原發(fā)性肝癌治療現狀與進展

原發(fā)性肝癌治療現狀與進展2021/10/101livercancerinworld2021/10/1022021/10/103流行病學美國的流行病學資料提示HCC的發(fā)病率在上升在英國，每年HCC引起約1500例死亡。40%的病例HCC是基礎肝病的首發(fā)表現在日本則80%HCC病例，在無癥狀期通過對已知有肝硬化患者的篩查發(fā)現全世界的HCC流行率與病毒性肝炎流行相平行，大多數病例伴有HBV或HCV感染,發(fā)達國家HCC發(fā)病率增加可能是HCV感染流行的直接結果酒精性、遺傳性血色素病性和罕見的原發(fā)性膽汁性肝硬化亦有相關性2021/10/104流行病學原發(fā)性肝癌是嚴重威脅人類健康的惡性腫瘤之一WHO統(tǒng)計，全球每年新發(fā)肝癌病例100~150萬例全世界45％以上的肝癌發(fā)生在我國。2021/10/105國家衛(wèi)生部1999年統(tǒng)計自90年代以來原發(fā)性肝癌已上升為惡性腫瘤的第二位,在城市僅次于肺癌,在農村僅次于胃癌全球每年約有31萬患者,中國每年有13萬患者死于肝癌，占全球肝癌死亡總數的42%深入研究肝癌的預防與治療，降低其死亡率是我們的使命2021/10/106肝癌治療歷史回顧50年代肝癌臨床的進展(大肝癌切除)

主要是建立在解剖和生化進步的基礎上;60-70年代肝癌臨床的進展（肝移植和小肝癌）主要建立在免疫學進步的基礎上；80年代肝癌臨床的進展（二期切除、局部治療等）則以電腦、新技術為主要研究背景；90年代生物學治療的進步和推動。2021/10/107國外肝癌治療現狀

Theoptimalmanagementofhepatocellularcarcinomadependsonavarietyoffactorsincludingthesize,number,anddistribution(unilobarvs.bilobar)oftumors,therelationshipofThetumortohepaticvasculature(肝癌血管)thestatusofdistantmetastases(遠處組織關系)theseverityofliverdisease(Child-Pughscore),2021/10/108thesuitabilityofthepatientforlivertransplantation,(移植適應癥?)thefunctionalstatusofthepatient,andlocalexpertise.(病人肝功專家意見)Themeansurvivalofsymptomaticpatientswithhepatocellularcarcinomaisapproximately2–3months(大約病程)Thedoublingtimeofthetumorsizeis2–3months.Optimalmanagementshouldattempttoprolongwithoutcompromisingqualityoflife.(最佳生命質量)

2021/10/109Hepatocellularcarcinomaisrelativelyinsensitivetosystemicchemotherapyorradiotherapyand,therefore,theseoptionswillnotbediscussed.Thefollowingtreatmentoptionsareavailabletopatientswithhepatocellularcarcinomainourcenter:

Surgicalresection

Livertransplantation

Cryosurgery

Hepaticarterychemoembolization

Percutaneousethanol

Radiofrequencyablation(surgicalandpercutaneous)

Cisplatingelinjection

Managementshouldbeateamapproach.

2021/10/1010國外肝癌治療SelectaTreatmentOption:RadiofrequencyAblation（消融/切除）Cryotherapy/Cryosurgery（冷凍療法/手術）Chemotherapy（化學療法）Chemoembolization（化學栓塞）PercutaneousEthanolInjection(PEI，無水酒精注射)HepaticArterialInfusion(HAI，肝動脈灌注)Radiation（放射治療）Resection（切除手術）2021/10/1011手術在肝癌治療中仍占主導地位手術治療包括:根治性切除、姑息性切除和姑息性外科和肝移植四類肝癌根治性切除是治療肝癌最重要、最有效的方法

外科手術技術的進步,肝癌手術死亡率明顯降低,術后并發(fā)癥明顯減少

外科治療已使肝癌由不治之癥變?yōu)椴糠挚芍沃Y，但最突出問題是切除率低而復發(fā)率高肝移植也只可使部分不能切除的患者獲益,但也存在術后復發(fā)、供肝來源有限、花費大、技術要求較高，難以普遍開展為提高切除率，降低復發(fā)率，延長大多數患者的生存期并提高存活質量，綜合治療規(guī)范已逐漸形成2021/10/1012我國外科手術治療肝癌的現狀肝切除術仍是目前為止肝癌治療的最有效的治療方法綜合治療在改善病人生存質量.延長病人生存時間方而發(fā)揮極積作用但肝癌的外科治療中仍然存在許多問題值得深入研究，從術前評估、治療方式的選擇、術后腫瘤的復發(fā)治療以及病人預后的判斷等諸多方而都缺少規(guī)范,需要在今后的工作中加以解決。

