膿毒癥的診治指南-2

膿毒癥的診治指南-2第一頁，共58頁。全身性感染(sepsis):流行病學(xué)MartinGS,ManninoDM,StephanieEatonS,etal.TheEpidemiologyofSepsisintheUnitedStatesfrom1979through2000.NEnglJMed2003;348:1546-54.第二頁，共58頁。全身性感染發(fā)病率的推算平均每年增加1.5%;相當(dāng)于年增新發(fā)病例約22,875例AngusDC,etal.TheepidemiologyofseveresepsisintheUnitedStates:Analysisofincidence,outcomeandassociatedcostsofcare.第三頁，共58頁。膿毒癥與其它嚴(yán)重病癥的比較?NationalCenterforHealthStatistics,2001.

§AmericanCancerSociety,2001.*AmericanHeartAssociation.2000.

?AngusDCetal.CritCareMed.2001.AIDS*ColonBreastCancer§CHF?SevereSepsis?Cases/100,000

膿毒癥的發(fā)生率膿毒癥的病死率AIDS*SevereSepsis?AMI?BreastCancer§183873220300221000219000Cancer§4120013426第四頁，共58頁。創(chuàng)傷燒傷胰腺炎缺血SIRSsepsisSEVERESEPSIS細(xì)菌其他病毒原蟲真菌其他INFECTION感染、SIRS與膿毒癥的關(guān)系第五頁，共58頁。嚴(yán)重全身性感染與感染性休克非特異性損傷引起的臨床反應(yīng),滿足2條標(biāo)準(zhǔn):T>38Cor<36CHR>90bpmRR>20bpmWCC>12,000/mm3or<4,000/mm3or>10%桿狀核SIRS=systemicinflammatoryresponsesyndromeSIRS及可疑或明確的感染Chest1992;101:1644.全身性感染伴器官衰竭頑固性低血壓SIRSSepsisSevereSepsisSepticShock第六頁，共58頁。全身性感染的醫(yī)療費(fèi)用2000年ICU醫(yī)療費(fèi)用的40%歐洲每年花費(fèi) €7,600,000,0001美國每年花費(fèi)

