腫瘤心臟病學(xué)和心臟腫瘤學(xué)-m

腫瘤心臟病學(xué)和心臟腫瘤學(xué)

Onco-cardiologyandCardio-oncology

12021/10/10腫瘤幸存者的心臟毒性冠心病瓣膜病心律失常心衰（6-15倍）在腫瘤幸存者的長(zhǎng)期隨訪中，心血管并發(fā)癥的發(fā)生率遠(yuǎn)高于對(duì)照組ArmstrongGT,OeffigerKC,ChenYetal.J.Clin.Oncol.31(29),3673–3680(2013)22021/10/10腫瘤細(xì)胞死亡心血管疾病腫瘤治療化療放療靶向治療免疫治療血管毒性高血壓血栓形成外周血管疾病心臟毒性左心功能不全心臟衰竭心律失常心肌炎心包疾病腫瘤所致心臟病變心臟轉(zhuǎn)移惡液質(zhì)所致心臟淀粉樣變性類癌心臟病心臟腫瘤黏液瘤脂肪瘤橫紋肌瘤

肉瘤原發(fā)性淋巴瘤發(fā)生腫瘤和心血管疾病共同危險(xiǎn)因素遺傳易感性、肥胖、吸煙、高脂血癥、糖尿病、久坐、老年預(yù)防和治療A:Accessment;Aspirin;ACEIB:blood-pressureconctrol;Beta-blockerC:Cholesterollowering,CigarettecessationD:Diet;Doseofchemotherapy;DiabetesmanagementE:Exercise;Echocardiography腫瘤心臟病學(xué)和心臟腫瘤學(xué)32021/10/10內(nèi)容提要腫瘤心臟病學(xué)和心臟腫瘤學(xué)的定義可能引起心臟毒性的抗腫瘤藥物心臟毒性的監(jiān)測(cè)心臟毒性的管理42021/10/10常見(jiàn)心臟不良事件52021/10/10常見(jiàn)心臟不良事件62021/10/10抗腫瘤藥物心臟毒性定義抗腫瘤藥物心臟毒性是指在使用某些抗腫瘤藥物對(duì)癌癥患者進(jìn)行治療后，藥物對(duì)患者心肌和/或心電傳導(dǎo)系統(tǒng)產(chǎn)生毒性作用，從而引起的心臟病變。具有以下一項(xiàng)或多項(xiàng)特征：LVEF降低的心肌病，整體功能降低或室間隔運(yùn)動(dòng)顯著下降;有充血性心力衰竭相關(guān)癥狀;充血性心力衰竭相關(guān)體征，如第3心音奔馬律、心動(dòng)過(guò)速等;LVEF較基線值降低至少5%至絕對(duì)值＜55%，伴有充血性心力衰竭癥狀或體征;或LVEF降低至少10%至絕對(duì)值＜55%，不伴隨癥狀或體征。72021/10/10藥物發(fā)生率（%）藥物發(fā)生率（%）蒽環(huán)類（劑量依賴性）烷化劑阿霉素400mg/m2550mg/m2700mg/m23-57-2618-48-環(huán)磷酰胺7-28-表阿霉素（>900mgm2）0.9-11.4異環(huán)磷酰胺<10g/m212.5-16g/m20.517-去甲柔紅霉素（>90mg/m2）5-18蛋白酶抑制劑-脂質(zhì)體阿霉素（>900mg/m2）2-舒尼替尼2.7-19單抗-帕唑帕尼7-11-曲妥珠單抗單藥時(shí)為3-8%，與蒽環(huán)類聯(lián)用時(shí)可達(dá)27%-索拉非尼4-8-貝伐珠單抗1.6-4-拉帕替尼0.2-1.5-帕托珠單抗0.7-1.2-伊馬替尼0.2-2.7抗微管藥物-多西他賽2.3-13-紫杉醇<182021/10/10輔助化療常用方案（1/3）

方案劑量用藥時(shí)間及周期AC（蒽環(huán)類聯(lián)合環(huán)磷酰胺）-T（序貫紫杉類）AC-D多柔比星（A）60mg/m2d11/21d×4環(huán)磷酰胺（C）600mg/m2d1

