喹諾酮類藥物的臨床應用張志岷

喹諾酮類抗菌藥物的臨床

應用福建省級機關(guān)醫(yī)院呼吸科張志岷

1.抗菌藥物的基礎知識

2.喹諾酮類抗菌藥物

內(nèi)容抗菌藥物

定義：抗菌藥物是指一類抑制或殺滅致病微生物或細菌的藥物。來源：①由微生物合成，稱為抗生素，如青霉素、紅霉素等②以微生物生物合成的抗生素為基礎，對其結(jié)構(gòu)進行改造后獲得的新化合物，稱為半合成抗生素，如哌拉西林、頭孢唑啉等③完全由人工合成的抗細菌藥物，稱為抗菌藥，如磺胺類、喹諾酮類藥物

抗菌藥物的分類1.β-內(nèi)酰胺類：青霉素、頭孢菌素等2.氨基糖苷類：慶大霉素、妥布霉素、阿米卡星、依替米星、奈替米星等3.大環(huán)內(nèi)酯類：紅霉素、羅紅霉素、阿奇霉素等4.四環(huán)素類：強力霉素、四環(huán)素、米諾環(huán)素等5.林可胺類：林可霉素、克林霉素等6.多肽類：萬古霉素、去甲萬古霉素等7.喹諾酮類抗菌藥8.磺胺類：磺胺嘧啶、復方新諾明等9.抗真菌藥物10.其他：利奈唑胺、磷霉素、甲硝唑等抗菌藥物作用機制

干擾細菌細胞壁的合成如β-內(nèi)酰胺類抗生素、磷霉素等損傷治病菌細胞膜如兩性霉素B、酮康唑等影響細胞內(nèi)生命物質(zhì)的合成：抑制細菌蛋白質(zhì)的合成如氨基糖苷類、大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類等抑制細菌核酸的代謝如喹諾酮類、利福平等影響細菌葉酸代謝如磺胺類、甲氧芐啶體外抗細菌活性表達方式

最低殺菌濃度（MBC）：能夠殺滅培養(yǎng)基內(nèi)細菌的最低濃度最低抑菌濃度（MIC）：能夠抑制培養(yǎng)基內(nèi)細菌生長的最低濃度半衰期（T1/2）：藥物在血漿中最高濃度降低一半所需的時間抗菌藥物治療性應用的基本原則診斷為細菌性感染者，方有指征應用抗菌藥物盡早查明感染病原，根據(jù)病原種類及細菌藥物敏感試驗結(jié)果選用抗菌藥物按照藥物的抗菌作用特點及其體內(nèi)過程特點選擇用藥抗菌藥物治療方案應綜合患者病情、病原菌種類及抗菌藥物特點制訂喹諾酮類抗菌藥物各代的分類、特點及其臨床應用藥物特點及作用機制喹諾酮類藥物是一種DNA旋轉(zhuǎn)酶抑制劑，它作用于細菌DNA旋轉(zhuǎn)酶，干擾DNA超螺旋結(jié)構(gòu)的解旋，從而阻礙DNA的復制，而呈現(xiàn)殺菌作用，故在分類上屬慢效殺菌劑。

口服吸收快，基本不受食物的影響，1～2小時達到血濃度峰值。體內(nèi)分布廣泛，在肝、腎、胰、淋巴結(jié)、腮腺、支氣管黏膜、膽道及尿液中的濃度均高于血濃度。喹諾酮代謝后大部分隨尿排泄。

喹諾酮的作用機理：為抑制細菌DNA的合成和復制而起殺菌作用，且對細菌細胞壁有強大的穿透破壞能力，如此雙管齊下，發(fā)揮出強大的殺菌作用。其抗菌后效應（PAE）強大而持久。

一般而言，在革蘭陰性桿菌中，喹諾酮類藥物作用的首要靶位是DNA解旋酶；而在革蘭陽性球菌中，作用的首要靶位則是拓撲異構(gòu)酶Ⅳ。

本類藥物的共同特點是：抗菌作用強大，抗菌譜較廣，主要對抗革蘭氏陰性菌，對革蘭氏陽性菌也有相當作用。在體內(nèi)的分布較廣，可進入大多數(shù)藥物不能進入的骨、關(guān)節(jié)和前列腺組織等。喹諾酮類與其他多種抗菌藥物間沒有交叉耐藥性，有利于其他抗生素聯(lián)合用藥。

喹諾酮類藥物的殺菌作用呈濃度依賴性，并且具有明顯的抗生素后效應，其體內(nèi)細菌清除率和臨床有效率與AUC[（血清藥物濃度一時間）曲線下面積]0-24/MIC、Cmax（最大藥物濃度或藥物峰濃度）/MIC呈正相關(guān)根據(jù)藥代動力學/藥效動力學（PK/PD）特征，從藥代動力學角度考慮，理想的給藥方案是每日劑量單次給藥，以達到最高的血漿Cmax和AUC0-24。喹諾酮類藥物的臨床應用現(xiàn)狀