$16,700,000,0002DaviesAetal.Abstract581.14thAnnualCongressoftheEuropeanSocietyofIntensiveCareMedicine,Geneva,Switzerland,30September-3October2001AngusDC,Linde-ZwirbleWT,LidickerJ,etal.EpidemiologyofseveresepsisintheUnitedStates:Analysisofincidence,outcome,andassociatedcostsofcare.CritCareMed2001;29:1303–1310第七頁，共58頁。→凝血紊亂創(chuàng)燒傷休克細(xì)菌內(nèi)毒素外毒素C5a補(bǔ)體促炎細(xì)胞因子氧自由基蛋白酶TNF-αIL-1IL-6IL-12IL-18HMGB-1Th1+Th2IL-10TGF-βIL-1RaIL-4IL-10抗炎細(xì)胞因子單核細(xì)胞功能樹突狀細(xì)胞功能凋亡中性粒細(xì)胞功能淋巴細(xì)胞功能凋亡感染易感性組織因子APCPAI粘附分子HMGB-1新喋呤iNONO微循環(huán)障礙免疫高反應(yīng)免疫反應(yīng)麻痹膿毒癥發(fā)生機(jī)制免疫反應(yīng)降低→第八頁，共58頁。缺血再灌注導(dǎo)致的MODS組織器官低灌注組織缺氧無氧代謝血流再分布酸中毒再灌注損傷細(xì)胞功能障礙炎癥反應(yīng)/全身性感染MODS組織器官低灌注組織缺氧無氧代謝血流再分布酸中毒再灌注損傷細(xì)胞功能障礙炎癥反應(yīng)/全身性感染MODS組織器官低灌注組織缺氧無氧代謝血流再分布酸中毒再灌注損傷細(xì)胞功能障礙炎癥反應(yīng)/全身性感染MODS第九頁，共58頁。全身性感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)確診或可疑感染，且滿足部分下列標(biāo)準(zhǔn)：炎癥指標(biāo)白細(xì)胞升高(>12x109/L)；白細(xì)胞缺乏(<4x109/L)；白細(xì)胞計(jì)數(shù)正常但未成熟形態(tài)>10%；血漿C反應(yīng)蛋白升高超過正常值2倍SD；血漿降鈣素原(PCT)升高超過正常值2倍SD第十頁，共58頁。Sepsis的診斷標(biāo)準(zhǔn)炎癥指標(biāo)白細(xì)胞升高(>12x109/L)；白細(xì)胞缺乏(<4x109/L)；白細(xì)胞計(jì)數(shù)正常但未成熟形態(tài)>10%；血漿C反應(yīng)蛋白升高超過正常值2倍SD；血漿降鈣素原(PCT)升高超過正常值2倍SD第十一頁，共58頁。Sepsis的診斷標(biāo)準(zhǔn)血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)低血壓（收縮壓[SBP]<90mmHg，平均動(dòng)脈壓<70mmHg，或SBP下降>40mmHg或超過年齡校正的正常值2倍SD)第十二頁，共58頁。Severesepsis的診斷標(biāo)準(zhǔn)器官功能不全指標(biāo)低氧血癥(PaO2/FiO2<300)；急性少尿(<0.5mL/kg/hr)；肌酐上升>0.5mg/dL；凝血障礙(INR>1.5或aPTT>60s)；腸梗阻(無腸鳴音)；血小板缺乏(<100x109/L)；高膽紅素血癥（總膽紅素>4mg/dl或70μmol/L）第十三頁，共58頁。Severesepsis的診斷標(biāo)準(zhǔn)組織灌注指標(biāo)高乳酸血癥(>1mmol/L)毛細(xì)血管充盈差或皮膚花斑APTT，活化部分凝血活酶時(shí)間；INR，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值；SD，標(biāo)準(zhǔn)差第十四頁，共58頁。感染的診斷建議在用抗微生物藥物前，至少獲得兩份血培養(yǎng)標(biāo)本，只要不因此而延遲抗微生物藥物使用（＞45min）；其中一份經(jīng)體表穿刺抽取，另一份經(jīng)各血管通路（除非為＜48h的近期放置）（Grade1C）.提議侵襲性真菌感染的早期診斷采用時(shí)采用G實(shí)驗(yàn)監(jiān)測(cè)（2B）；GM實(shí)驗(yàn)和甘露聚糖抗體檢測(cè)（2C）。第十五頁，共58頁。SurvivingSepsisCampaignGuideline最初復(fù)蘇(initialresuscitation)診斷(diagnosis)抗生素治療(antibiotictherapy)感染源控制(sourcecontrol)液體治療(fluidtherapy)升壓藥物(vasopressors)強(qiáng)心藥物(inotropictherapy)激素(steroids)活化蛋白C(recombinanthumanactivatedproteinC)血液制品(bloodproductadministration)ARDS機(jī)械通氣(mechanicalventilationofsepsis-inducedALI/ARDS)鎮(zhèn)靜(sedation,analgesia,andNMBinsepsis)血糖控制(glucosecontrol)腎臟替代(renalreplacement)碳酸氫鈉(bicarbonatetherapy)DVT預(yù)防(DVTprophylaxis)應(yīng)激性潰瘍預(yù)防(stressulcerprophylaxis)考慮限制支持治療水平(considerationforlimitationofsupport)第十六頁，共58頁。SurvivingSepsisCampaignGuideline最初復(fù)蘇(initialresuscitation)診斷(diagnosis)抗生素治療(antibiotictherapy)感染源控制(sourcecontrol)液體治療(fluidtherapy)升壓藥物(vasopressors)強(qiáng)心藥物(inotropictherapy)激素(steroids)活化蛋白C(recombinanthumanactivatedproteinC)血液制品(bloodproductadministration)ARDS機(jī)械通氣(mechanicalventilationofsepsis-inducedALI/ARDS)鎮(zhèn)靜(sedation,analgesia,andNMBinsepsis)血糖控制(glucosecontrol)腎臟替代(renalreplacement)碳酸氫鈉(bicarbonatetherapy)DVT預(yù)防(DVTprophylaxis)應(yīng)激性潰瘍預(yù)防(stressulcerprophylaxis)考慮限制支持治療水平(considerationforlimitationofsupport)第十七頁，共58頁。1.推薦對(duì)sepsis誘導(dǎo)的休克進(jìn)行程序化復(fù)蘇（即開始EGDT），Sepsis誘導(dǎo)的休克定義為組織低灌注（即經(jīng)初始液體復(fù)蘇后仍持續(xù)低血壓，或乳酸濃度≥4mmol/L）。一旦發(fā)現(xiàn)存在低灌注，應(yīng)盡快啟動(dòng)初始復(fù)蘇流程，不應(yīng)延遲到入住ICU才啟動(dòng)。2.提議對(duì)存在乳酸水平升高為標(biāo)志的組織低灌注者，復(fù)蘇目標(biāo)為盡快達(dá)到乳酸正常（Grade2C），即強(qiáng)調(diào)乳酸清除率的重要性。3.提議6h復(fù)蘇時(shí)，若ScvO2