序貫

多西他賽（D）80-100mg/m2d11/21d×4EC-D表柔比星（E）90mg/m2d11/21d×4環(huán)磷酰胺（C）600mg/m2d1

序貫

多西他賽（D）80-100mg/m2d11/21d×4方案劑量用藥時(shí)間及周期

AC-wP多柔比星（A）60mg/m2d11/21d×4環(huán)磷酰胺（C）600mg/m2d1

序貫

紫杉醇（P）80mg/m2d11/7d×12

EC-wP

表柔比星（E）90mg/m2d11/21d×4環(huán)磷酰胺（C）600mg/m2d1

序貫

紫杉醇（P）80mg/m2d11/7d×1292021/10/10輔助化療常用方案（2/3）

劑量密集型EC-P（所有周期均預(yù)防性應(yīng)用CSF）表柔比星（E）90mg/m2d11/14d×4環(huán)磷酰胺（C）600mg/m2d1

序貫

紫杉醇（P）175mg/m2d11/14d×4劑量密集型AC-P（所有周期均預(yù)防性應(yīng)用CSF）多柔比星（A）60mg/m2d11/14d×4環(huán)磷酰胺（C）600mg/m2d1

序貫

紫杉醇（P）175mg/m2d11/14d×4方案劑量用藥時(shí)間及周期AC

多柔比星（A）60mg/m2d11/21d×4環(huán)磷酰胺（C）600mg/m2d1

EC

表柔比星（E）90mg/m2d11/21d×4環(huán)磷酰胺（C）600mg/m2d1

TC多西他賽（T）75mg/m2d11/21d×4環(huán)磷酰胺（C）600mg/m2d1

方案劑量用藥時(shí)間及周期102021/10/10輔助化療常用方案（3/3）

方案劑量用藥時(shí)間及周期TAC（所有周期均預(yù)防性應(yīng)用CSF）多西他賽（T）75mg/m2d11/21d×6多柔比星（A）50mg/m2d1

環(huán)磷酰胺（C）500mg/m2d1

FEC-T5-FU（F）500mg/m2d11/21d×3表柔比星（E）100mg/m2d1

環(huán)磷酰胺（C）500mg/m2d1

序貫

多西他賽（T）80-100mg/m2d11/21d×3112021/10/10復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌常用的單藥化療方案方案劑量用藥時(shí)間時(shí)間及周期紫杉醇175mg/m2d11/21d

或80mg/m2d11/7d多西他賽75mg/m2d11/21d白蛋白結(jié)合型紫杉醇260mg/m2d11/21d

或100～150mg/m2d1、8、151/28d卡培他濱1000mg/m2，bidd1～141/21d吉西他濱1000mg/m2d11/7d長(zhǎng)春瑞濱25mg/m2d11/7d表柔比星60～90mg/m2d11/21d多柔比星60～75mg/m2d11/21d122021/10/10復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌常用的聯(lián)合化療方案方案劑量用藥時(shí)間時(shí)間及周期TX

多西他賽（T）75mg/m2d11/21d卡培他濱（X）1000mg/m2，bidd1～14

NX

長(zhǎng)春瑞濱（N）25mg/m2d1、81/21d卡培他濱（X）1000mg/m2

，bidd1～14

NP

長(zhǎng)春瑞濱（N）25mg/m2d1、81/21d順鉑（P）75mg/m2分d1～3

GP

吉西他濱（G）1000mg/m2d1、81/21d順鉑（P）75mg/m2分d1～3

GP

吉西他濱（G）1000mg/m2d1、81/21d卡鉑（P）AUC2d1、8

132021/10/10常用化療藥物心臟毒性的表現(xiàn)和機(jī)制蒽環(huán)類劑量依賴性、進(jìn)展性、不可逆性臨床表現(xiàn)：急性：主要表現(xiàn)為心臟節(jié)律失常，患者心電圖的變化有非特異性的ST段抬高、T波異?；騋-T間期延長(zhǎng)等，患者心功能表現(xiàn)為左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)降低及舒張末期壓力增大。慢性：常發(fā)生在化療結(jié)束1年內(nèi)，臨床最為常見(jiàn)，主要表現(xiàn)為左心室功能障礙。遲發(fā)性：常在化療1年后或數(shù)年后發(fā)生，主要表現(xiàn)是由于心肌纖維數(shù)量減少，肌漿網(wǎng)結(jié)構(gòu)異常引起擴(kuò)張型心肌病、充血性心力衰竭等。

