jié)構(gòu)的阿托品、東莨菪堿、山莨菪堿均可發(fā)生Vitali反應(yīng)。中國(guó)藥典稱此反應(yīng)為托烷生物堿類鑒別反應(yīng)。第二十一頁(yè)，共50頁(yè)。解除平滑肌痙攣，用于治療心臟絞痛臨床應(yīng)用麻醉前給藥及散瞳等抑制腺體分泌，用于治療盜汗抗心律失常和抗休克作用治療各種感染中毒性休克和心動(dòng)過(guò)緩還可用于有機(jī)磷中毒時(shí)的解救第二十二頁(yè)，共50頁(yè)。第二十三頁(yè)，共50頁(yè)。氫溴酸東莨菪堿東莨菪堿又稱為莨菪胺或天仙子堿，與阿托品共存于茄科植物中，可阿托品提取后的母液中提取，已實(shí)現(xiàn)全合成。用途：鎮(zhèn)靜藥，全麻前給藥，暈動(dòng)病，震顫麻痹，狂躁型精神病，有機(jī)磷中毒及感染性休克。環(huán)氧基：脂溶性極性中樞作用強(qiáng)于阿托品第二十四頁(yè)，共50頁(yè)。理化性質(zhì)1）具左旋光性，遇稀堿易發(fā)生外消旋化反應(yīng)。2）穩(wěn)定性：與稀酸或稀堿加熱時(shí)被水解，先生成的莨菪品（東莨菪醇），由于6，7位間的三元氧環(huán)不穩(wěn)定，經(jīng)異構(gòu)化反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)檩馆徐`（異東莨菪醇）。P953）顯托烷生物堿類鑒別反應(yīng)。

第二十五頁(yè)，共50頁(yè)。6-羥基：極性大，難以透過(guò)血腦屏障，中樞作用弱口服吸收差，注射尿排迅速用途：感染性中毒休克，血管性疾病，各種神經(jīng)痛及平滑肌痙攣等。特點(diǎn)：山莨宕醇（不對(duì)稱）藥用（-），但（+）也可氫溴酸山莨菪堿第二十六頁(yè)，共50頁(yè)。樟柳堿從唐古特山莨菪植物中分離的有效成分，左旋光性。具有解痙、平喘、抗震顫、散瞳作用，用于治療血管性頭痛、眼底疾病、震顫麻痹、支氣管哮喘、暈動(dòng)癥、有機(jī)磷中毒等第二十七頁(yè)，共50頁(yè)。茄科生物堿類中樞作用：氧橋，羥基

阿托品Atropine東莨菪堿Scopolamine山莨菪堿Anisodamine樟柳堿Anisodine第二十八頁(yè)，共50頁(yè)。臨床作用選擇性的M受體阻斷劑，但對(duì)M1和M2受體缺乏選擇性。具有興奮中樞神經(jīng)、散瞳、解痙和抑制腺體分泌等廣泛的藥理作用，副作用較多，臨床上主要用于各種內(nèi)臟絞痛（如胃痛、腸絞痛、腎絞痛）和散瞳，對(duì)有機(jī)磷酸酯的中毒可以迅速解救。副作用：口干、視力模糊、心悸、皮膚干燥、體溫升高、尿潴留等。大劑量興奮中樞：出現(xiàn)煩躁不安、多言、譫妄、驚厥等反應(yīng)。嚴(yán)重中毒可由興奮轉(zhuǎn)入抑制，出現(xiàn)昏迷，最終可因呼吸麻痹而致死。第二十九頁(yè)，共50頁(yè)。二、合成解痙藥顛茄生物堿對(duì)于受體的選擇性不高，藥理作用廣泛，副作用多，對(duì)顛茄生物堿進(jìn)行改造，增強(qiáng)選擇性，減少副作用。分為半合成解痙藥和全合成解痙藥第三十頁(yè)，共50頁(yè)。1.半合成解痙藥阿托品的半合成類似物第三十一頁(yè)，共50頁(yè)。支氣管胃腸道東莨菪堿的半合成類似物第三十二頁(yè)，共50頁(yè)。丁溴東莨菪堿(1S,3S,5R,6R,7S,8S)-6,7-環(huán)氧-8-丁基-3（S）-環(huán)氧托烷基托哌溴化物在水中和氯仿中易溶，乙醇中略溶顯莨菪酸的特征反應(yīng)為東莨菪堿的季銨化物，中樞作用較弱，為外周抗膽堿藥，用于胃腸道痙攣等?？诜晃?，肌注或靜注給藥。第三十三頁(yè)，共50頁(yè)。2、全合成解痙藥阿托品乙酰膽堿第三十四頁(yè)，共50頁(yè)。托品烷的雙環(huán)結(jié)構(gòu)對(duì)維持活性構(gòu)象意義重大。因此氨基乙醇酯被認(rèn)為是“藥效基本結(jié)構(gòu)”Atropine的?；系拇蠡鶊F(tuán)對(duì)阻斷M受體功能十分重要。根據(jù)這一思路，通過(guò)基團(tuán)變換，設(shè)計(jì)合成了多種季銨類和叔胺類抗膽堿藥。第三十五頁(yè)，共50頁(yè)。對(duì)阿托品結(jié)構(gòu)改造發(fā)展了全合成解痙藥，結(jié)構(gòu)類型包括：取代乙酸氨基醇酯類、氨基酰胺類、氨基醇類、氨基醚類。前兩類藥物例如溴丙胺太林為季銨化合物，不易透過(guò)血腦屏障，中樞副作用小，臨床用作治療胃腸平滑肌痙攣。后兩類藥物親脂性強(qiáng)，易透過(guò)血腦屏障，例如鹽酸苯海索，用于治療帕金森氏病。第三十六頁(yè)，共50頁(yè)。鹽酸苯海索（Benzhexolhydrochloride）化學(xué)名：1-環(huán)己基-1-苯基-3（1-哌啶基）-1-丙醇鹽酸鹽氨基醇類M膽堿受體拮抗劑，脂溶性大，進(jìn)入中樞起抗膽堿作用。治療震顫麻痹，抗帕金森病的二線藥物。第三十七頁(yè)，共50頁(yè)。溴丙胺太林酯鍵：水解季胺：不易吸收，不易透過(guò)血腦屏障，中樞副作用小主要用于胃及十二指腸潰瘍的輔助治療。遇酸顯亮黃或橙黃色，并微顯綠色熒光呫噸酸鈉第三十八頁(yè)，共50頁(yè)。其它藥物取代乙酸氨基醇酯類（P98，6-1）：鹽酸貝那替嗪、鹽酸羥芐利明）氨基酰胺類（P99，6-2）：地美戊胺氨基醇類（P99，6-3）：曲地氯胺氨基醚類（P100，6-4）：奧芬那群枸櫞酸鹽第三十九頁(yè)，共50頁(yè)。

