《藥物化學基礎(chǔ)》第5章：鎮(zhèn)痛藥

第5章鎮(zhèn)痛藥第一頁，共二十三頁。主要內(nèi)容第1節(jié)嗎啡及半合成衍生物一、嗎啡生物堿類二、嗎啡的半合成衍生物第2節(jié)嗎啡的全合成代用品一、全合成代用品結(jié)構(gòu)類型二、常用藥物第3節(jié)內(nèi)源性鎮(zhèn)痛物第二頁，共二十三頁。學習目標1．掌握鎮(zhèn)痛藥的分類；鹽酸嗎啡、鹽酸哌替啶的化學結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、作用特點。2．理解磷酸可待因、枸櫞酸芬太尼、噴他佐辛的理化性質(zhì)和作用特點。3．了解內(nèi)源性鎮(zhèn)痛物質(zhì)和鎮(zhèn)痛藥的受體模型及受體學說。第三頁，共二十三頁。

鎮(zhèn)痛藥概念：又稱麻醉性鎮(zhèn)痛藥

①作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)；②減輕或消除疼痛以及疼痛引起的

精神緊張和煩躁不安等情緒③不影響意識及其他感覺

特點：多數(shù)藥物反復使用可成癮

使用中按麻醉藥品實施特殊管理第四頁，共二十三頁。第1節(jié)嗎啡及半合成衍生物1804從阿片中提取分離得到純品嗎啡；1847年確定分子式；1927年闡明化學結(jié)構(gòu)；1952年完成全合成；1968年證明其絕對構(gòu)型；70年代后，揭示出其作用機制嗎啡的來源：罌粟科植物罌粟或白花罌粟的漿果濃縮物即阿片第五頁，共二十三頁。一、嗎啡生物堿類代表藥：鹽酸嗎啡結(jié)構(gòu)性質(zhì)醚結(jié)構(gòu)在酸性下分解常用其鹽酸鹽顯酸性叔胺基生成阿撲嗎啡鑒別使用中采取防穩(wěn)定措施被鐵氰化鉀氧化與FeCl3反應(yīng)顯藍色被空氣氧化與FeCl3反應(yīng)還原性酚羥基顯藍紫色顯藍色酸堿兩性顯堿性與甲醛硫酸反應(yīng)苯環(huán)第六頁，共二十三頁。嗎啡在光照下被空氣氧化，生成毒性較大的偽嗎啡（雙嗎啡，5-2）和N-氧化嗎啡（5-3）的反應(yīng)：第七頁，共二十三頁。嗎啡在酸性溶液中加熱，可脫水并進行分子重排，生成阿撲嗎啡（5-4）。阿撲嗎啡被稀硝酸氧化成鄰醌化合物（5-5）的反應(yīng)：

第八頁，共二十三頁。二、嗎啡的半合成衍生物常見結(jié)構(gòu)類型：可待因狄奧寧

海洛因二氫埃托菲

第九頁，共二十三頁。二、嗎啡的半合成衍生物代表藥：磷酸可待因CodeinePhosphate

結(jié)構(gòu)性質(zhì)與嗎啡比較：藥名結(jié)構(gòu)化學性質(zhì)

甲醛硫酸試液

三氯化鐵試液嗎啡藍紫色可待因甲基嗎啡

紅紫色不顯色，與濃硫酸溶液共熱顯藍紫色第十頁，共二十三頁。第2節(jié)嗎啡的全合成代用品化學結(jié)構(gòu)類型及常用藥物

：苯基哌啶類：哌替啶、芬太尼氨基酮類：美沙酮嗎啡烴類：左啡諾苯嗎喃類：噴他佐辛其他類：曲馬多、布桂嗪第十一頁，共二十三頁。案例5-1

如果你是一名藥師，遇到了下面的情況：李某在建筑工地上不小心被砸傷了，轉(zhuǎn)院到你所在的醫(yī)院，從受傷到現(xiàn)在，原醫(yī)院對李某使用嗎啡鎮(zhèn)痛已有4個多月。李某的主治醫(yī)生考慮長期使用嗎啡，可能會導致藥物的依賴性和成癮性，醫(yī)生想更換鎮(zhèn)痛藥物，特向你提出咨詢。

問題：1.合成鎮(zhèn)痛藥的結(jié)構(gòu)類型有哪些？各有何特點？2.合成鎮(zhèn)痛藥與嗎啡的化學結(jié)構(gòu)、活性有何異同？3.在可待因、哌替啶、噴他佐辛三種鎮(zhèn)痛藥物中，你會推薦給患者使用哪種藥物，為什么？第十二頁，共二十三頁。一、苯基哌啶類代表藥：鹽酸哌替啶PethidineHydrochloride結(jié)構(gòu)與性質(zhì)苯環(huán)，與甲醛－硫酸試液反應(yīng)顯橙紅色酯鍵，苯基的電子效應(yīng)及空間位阻影響水解性較小鑒別，與嗎啡區(qū)別第十三頁，共二十三頁。一、苯基哌啶類代表藥：枸櫞酸芬太尼FentanylCitrate結(jié)構(gòu)與性質(zhì)顯枸櫞酸鹽的鑒別反應(yīng)甲醛硫酸試液橙紅色第十四頁，共二十三頁。二、氨基酮類代表藥：鹽酸美沙酮MethadoneHydrochloride