2021/10/1013放射介入化療栓塞是近年

肝癌非手術治療的一大進展1953年的Seldinger創(chuàng)用經皮股動脈穿刺作動脈造影現在肝動脈化療栓塞(TACE)已超過放射治療，成為非手術療法中的首選方法，適于不能切除肝癌的治療。由于肝癌血供多來自肝動脈，因此，栓塞肝動脈即可導致癌的大部分壞死。但癌結節(jié)周邊的血供來自門靜脈，單用TAE難以根治，故可以采取門靜脈肝動脈分期治療。2021/10/1014肝癌介入治療現狀采用介入療法肝動脈插管化療、栓塞方法(TACE)治療不能手術切除的肝癌和術后復發(fā)的肝癌，取得了良好的效果介入療法已被公認為治療不能手術切除和術后復發(fā)肝癌的首選方法但肝癌介入治療后復發(fā)、轉移問題仍未解決，影響了其遠期生存率。2021/10/1015超聲導引經皮穿刺

局部治療的迅速發(fā)展包括瘤內無水乙醇注射(PEI)、射頻治療、冷凍治療以及微波治療、醋酸瘤內注射、瘤內熱鹽水注射等，其中超聲導引經皮穿刺瘤內無水乙醇注射已成為不能切除小肝癌有效療法

這些治療方法優(yōu)缺點:

優(yōu)點創(chuàng)傷小、病人恢復快；

缺點有治療范圍不足隱患、易復發(fā)、預后差2021/10/1016原發(fā)性肝癌的放射學治療進展近年來隨著放射物理學和放射生理學的研究進展，進展了放療設備，采用鈷60γ射線或電子直線加速器的X射線、高能射線等，對肝癌的照射方法和范圍也有了改進，由原來的全肝照射－局部照射－全肝移動放照射－手術定位局部照射和超分割照射等，使肝癌放療效果有明顯的提高，副作用則降低到最低水平。主要包括體外放射治療和體內放射治療。2021/10/1017原發(fā)性肝癌的放射學治療進展在TACE應用之前，放射治療曾被作為肝癌非手術治療中的首選方案。隨著影像診斷技術的發(fā)展，計劃治療系統(tǒng)（TPS）的應用，使投照的范圍、劑量等準確性都有明顯的提高。照射后，半數以上的肝癌病例的病情皆可緩解。1年生存率據各家報告在34.3%～59.6%之間。近年立體定向放射治療的應用，對肝癌可望有更好的療效。放射治療不受腫瘤所在解剖部位的限制，在各種局部治療方法中是其最大的優(yōu)點。凡腫瘤相對局限，肝功能尚能代償的的病例，皆可考慮作放射治療2021/10/1018原發(fā)性肝癌的放射學療效評價放療對肝癌相對不敏感。但對于全身情況較好，肝功能基本正常的局限性腫瘤（主要位于右肝），部分病例可獲根治。對腫瘤較大或發(fā)生轉移者，也有一定姑息療效。病情較重者可用以緩解癥狀，如肝門區(qū)腫瘤或膽管壓迫所致的阻塞性黃疸、骨轉移引起的劇痛等。對于嚴重肝硬化、肝功能損害和全身情況差或伴發(fā)肝昏迷、消化道出血者不宜放療。常規(guī)外放射治療缺乏腫瘤靶向性，肝組織難以耐受高劑量放射，肝硬化對放射的耐受性更低。為提高放射療效和減輕放射性肝損傷，目前多采用移動條野照射。2021/10/1019放療與中藥合用可提高療效，中藥的主要作用是減輕放療的副作用和放射性肝損傷。采用超分割放療與肝動脈化療交替治療，可使放療增敏，并減少放射后腫瘤細胞亞致死損傷的修復。近年采用適形放療，有望安全地提高肝腫瘤內的放射劑量，盡量減少正常肝實質和周圍組織的受累。離子束治療是外放射治療的新形式，質子束能聚焦靶向肝癌組織，對于伴明顯肝硬化的肝癌患者也多能耐受。以對肝癌有親和力的抗體或非抗體作為載體，與放射性核素構成交聯(lián)物進行內放射治療，特異導向腫瘤，可較多殺傷腫瘤而較少損害正常組織。