3、解痙藥的構(gòu)效關(guān)系氨基乙醇酯被認(rèn)為是“藥效基本結(jié)構(gòu)”1．在M受體上乙酰膽堿結(jié)合位點(diǎn)周圍是一個(gè)疏水區(qū)，拮抗劑上相應(yīng)與此的R1和R2部分的較大基團(tuán)，通過(guò)疏水性力或范德華力與M受體結(jié)合，阻礙乙酰膽堿與受體的接近和結(jié)合。當(dāng)R1和R2為碳環(huán)或雜環(huán)時(shí)，可產(chǎn)生強(qiáng)的拮抗活性，尤其兩個(gè)環(huán)不一樣時(shí)活性更好。R1和R2也可以稠合成三元氧蒽環(huán)第四十頁(yè)，共50頁(yè)。2．R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2。由于R3為OH或CH2OH時(shí)，可通過(guò)形成氫鍵使之與受體結(jié)合增強(qiáng)，比R3為H時(shí)抗膽堿作用強(qiáng)，所以大多數(shù)M受體拮抗劑的R3為OH。3.X是酯鍵-COO-，但是酯鍵并不是抗膽堿活性所必需的。X也可以是-O-或去掉。4．大多數(shù)強(qiáng)效抗膽堿藥物中，氨基部分通常為季銨鹽或叔胺結(jié)構(gòu)。它們本身為N正離子或與酸成鹽后形成N正離子，與M受體的負(fù)離子部位結(jié)合，對(duì)形成藥物-受體復(fù)合物起重要作用。N上取代烷基通常以甲基、乙基、丙基或異丙基為好。第四十一頁(yè)，共50頁(yè)。第四十二頁(yè)，共50頁(yè)。5.環(huán)取代基到氨基氮原子之間的距離，以n=2為最好，碳鏈長(zhǎng)度一般在2~4個(gè)碳原子之間，再延長(zhǎng)碳鏈則活性降低或消失。

總之，簡(jiǎn)單地說(shuō)，M膽堿受體拮抗劑的分子結(jié)構(gòu)是由一定長(zhǎng)度的結(jié)構(gòu)單元（例如酯基等）將一端的正離子基團(tuán)和另一端的環(huán)狀基團(tuán)連接起來(lái)，分子中存在羥基利于與受體的結(jié)合。發(fā)展方向M1受體拮抗劑第四十三頁(yè)，共50頁(yè)。6.2肌肉松弛藥按作用部位分：外周性和中樞性兩類外周性肌松藥為N膽堿受體拮抗劑，選擇性作用于神經(jīng)肌肉接頭處的N2受體，使骨骼肌松弛，用于輔助麻醉。中樞性肌松藥通過(guò)阻滯中樞內(nèi)的中間神經(jīng)元的沖動(dòng)傳遞，使骨骼肌松弛，起到解痙鎮(zhèn)痛作用。肌肉松弛藥按作用機(jī)理分為非去極化型肌松藥和去極化型肌松藥。第四十四頁(yè)，共50頁(yè)。N2膽堿受體阻斷劑中樞性肌肉松弛藥阻滯中樞內(nèi)中間神經(jīng)元的沖動(dòng)傳遞，使骨骼肌松弛。氯唑沙宗該類藥物主要用于治療骨骼肌疾病和肌肉肌肉疼痛。第四十五頁(yè)，共50頁(yè)。外周性肌肉松弛藥41232`2

氯化琥珀膽堿

二氯化2,2`-[(1,4-二氧-1,4-亞丁基)雙(氧)]雙[N,N,N-三甲基乙銨]二水合物，又名司可林1.雙酯鍵：固體穩(wěn)定，水中水解，堿性下極易