＜70%(或ScvO2＜65%)，分別持續(xù)液體復(fù)蘇達(dá)到CVP目標(biāo)，并輸注濃縮紅細(xì)胞達(dá)到Hct30%，和/或輸注多巴酚丁胺（最大劑量20ug/kg.min）（Grade2C）初期復(fù)蘇第十八頁，共58頁。最初的復(fù)蘇治療發(fā)生全身性感染誘發(fā)的低血壓時(shí)低血壓乳酸酸中毒第十九頁，共58頁。隱性低灌注與創(chuàng)傷預(yù)后TheGoldenHourandtheSilverDay入選標(biāo)準(zhǔn):成年創(chuàng)傷患者存活時(shí)間>24小時(shí)ISS20血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定SBP>100HR<120UO>1mL/kg/h乳酸>2.5mmol/L或其他灌注不足表現(xiàn)BlowO,MaglioreL,ClaridgeJ,ButlerK,YoungJ.TheGoldenHourandtheSilverDay:DetectionandCorrectionofOccultHypoperfusionwithin24HoursImprovesOutcomefromMajorTrauma.JTrauma1999;47(5):964第二十頁，共58頁。隱性低灌注與創(chuàng)傷預(yù)后BlowO,MaglioreL,ClaridgeJ,ButlerK,YoungJ.TheGoldenHourandtheSilverDay:DetectionandCorrectionofOccultHypoperfusionwithin24HoursImprovesOutcomefromMajorTrauma.JTrauma1999;47(5):964嚴(yán)重創(chuàng)傷患者兩次LA>2.5輸注液體或血液制品重復(fù)LA>2.5Swan-Ganz,動(dòng)脈插管,腎臟劑量多巴胺將PCWP提高到12–15將Hct提高到30%重復(fù)LA>2.5升壓藥物(多巴酚丁胺)心臟超聲檢查若LA仍>2.5第二十一頁，共58頁。隱性低灌注與創(chuàng)傷預(yù)后BlowO,MaglioreL,ClaridgeJ,ButlerK,YoungJ.TheGoldenHourandtheSilverDay:DetectionandCorrectionofOccultHypoperfusionwithin24HoursImprovesOutcomefromMajorTrauma.JTrauma1999;47(5):964第二十二頁，共58頁。液體治療4.建議對(duì)Sepsis誘導(dǎo)組織低灌注懷疑低血容量患者，初始液體挑戰(zhàn)時(shí)以輸注晶體液≥1000ml開始（最初4-6小時(shí)至少30ml/kg）；部分患者可能需要更大更快的輸液（Grade1B）。5.建議只要血流動(dòng)力學(xué)改善，就繼續(xù)采用分次遞增方法進(jìn)行液體挑戰(zhàn)。血流動(dòng)力學(xué)改善的依據(jù)，動(dòng)態(tài)（△PP、SVV）、或靜態(tài)（動(dòng)脈血壓、心率）指標(biāo)（Grade1C）。第二十三頁，共58頁。液體治療1.建議嚴(yán)重Sepsis的初始復(fù)蘇用晶體液進(jìn)行（1A）；2．建議在Sepsis和感染性休克初始液體復(fù)蘇組合中加入白蛋白（2C）；3.建議不用MW＞200和/或取代基＞0.4的羥乙基淀粉酶（1B）。