142021/10/10機(jī)制：蒽環(huán)類藥物與鐵離子反應(yīng)生成活性氧自由基，增加氧化應(yīng)激，導(dǎo)致DNA、蛋白及脂質(zhì)的損害導(dǎo)致心肌細(xì)胞的鈣超載導(dǎo)致心肌細(xì)胞線粒體損傷導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡Vejpongsa,P.andE.T.Yeh(2014).JAmCollCardiol64(9):938-945.152021/10/10曲妥珠單抗全球第一個(gè)臨床使用的針對(duì)ErbB2受體的人源化單克隆抗體曲妥珠單抗心臟毒性與其劑量不相關(guān)，有可逆性。可在治療中止以后恢復(fù)，而再次治療時(shí)可產(chǎn)生耐受。主要表現(xiàn)為無(wú)癥狀性LVEF下降及慢性心力衰竭。

162021/10/10ERBB2蛋白存在于心肌細(xì)胞上，調(diào)控著心臟對(duì)于應(yīng)激的反應(yīng)。ERBB4與ERBB2蛋白發(fā)生交聯(lián)二聚體化，抑制其下游信號(hào)傳導(dǎo)通路，可導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡Cote,G.M.,etal.(2012).NEnglJMed367(22):2150-2153.172021/10/10內(nèi)容提要腫瘤心臟病學(xué)和心臟腫瘤學(xué)的定義可能引起心臟毒性的抗腫瘤藥物心臟毒性的監(jiān)測(cè)心臟毒性的管理182021/10/10超聲心動(dòng)圖優(yōu)點(diǎn)：簡(jiǎn)單經(jīng)濟(jì)可評(píng)估LVEF、瓣膜和心包無(wú)射線和造影劑暴露缺點(diǎn)：觀察者誤差晚期心臟結(jié)構(gòu)不可逆改變192021/10/10其他影像學(xué)檢查臨床表現(xiàn)超聲心動(dòng)圖心臟MRI心臟CT核素心肌顯像冠脈疾病/+++++++左心收縮性功能障礙+++++++/++++左心舒張性功能障礙++++/++心肌纖維化/++++//瓣膜疾病++++++//心包疾病++++++/心肌炎/++++//心肌細(xì)胞活性判斷/+++/++++202021/10/10篩查什么樣的病人可能出現(xiàn)心臟毒性？診斷早期發(fā)現(xiàn)和監(jiān)測(cè)心臟毒性干預(yù)何時(shí)給予預(yù)防和治療？判斷預(yù)后什么樣的病人可能出現(xiàn)不良預(yù)后？精準(zhǔn)診療212021/10/10生物標(biāo)志物222021/10/10心肌肌鈣蛋白（cardiactroponin，cTn）特異性分布于心肌細(xì)胞中，心肌損傷后釋放入血，4h后開始升高，持續(xù)7～14d。接受高劑量化學(xué)藥物治療后72h內(nèi)可出現(xiàn)cTn升高而不伴隨明顯的臨床癥狀。

232021/10/10703位腫瘤病人cTnI檢測(cè)超聲心動(dòng)圖每周期化療后3天化療前最后1次化療后1月最后1次化療后1月3月6月12月高劑量化療Cardinale,D.,etal.(2004).Circulation109(22):2749-2754.242021/10/10cTnI可以作為預(yù)測(cè)化療后心臟事件發(fā)生的標(biāo)志物。