2021/10/1020射頻消融治療肝臟腫瘤的現狀肝腫瘤射頻消融的總成功率各不相同。成功率之間的差異無疑受多種因素影響，包括患者選擇、操作者經驗及所使用的設備。目前，在影響腫瘤完全消融的因素上，瘤負荷大小可能會超過技術因素，因此增加患者長期生存率的能力受到了限制。未來射頻消融的成功主要決定于射頻電極針及發(fā)生器的設計以及對射頻消融使腫瘤壞死的合適途徑的理解。當然，與原始單極未絕緣射頻電極針相比，新型的電極針及更強大的射頻發(fā)生器會使組織壞死體積增加。進一步的改良正在進行中。未來的策略應該是改變腫瘤對射頻治療的反應2021/10/1021肝癌基因治療的進一步展望

雖然肝癌的基因治療已取得了一些進展，但仍存在著諸如治療基因尚不十分理想及體內基因轉染效率低等不足。未來應重點向以下幾個方向發(fā)展：(1)使用增殖腺病毒載體或尋找新的病毒表達載體目前使用增殖腺病毒載體的文獻報道逐年增多，如OBYX-015已進行臨床II期試驗。在新的病毒載體方面，HIV

病毒載體目前研究較熱，有望成為代替腺病毒的基因治療載體。(2)調控目的基因在細胞中的表達應用肝癌特異性基因表達載體或使用四環(huán)素轉錄控制開關系統(tǒng)使目的基因有序和可控表達。2021/10/1022(3)尋找新的肝癌相關基因，以期提高在肝癌組織中的表達陽性率。(4)多基因聯(lián)合治療。如用腺病毒介導p53,B7-1,GM-CSF和IL-2等4種目的基因能在肝癌細胞系中高效表達，且能抑制肝癌細胞的生長和誘導其凋亡。(5)聯(lián)合治療，可采用基因治療與放療、化療等相結合的綜合治療。雖然基因治療有良好的耐受性和很低的毒性，但迄今為止臨床效果仍不明顯。至少目前基因治療對轉移性肝癌的作用是有限的，但它可作為放療、化療或手術切除的輔助治療而延長患者的生存期。2021/10/1023肝移植鄭樹森院士浙江大學

肝移植是20世紀60年代后期興起的重大新技術，已成為終末期肝病最有效的臨床治療手段。國內自70年代后期開展此技術，因為各種原因至90年代后期方進人成熟階段，迄今全國肝移植例數已逾4000多例原發(fā)性肝癌作為終末期肝病，一直是肝移植的重要適應證之一，但由于早年肝癌肝移植的結果并不理想,病人多在2年內腫瘤復發(fā)死亡,因而國外不少中心已經不把晚期肝癌作為手術適應證，而僅把小肝癌作為肝移植受者。

2021/10/1024國內在肝移植早期，多以晚期肝癌為主要指征，近年由于肝移植手術技術的成熟，亦逐漸趨于以小肝癌為主要指征。但由于我國肝癌每年有11萬多人死于此病，占全世界肝癌死亡人數的53%。臨床確診的肝癌多以晚期肝癌病人為主，而前期的經驗提示晚期肝癌肝移植后確可延長生命，改善生活質量。因而肝癌是否作為肝移植的手術適應征，手術指征如何選擇，已成為我國肝移植所面臨的重要課題。2021/10/1025浙江大學鄭樹森院士指出應盡快制定中國肝癌肝移植的選擇標準目前國際上廣泛采用的米蘭標準以腫瘤大小作為肝移植的選擇標準不適合我國的國情在我國，是否對肝癌患者施行肝移植治療的關鍵是門靜脈主干及其分支有無癌栓侵犯鄭院士強調提高肝癌肝移植療效的關鍵是防治肝癌的復發(fā)，應全面考慮，在手術操作方面應盡量避免過多搬動肝臟，解剖第一肝門時，應先阻斷向肝的血流術后減少免疫抑制劑的用量等等，以獲得肝癌肝移植的最佳療效2021/10/1026我國器官移植的立法建設