（備注：萬汶及天晴寧為第三代羥乙基淀粉其MW=130取代基=0.4）第二十四頁，共58頁。液體治療

NEnglJMed.2001Nov8;345(19):1368-77.早期復(fù)蘇（最初6小時(shí)）的目標(biāo)是:CVP8–12mmHgMAP≥65mmHg尿量≥0.5mL/kg/hr中心靜脈(上腔靜脈)或混合靜脈血氧飽和度≥70%或≥65%,(Grade1C)第二十五頁，共58頁。晶體液葡萄糖液生理鹽水乳酸林格氏液其他電解質(zhì)液

膠體液天然膠體人工膠體全血（濃縮RBC）

明膠新鮮凍干血漿（FFP）右旋糖酐人血白蛋白溶液羥乙基淀粉（706代血漿、賀斯）液體治療中所使用的液體第二十六頁，共58頁。目前常用晶體液的比較生理鹽水林格液乳酸鈉林格注射液醋酸鈉林格注射液電解質(zhì)補(bǔ)充Cl-、Na+

Cl-、Na+、K+、Ca2+Cl-、Na+、K+、Ca2+Cl-、Na+、K+、Ca2+酸堿平衡無緩沖作用無緩沖作用有酸堿緩沖作用有酸堿緩沖作用氯鈉含量高于血漿高于血漿與血漿相近與血漿相近pH值偏酸偏酸偏酸弱堿糾正酸中毒作用無無有有維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定作用無無無有代謝部位腎臟腎臟肝臟肝臟、腎臟、肌肉等蓄積無無有乳酸蓄積無第二十七頁，共58頁。葡萄糖可以自由的進(jìn)出細(xì)胞及血管是造成細(xì)胞和組織水腫的最主要的原因之一。葡萄糖不能用于容量支持治療，只用于營養(yǎng)支持第二十八頁，共58頁。電鏡掃描照片:正常的內(nèi)皮細(xì)胞連接DonaldMcDonald1999第二十九頁，共58頁。電鏡掃描照片:毛細(xì)血管滲漏模型手術(shù)、感染或死亡的病人都可以通過白蛋白標(biāo)記法觀察到迅速而加重的毛細(xì)血管滲漏現(xiàn)象第三十頁，共58頁。血管活性和炎性介質(zhì)釋放局部血管擴(kuò)張，毛細(xì)血管通透性增加水腫，影響傷口愈合組織損傷導(dǎo)致毛細(xì)管滲漏第三十一頁，共58頁。組織細(xì)胞組織間隙毛細(xì)血管細(xì)胞內(nèi)液組織間液血漿毛細(xì)血管滲漏5%15%40%白蛋白漏出，膠體滲透壓降低，加重組織水腫第三十二頁，共58頁。正常組織乳酸林格溶液晶體液導(dǎo)致組織水腫組織水腫FrankelHL,JTrauma,1996第三十三頁，共58頁。血管活性藥物建議去甲腎上腺素作為首選的縮血管藥物；建議需要更多縮血管藥才能維持足夠血壓時(shí)，用腎上腺素（加用或替代（2B）。提議可增加血管加壓素0.03U/min，與NE同時(shí)或后續(xù)替代（2A）。提議在高度選擇的病例，（心律失常風(fēng)險(xiǎn)極小，存在低心輸出量和/或慢心率），以多巴胺做NE的替代（2C）。第三十四頁，共58頁。藥理作用相同：多巴胺和去甲腎上腺素均屬兒茶酚胺類藥物α受體興奮作用