cTnI陽(yáng)性提示化療可能導(dǎo)致心臟毒性損傷（敏感性為84%）cTnI持續(xù)陰性提示心臟毒性損傷可能性極低（敏感性為99%）

n=63n=145n=4950.08化療后3天化療后1月84%(p<0.001）37%(p<0.001）1%Cardinale,D.,etal.(2004).Circulation109(22):2749-2754.252021/10/10251位乳腺癌病人cTnI檢測(cè)超聲心動(dòng)圖每周期治療后治療前治療結(jié)束后1年內(nèi)每3月復(fù)查之后每半年復(fù)查曲妥珠單抗為基礎(chǔ)的治療治療前曲妥珠單抗誘導(dǎo)性心臟毒性(TIC)定義：LVEF降幅＞10%或LVEF＜50%)治療期間每3月復(fù)查發(fā)生TIC停止曲妥珠單抗治療給予依那普利+卡維地洛治療心衰治療期間前3月每月復(fù)查Cardinale,D.,etal.(2010).JClinOncol28(25):3910-3916.262021/10/10接受曲妥珠單抗治療的251例乳腺癌患者中，心臟毒性(TIC，LVEF降幅＞10%或LVEF＜50%)發(fā)生率為17%；其中62%伴有cTnI升高；與cTnI陰性相比，cTnI陽(yáng)性（>0.08ng/ml）患者TIC發(fā)生率更高（62%vs5%，

p<0.001）。60%的TIC患者在停藥和給予依那普利和卡維地洛治療后LVEF可恢復(fù)（LVEF上升>50%）。沒(méi)有恢復(fù)的病人均伴有TnI升高。cTnI陽(yáng)性是TIC和LVEF不能恢復(fù)的唯一獨(dú)立預(yù)測(cè)因子（HR=22.9;95%CI,11.6to45.5;P<001和(HR,=2.88;95%CI,1.78to4.65;P<001)

Cardinale,D.,etal.(2010).JClinOncol28(25):3910-3916.272021/10/10B型腦鈉肽(BNP)與N-端腦鈉肽前體(NT-proBNP)

心室肌細(xì)胞合成的BNP前體(proBNP)經(jīng)酶切生成氨基末端-proBNP(NT-proBNP)和BNP，并釋放入血。心力衰竭時(shí)，心室體積增大或壓力增加促使心肌細(xì)胞分泌大量BNP和NT-proBNP，其血清水平與LVEF及心力衰竭程度有一定的相關(guān)性。

282021/10/10119名接受蒽環(huán)類治療的病人中，11名（10.1%）在1年隨訪期內(nèi)出現(xiàn)心臟事件；在發(fā)生心臟事件的病人中，每周期蒽環(huán)類治療前和治療后24小時(shí)內(nèi)BNP水平明顯高于無(wú)心臟事件病人；所有發(fā)生心臟事件的病人在心臟事件發(fā)生前至少出現(xiàn)過(guò)1次BNP>100pg/ml；BNP可作為蒽環(huán)類藥物心臟毒性的早期預(yù)測(cè)指標(biāo)有心臟事件無(wú)心臟事件有心臟事件無(wú)心臟事件BNP

levelBNP

levelLenihan,D.J.,etal.(2016).JCardFail22(6):433-438.292021/10/10100名接受蒽環(huán)類治療的病人中，平均BNP水平在治療過(guò)程和1年隨訪期中沒(méi)有明顯變化；13名化療一周期后出現(xiàn)BNP暫時(shí)性升高的病人沒(méi)有發(fā)生心臟功能障礙；

不支持BNP作為監(jiān)測(cè)蒽環(huán)類藥物心臟毒性的標(biāo)志物。NT-proBNP沒(méi)有預(yù)測(cè)作用。Dodos,F.,etal.(2008).ClinResCardiol97(5):318-326.Ky,B.,etal.(2014).JAmCollCardiol63(8):809-816.302021/10/10對(duì)78例接受阿霉素和曲妥珠單抗治療的乳腺癌患者進(jìn)行標(biāo)志物檢測(cè)化療后髓過(guò)氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)水平變化對(duì)心臟毒性損傷有重要的預(yù)測(cè)作用。TnI和MPO聯(lián)合檢測(cè)能提高心臟毒性損傷風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的準(zhǔn)確性。