1.用量大：喹諾酮類藥物已經(jīng)成為全球銷量儀次于β-內(nèi)酰胺類抗生素的第2大類抗感染藥物。在我國，喹諾酮類藥物的銷售額已經(jīng)多年穩(wěn)居抗感染藥物的第2位，且一直以年平均超過10％的速率快速增長。環(huán)丙沙星曾經(jīng)多年高居國內(nèi)喹諾酮類藥物用量的首位，但隨著“呼吸喹諾酮類藥物”的相繼上市，其所占比例近年來呈逐漸下降趨勢?！昂粑Z酮類藥物”的用量卻快速上升，全國690家醫(yī)院2006年第2季度的用藥分析報告顯示，有兩種喹諾酮類藥物進入了藥品銷售額的前20位，其中左氧氟沙星的銷售額居所有藥品的第6位和抗感染藥品的第3位，加替沙星的銷售額居所有藥品的第10位和抗感染藥品的第4位，而環(huán)丙沙星已經(jīng)退出藥品銷量的前20位。2.不合理使用問題：喹諾酮類藥物普遍具有過敏反應少、給藥方法簡便等特點，因此許多品種臨床應用十分普遍，但不合理用藥現(xiàn)象也比較突出：用藥指征掌握不夠嚴格，如外科手術(shù)中的預防性應用和急性上呼吸道感染治療中的不當使用；忽視或不熟悉喹諾酮類藥物品種間的差別，對品種的選擇比較隨意；療程和用藥劑量不當，不合理的長療程用藥現(xiàn)象比較普遍；對喹諾酮類藥物的毒性及不良反應和藥物相互作用缺乏警惕性，導致用藥風險增加。3.非醫(yī)療性濫用問題：我國畜牧業(yè)和水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)中喹諾酮類藥物的濫用情況比較嚴重，突出地表現(xiàn)為用量大、品種多、使用范圍廣，可能是導致我國細菌耐藥性快速發(fā)展的主要原因之一。喹諾酮類藥物種類第一代：抗菌譜窄，僅對大腸桿菌、痢疾桿菌和變形桿菌等少數(shù)幾種菌有效。代表藥物為：萘啶酸、吡咯酸，因療效不佳，副作用大，現(xiàn)已完全淘汰。

第二代：1980年推出，抗菌譜有所擴大，在尿液和膽汁中濃度很高，對急慢性腎盂腎炎、膀胱炎和前列腺炎等尿路感染及膽道感染、菌痢和腸炎等療效更好。代表品種為吡哌酸（PPA）和甲氧惡喹酸等。因副作用仍較大，故目前除PPA偶用外，其他已淘汰。

第三代：上世紀80年代問世，抗菌譜更為擴大，抗菌作用強?？蓪鼓退幮云咸亚蚓雀锾m氏陽性菌，對革蘭氏陰性菌療效更佳。本類藥物分子中均含氟原子，故稱氟喹諾酮類。主要品種有：氟哌酸、氧氟沙星、左氧氟沙星、環(huán)丙沙星、依諾沙星、甲氟沙星、恩諾沙星、洛美沙星、氟羅沙星、加替沙星和司帕沙星等等。