衛(wèi)生部副部長黃潔夫教授介紹了我國器官移植的立法建設：我國將對器官移植進行規(guī)范，人體器官移植立法將遵循八大原則，包括自愿、知情同意、公平公正、技術準入、非商業(yè)化、自主決定、以人為本、依法行政等。在此原則基礎上我國頒布《人體器官移植條例》，黃潔夫副部長特別強調了非商業(yè)化原則，1991年世界衛(wèi)生組織通過的人體器官移植的指導性原則，規(guī)定人體及其各個部分均不應成為商業(yè)交易的對象，包括登廣告求取、提供器官，及支付、收取錢財的行為等都應予以禁止，同時也禁止任何參與器官移植程序的個人或機構收取適當的服務費用之外的報酬。2021/10/1027我國器官移植立法原則明確規(guī)定

在器官摘取、保存、運輸等項目上可以收費但器官本身絕對不能用作買賣。此外，我國還將對器官移植技術實行準入制，只有具備一定技術條件、醫(yī)療設備和技術人員的醫(yī)療機構才能從事器官移植。2021/10/1028原發(fā)性肝癌的規(guī)范化綜合治療肝癌發(fā)病隱匿,非常規(guī)體檢者發(fā)現時多屬晚期,因此就診者中適合外科治療的比例不高,能根治性切除者比例更低,即使根治性切除,術后5年轉移復發(fā)率仍高達60%以上。低切除率和高轉移復發(fā)率已成為制約肝癌外科治療效果的關鍵。為提高肝癌的治療效果,按照肝癌的發(fā)生發(fā)展規(guī)律結合具體病例的特點采用多種治療方法的有序聯(lián)合—規(guī)范化綜合治療可達到1+1>2的效果,已成為當前肝癌治療的重要環(huán)節(jié)。

2021/10/1029原則上能根治性切除者先切除,待患者肝功能與免疫能力恢復后行輔助治療,

包括:

1.肝動脈預防性灌注化療栓塞,一則可及早發(fā)現和治療可能存在的殘癌,二則可抑制再生結節(jié)的過度增生、誘發(fā)癌變。經體靜脈全身化療有害無益,口服氟脲嘧啶類藥物可徑門靜脈系統(tǒng)入肝而起一定效果。

2.免疫修飾治療。

3.中醫(yī)藥扶正理氣，增加免疫能力等等可酌情選用。2021/10/1030可根治切除者先行介入治療不僅可損壞肝功能,加大手術難度和風險同時可增加肺轉移率。術后遠期復發(fā)若估計可根治性切除者應盡量先切除然后輔助治療,其效果與首次手術相似。近期復發(fā)則應先介入或局部治療,經密切多次隨訪后證實可行根治性切除者再行根治性切除。2021/10/1031不適合根治切除者繼續(xù)介入或局部治療。估計不能耐受根治性切除的大肝癌則先行介入治療或肝動脈結扎插管繼以肝動脈灌注化療栓塞也可輔以局部治療,放射、免疫修飾、中醫(yī)中藥等,待瘤體縮小、余肝增生至可耐受根治性切除時行二步切除,然后繼續(xù)輔助治療。研究證明介入治療后即使影象學檢查腫瘤已完全死,AFP已由陽性轉為陰性者中腫瘤組織實際并未完全壞死的比例高達80%左右,因此介入后一旦適合根治性切除時應抓住機會作根治性切除,否則可能永遠失去根治機會。

2021/10/1032姑息性切除因效果極差原則上應該放棄,唯一例外是伴有門靜脈主干癌栓或膽管癌栓形成者因非手術治療效果極差,如估計患者能夠耐受手術可在切除腫瘤同時取出門靜脈或膽管內癌栓,并于肝動脈和門靜脈內植入藥物輸注裝置、備術后灌注化療,經驗表明此雖為姑息性切除但其效果常優(yōu)于非手術治療,少數甚至有存活5年以上的希望。2021/10/103321世紀外科仍將在肝癌的治療中占重要地位，其作用還可能因其他療法的進步，特別是局部治療與生物治療的進步而賦予新的生命力。在小肝癌的治療上，外科可能部分被局部治療所取代；在大肝癌的治療上，隨著局部治療的進步，外科將在縮小后切除方面發(fā)揮更大作用；由于預防轉移復發(fā)研究的進步，外科療效將有較大幅度提高。

2021/10/103421世紀肝癌的非手術治療中，局部治療仍將有較大發(fā)展，如Rossi等經皮使用可擴展的RF（射頻）針型電極，治療小于3.5厘米肝癌，