其他新興生物標(biāo)志物Ky,B.,etal.(2014).JAmCollCardiol63(8):809-816.312021/10/10內(nèi)容提要腫瘤心臟病學(xué)和心臟腫瘤學(xué)的定義可能引起心臟毒性的抗腫瘤藥物心臟毒性的監(jiān)測(cè)心臟毒性的管理322021/10/10治療前心臟危險(xiǎn)因素抗腫瘤藥物危險(xiǎn)因素基線評(píng)估影像學(xué)：超聲心動(dòng)圖生物標(biāo)志物：cTn，BNP低風(fēng)險(xiǎn)中高風(fēng)險(xiǎn)開始化療進(jìn)一步評(píng)估預(yù)防和干預(yù)調(diào)整化療方案？332021/10/10危險(xiǎn)因素評(píng)估心臟病史危險(xiǎn)因素左心功能不全或心衰冠心病擴(kuò)張性/限制性心肌病嚴(yán)重心律不齊抗腫瘤藥物危險(xiǎn)因素高劑量蒽環(huán)類藥物：>200mg/m2心臟毒性藥物使用史聯(lián)合應(yīng)用蒽環(huán)類和曲妥珠單抗胸部放療或縱隔放療史其他心血管危險(xiǎn)因素年齡：蒽環(huán)類：>65歲；赫賽?。?lt;18歲或>50歲高血壓糖尿病高脂血癥家族遺傳性心臟病史生活方式危險(xiǎn)因素肥胖吸煙、飲酒史久坐342021/10/10藥物預(yù)防右丙亞胺雙內(nèi)酰亞胺類化合物，是一種生物活化鐵螯合劑，能絡(luò)合與蒽環(huán)類藥結(jié)合的鐵，去除蒽環(huán)—鐵鰲合物中的三價(jià)鐵離子，減輕脂質(zhì)過(guò)氧化物產(chǎn)生的心臟毒性。適用于轉(zhuǎn)移性腫瘤患者使用高劑量蒽環(huán)類藥物（>300mg/m2的阿霉素或>540mg/m2的表阿霉素）

352021/10/10537例接受包含累積劑量高達(dá)360mg/m2阿霉素的抗腫瘤化療方案的ALL或NHL兒童。聯(lián)合化療方案不降低抗腫瘤療效，不增加毒副反應(yīng)的發(fā)生率，不增加包含阿霉素的化療方案相關(guān)的繼發(fā)腫瘤的發(fā)生率。右丙亞胺具有心臟保護(hù)作用。左心室縮短分?jǐn)?shù)左心室壁厚度左心室厚度面積比無(wú)事件生存率繼發(fā)腫瘤累積發(fā)生率Asselin,B.L.,etal.(2016).JClinOncol34(8):854-862.DOX+DRZDOX362021/10/10接受高劑量化療且cTnI早期升高（化療后3天）的病人（n=114）R依那普利組（化療結(jié)束1個(gè)月后開始治療并持續(xù)1年）

安慰劑

心功能評(píng)估（化療開始前以及化療結(jié)束后

1、3、6和12個(gè)月）

ACEI/ARB治療組LVEF均正常，無(wú)干預(yù)組約43%的患者LVEF降幅超過(guò)10%。1年隨訪期中治療組cTnI升高的比例低于同期的對(duì)照組。

早期使用依那普利干預(yù)高風(fēng)險(xiǎn)人群有助于預(yù)防心臟毒性損傷。

Cardinale,D.,etal.(2006).Circulation114(23):2474-2481.TnI（+/-）TnI（+/+）cTnI（化療結(jié)束后1月）372021/10/10接受AC治療后出現(xiàn)心臟毒性（LVEF≤45%）的乳腺癌病人（n=201）依那普利+卡維地洛

LVEF評(píng)估（前3月每月1次，之后2年內(nèi)每3月1次，之后每半年1次，中位隨訪時(shí)間36±27月）

完全反應(yīng)：LVEF恢復(fù)至正常值（>50%）部分反應(yīng)：LVEF絕對(duì)值上升>10%但未達(dá)到正常值無(wú)反應(yīng)：LVEF絕對(duì)值上升<10%且未達(dá)到正常值201名接受AC治療后出現(xiàn)心臟毒性（LVEF≤45%）的乳腺癌病人，給予依那普利（必要時(shí)聯(lián)合卡維地洛）治療Cardinale,D.,etal.(2010).JAm