結(jié)構(gòu)與性質(zhì)羰基位阻較大，不發(fā)生一般羰基的反應(yīng)叔胺結(jié)構(gòu)，具有較強堿性可與生物堿沉淀試劑反應(yīng)第十五頁，共二十三頁。三、嗎啡烴類嗎啡烴類為嗎啡結(jié)構(gòu)中去掉呋喃環(huán)，保留其余四環(huán)的一類化合物。常見：左啡諾布托啡諾第十六頁，共二十三頁。四、苯嗎喃類代表藥：噴他佐辛Pentazocine

結(jié)構(gòu)與性質(zhì)三個手性碳原子，左旋體的鎮(zhèn)痛活性比右旋體強，藥用外消旋體酚羥基，遇三氯化鐵稀硫酸溶液呈黃色使酸性高錳酸鉀溶液褪色第十七頁，共二十三頁。

案例5-1

如果你是一名藥師，遇到了下面的情況：李某在建筑工地上不小心被砸傷了，轉(zhuǎn)院到你所在的醫(yī)院，從受傷到現(xiàn)在，原醫(yī)院對李某使用嗎啡鎮(zhèn)痛已有4個多月。李某的主治醫(yī)生考慮長期使用嗎啡，可能會導致藥物的依賴性和成癮性，醫(yī)生想更換鎮(zhèn)痛藥物，特向你提出咨詢。問題：在嗎啡、可待因、度冷丁、噴他佐辛四種鎮(zhèn)痛藥物中，你會推薦給患者使用哪種藥物，為什么？第十八頁，共二十三頁。五、其他類鎮(zhèn)痛藥物臨床常用藥物及結(jié)構(gòu)類型曲馬多

布桂嗪

苯噻啶

第十九頁，共二十三頁。

第三節(jié)內(nèi)源性鎮(zhèn)痛物1973年在動物腦內(nèi)發(fā)現(xiàn)了嗎啡受體（阿片受體），有人推測人和動物體內(nèi)應(yīng)有內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)作為阿片受體的天然配基。1974年從豬腦內(nèi)提取、分離、純化兩種具有嗎啡樣鎮(zhèn)痛作用的五肽，統(tǒng)稱為腦啡肽，即：

亮氨酸腦啡肽（LE）甲硫氨酸腦啡肽（ME）繼腦啡肽發(fā)現(xiàn)之后，又陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了具有鎮(zhèn)痛活性的內(nèi)源性物質(zhì)20多種，如16肽的α-內(nèi)啡肽，31肽的β-內(nèi)啡肽等，我們將這些內(nèi)源性鎮(zhèn)痛多肽統(tǒng)稱為內(nèi)啡肽。H-酪-甘-甘-苯丙-甲硫-OHH-酪-甘-甘-苯丙-亮-OH第二十頁，共二十三頁。鎮(zhèn)痛藥的構(gòu)效關(guān)系包括三個結(jié)構(gòu)部分：①分子結(jié)構(gòu)中具有一個平坦的芳環(huán)結(jié)構(gòu)，通過范德華力與受體的平坦區(qū)結(jié)合；②分子中具有一個堿性中心，在生理pH條件下，大部分電離為陽離子，并通過靜電力與受體表面的陰離子部位相結(jié)合；③堿性中心與平坦的芳環(huán)結(jié)構(gòu)在同一平面，含有哌啶或類似哌啶空間結(jié)構(gòu)的烴基部分在立體構(gòu)型中突出于平面的前方，可以嵌入受體中的凹槽部位產(chǎn)生疏水性結(jié)合。第二十一頁，共二十三頁。阿片受體模型陰離子部位凹槽平坦芳香結(jié)構(gòu)第二十二頁，共二十三頁。內(nèi)容總結(jié)第5章鎮(zhèn)痛藥。第5章鎮(zhèn)痛藥。第3節(jié)內(nèi)源性鎮(zhèn)痛物。鹽酸嗎啡、鹽酸哌替啶的化學結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、作用特點。2．理解磷酸可待因、枸櫞酸芬太尼、噴他佐辛的理化性質(zhì)和作用特點。3．了解內(nèi)源性鎮(zhèn)痛物質(zhì)和鎮(zhèn)痛藥的受體模型及受體學說。②減輕或消除疼痛以及疼痛引起的精神緊張和煩躁不安等情緒。第1節(jié)嗎啡及半合成衍生物。阿撲嗎啡被稀硝