增加血管阻力降低心榆出量和局部（皮膚、內(nèi)臟和腎臟）血流

β受體興奮作用通過強(qiáng)心及變時(shí)作用維持血流，增加內(nèi)臟灌注增加細(xì)胞代謝，并具有免疫抑制作用不同：多巴胺能受體興奮作用增加內(nèi)臟和腎臟灌注，減輕肺水腫免疫作用：影響下丘腦－垂體功能，降低催乳素和生長激素水平第三十五頁，共58頁。研究ComparisonofDopamineandNorepinephrineinTreatmentofShock----DeBackerD,BistonP,DevriendtJ,etal.NEnglJMed2010;362(9):779-789

多中心、隨機(jī)、對(duì)照臨床試驗(yàn)（比利時(shí)、奧地利和西班牙的8個(gè)ICU）

2003年12月19日至2007年10月6日第三十六頁，共58頁。兩組患者M(jìn)AP相似去甲腎上腺素組12-24小時(shí)MAP稍高

對(duì)比1：血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)第三十七頁，共58頁。對(duì)比2：藥物劑量----兩組相似第三十八頁，共58頁。

28天病死率、ICU病死率、住院病死率、6個(gè)月病死率和12個(gè)月病死率無差異第三十九頁，共58頁。Kaplan-Meier生存曲線無差異第四十頁，共58頁。對(duì)比：不良反應(yīng)多巴胺組心律失常更多以房顫為主更多患者因嚴(yán)重心律失常停用試驗(yàn)藥物

（6.1%vs.1.6%,p<0.001）（見下表）

第四十一頁，共58頁。不良反應(yīng)第四十二頁，共58頁。正性肌力藥當(dāng)患者存在心功能不全（心臟灌注壓升高伴低心輸出量）時(shí)，推薦靜脈輸注多巴胺進(jìn)行治療。不推薦使用正性肌力藥物將心臟指數(shù)升高至某一預(yù)設(shè)的超常水平。多巴酚酊胺的使用：在容量已經(jīng)灌注良好的基礎(chǔ)上，如果仍伴有嚴(yán)重的心輸出量低下可考慮使用。不建議過高的心輸出量，過高的氧輸送不能改善死亡率。第四十三頁，共58頁。修正的EGDT方案液體復(fù)蘇的反應(yīng)性平均動(dòng)脈壓血管活性藥物陽性晶體陰性<75~85mmHg>75~85mmHg降低氧耗ScvO2<70%>70%血管活性藥撤離試驗(yàn)<70%>70%輸入紅細(xì)胞達(dá)標(biāo)HCT>30%強(qiáng)心藥物P(cv-a)CO2>6達(dá)標(biāo)1小時(shí)內(nèi)抗生素的應(yīng)用與感染源的控制第四十四頁，共58頁。繼續(xù)血管活性藥撤離方案繼續(xù)血管活性藥物撤離方案停止繼續(xù)血管活性藥撤離方案1.返回最初的血管活性藥輸注劑量2.血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)（包括超聲心動(dòng)圖）補(bǔ)液液體反應(yīng)性指標(biāo)MAPEGDT達(dá)標(biāo)：1.液體和血管活性藥滴定至（1）液體反應(yīng)性指標(biāo)陰性（2）MAP>75mmHg2.ScvO2>70%且P(cv-a)CO2>6

血管活性藥撤離試驗(yàn)每5~10分鐘減少去甲腎上腺素0.2~0.4μg/(kg?h)至MAP降低至65~75mmHg的閾值>65~75mmHg<65~75mmHg血管活性藥撤離試驗(yàn)第四十五頁，共58頁。感染性休克的激素替代治療AnnaneD,SebilleV,CharpentierC,etal.Effectoftreatmentwithlowdosesofhydrocortisoneandfludrocortisoneonmortalityinpatientswithsepticshock.JAMA2002;288:862-71.ACTHtest8hoursSEPTICSHOCKplaceboHC50mg/6hours+FC50mcg/dayp.o.N=150N=14928-daymortality7days第四十六頁，共58頁。感染性休克的激素替代治療AnnaneD,SebilleV,CharpentierC,etal.Effectoftreatmentwithlowdosesofhydrocortisoneandfludrocortisoneonmortalityinpatientswithsepticshock.JAMA2002;288:862-71.P=0.04P=0.96第四十七頁，共58頁。嚴(yán)重全身性感染與感染性休治療SIRSSepsisSevereSepsisSepticShock抗生素治療與感染灶控制早期目標(biāo)指導(dǎo)治療應(yīng)用氫化可的松200–300mg/d,分為3–4次給藥或持續(xù)靜脈輸注,療程7天經(jīng)過液體復(fù)蘇和升壓藥物治療低血壓持續(xù)1小時(shí)1B充分液體復(fù)蘇后仍需升壓藥物至少1小時(shí)2C活化蛋白C治療激素替代治療強(qiáng)化胰島素治療嚴(yán)格控制血糖第四十八頁，共58頁。激素的使用

建議對(duì)感染性休克成人患者，若充分液體復(fù)蘇和縮血管治療可恢復(fù)血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，不用皮質(zhì)醇激素；若不能恢復(fù)穩(wěn)定，則建議給予氫化可的松（HC）200mg/天靜滴持續(xù)輸注（Grade2C）.提議不采用ACTH刺激試驗(yàn)來確定哪些亞組患者應(yīng)接受皮質(zhì)醇激素（Grade2B）。

提議感染性休克患者用HC而不是用其他皮質(zhì)醇激素，建議單獨(dú)用HC，而不是用HC+氟氫松（Grade1B）第四十九頁，共58頁?？股氐氖褂媒ㄗh盡早開始靜脈使用抗生素，感染性休克確診后1h之內(nèi)（1B），嚴(yán)重Sepsis無休克者確認(rèn)后1h內(nèi)（1C）。提議未發(fā)現(xiàn)感染證據(jù)時(shí)，PCT低水平可用于輔助停用經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療（2C）。第五十頁，共58頁。0–30′休克出現(xiàn)到第一次抗生素應(yīng)用的時(shí)間（小時(shí)）100806040200病死率(%)30′–1h1–22–33–44–55–66–99–1212–2424–36>36第五十一頁，共58頁。SepsisBundle101名嚴(yán)重全身性感染患者符合6小時(shí)Bundle普通病房:90(89%) 急診科:11(11%)71名收入ICU符合24小時(shí)Bundle:69(98%)43(61%)轉(zhuǎn)出ICU28(39%)死于ICU35(81%)存活8(19%)死亡65(64%)存活36(36%)死亡GaoF,MelodyT,DanielsDF,GilesS,FoxS.Theimpactofcompliancewith6-hourand24-hoursepsisbundlesonhospitalmortalityinpatientswithseveresepsis:aprospectiveobservationalstudy.CriticalCare2005,9:R764-R770(DOI10.1186/cc3909)第五十二頁，共58頁。SepsisBundle符合6小時(shí)Bundle(n=101)符合24小時(shí)Bundle(n=69)52%(52/101)30%(21/69)依從率GaoF,MelodyT,DanielsDF,GilesS,FoxS.Theimpactofcompliancewith6-hourand24-hoursepsisbundlesonhospitalmortalityinpatientswithseveresepsis:aprospectiveobservationalstudy.CriticalCare2005,9:R764-R770(DOI10.1186/cc3909)第五十三頁，共58頁。SepsisBundle(6hour)RR2.12(1.