第四代踏：第四億代喹諾棒酮類抗雞生素，棗如莫西績沙星和酬吉米沙禿星等。主要特借點：結(jié)倦構(gòu)中有展新型的8－甲氧漫氟喹諾貿(mào)酮，甲槽氧基引漠入有助時于加強對抗厭氧慣菌活性昌，而C－7位上的廚氮雙環(huán)秋結(jié)構(gòu)則千加強抗六革蘭氏儲陽性菌叔活性，稍并保持徹了原來籃抗革蘭洋氏陰性冠菌的活煙性，副懸作用更洋小，但享價格較議貴。莫西沙星三對抗菌藥梁的最大貢捎獻為：在編對G＋球誕菌活性基淺礎上，增她加對厭氧敏菌的活性江，同時對頂肺炎衣原兄體、支原炊體及軍團著菌等亦有流效。吉米沙星們更加增強迎了對G＋悠球菌的活澡性，對M訓RSA、罩肺炎衣原轉(zhuǎn)體和支原鳳體及軍團肚菌肺炎等塘都有較好架的作用。氟喹諾酮也類藥物具士有以下突遭出優(yōu)點：溜①抗菌杜作用機制智獨特，與堆其他抗生距素及抗菌說藥無明顯純交叉耐藥租性，但氟檔喹諾酮類駕藥物之間輛有交叉耐墾藥性；②趨抗菌譜植廣，對大略多數(shù)革蘭植陰性菌和竄革蘭陽性孟菌均有較淹強抗菌作相用；③加抗菌作用匹強；④逃組織擴散尖廣、穿透良力強；⑤菌用藥方項便；⑥惰毒性小，僻不良反應它少且輕；稼⑦可滲墊入巨噬細街胞內(nèi)，較要好地發(fā)揮名細胞內(nèi)殺隔菌作用（拳結(jié)核分枝枕桿菌是巨化噬細胞內(nèi)畏寄生菌）布，可用于腦結(jié)核分枝置桿菌感染殖，尤其是競左氧氟沙煩星和莫西縫沙星對多策耐藥的結(jié)蠶核分枝桿海菌也有很彼強的殺菌塔作用；⑧穗本類藥便物（諾氟聯(lián)沙星除外缺）是目前惱治療傷寒供的有效藥謝物?！九R床應用】氟喹諾酮松類適用于供治療敏感普菌引起的宮感染。包括：兄泌尿生寧殖道感銀染、腸支道感染戒、呼吸滾道感染殺、骨骼魄系統(tǒng)感崗染（骨艘髓炎和魔骨關(guān)節(jié)凈感染托）、皮降膚軟組爬織感染襲等各種匯感染。給藥方考案根據(jù)喹諾慢酮類藥物尿的PK/必PD特征，從朵藥代動力牢學角度考叼慮，理想拆的給藥方診案是每日劑墨量單次振給藥，以達肅到最高品的血漿Cma亦x和AUC0-24。目前，新諒喹諾酮類冶藥物如莫嘗西沙星、拜加替沙星奮大多采用欺該方案，400警mg/哄QD較早上市特的喹諾酮飛類品種如鬧環(huán)丙沙星爸目前并未神采用每日辰劑量單次珠給藥方案刺，一方面有是因為半駝衰期太短某（4h），單次是給藥無法翠保證獲得店理想的AUC0-2炎4，而顧武慮單次美大劑量鼻給藥的飼毒性反啄應也是勇重要原戚因之一品。就藥物雄劑量而恨言，目曲前國內(nèi)騰對環(huán)丙核沙星和己左氧氟戴沙星均法采用0.4g晶/d的劑量蹄。按照PK/熔PD理論，甜這種劑冒量無論鳳是對肺悲炎鏈球疼菌還是近對革蘭耳陰性桿抖菌均不覽可能獲殺得理想達的AUC格/MI廢C和Cmax憤/MIC，并且很坡容易將致斗病菌長時霉間置于耐惱藥突變選漂擇窗之內(nèi)縱，進而導鋤致耐藥突眼變菌株的供選擇性增柱殖和流行.近年來國揉外已經(jīng)提掩高了左氧倉氟沙星和疾環(huán)丙沙星兇的日推薦柱劑量，在ATS登2005年頒布敲的醫(yī)院娃獲得性皂肺炎（HAP）、呼倉吸機相滿關(guān)性肺杯炎（VAP）和醫(yī)權(quán)療衛(wèi)生椅相關(guān)性呼肺炎（HCA襖P）診治指鳴南中，左塊氧氟沙星靈和環(huán)丙沙維星的日推水薦劑量分購別達到了750很mg/紙Qd和400m罩g/Q8膝h。呼吸喹諾仰酮類藥物20世紀90年代后崖，左氧帳氟沙星葬、加替論沙星、關(guān)莫西沙巾星及吉伐米沙星描等品種箱相繼投米入臨床講應用。佛在體外喚抗菌活招性方面壩，雖然夕這些品獎種對革咱蘭陰性元桿菌的后抗菌活錯性并不譜優(yōu)于環(huán)瓜丙沙星參，但對肺炎鏈斗球菌、給厭氧菌燃以及肺鄭炎支原延體、肺乏炎衣原役體、嗜漲肺軍團嚼菌等非資典型致億病原的遺抗菌活彈性卻顯廣著增強（左氧巴氟沙星孩對厭氧報菌的抗肺菌活性霜較弱）的，能夠浸比較全幕面地覆殲蓋社區(qū)怨獲得性忙呼吸道廟感染的室常見致另病原；在藥代動撿力學方面例，這些品太種在肺組尋織和呼吸弓道分泌物攝中的藥物姜濃度明顯黃高于環(huán)丙到沙星，而拋且半衰期急更長、口毛服劑型的間生物利用最度更高。債由于這些廊新的氟喹膜諾酮類藥偶物在抗菌朝活性和藥想代動力學帽方面能夠稻較好滿足宮社區(qū)獲得束性下呼吸啄道感染的來治療需要咳，因此常尸被統(tǒng)稱為伯“呼吸喹諾洗酮類藥物”。1.成人訓社區(qū)獲得熄性肺炎（隱CAP）疏經(jīng)驗性治璃療根據(jù)我國2006年版“鄉(xiāng)豐社區(qū)獲姐得性肺狗炎診斷鈔和治療襪指南”備中推薦帶的經(jīng)驗保性治療冶方案，僑呼吸喹踢諾酮藥伯物可用爽于青壯年無榴基礎疾病直的CAP患者、念老年或馳有基礎武疾病的CAP患者、峽需入院荷治療但聰不必收遭住ICU的CAP患者以下及需要樸人住ICU但無銅綠錢假單胞菌班感染危險件因素的重聾癥患者，其中后圓兩組患者宮推薦采用濃靜脈滴注翠給藥。在2007年美國IDS券A/A名TS聯(lián)合發(fā)罰表的CAP指南中，勇對于有合威并癥、免歉疫功能受峽損、接受馬免疫抑制訓劑治療、3個月內(nèi)則接受過編其他抗蓋菌藥物政治療或院存在其杏他多藥杜耐藥肺雀炎鏈球倚菌感染盞危險因語素的門泡診CAP患者以馬及不需貧要入住ICU的普通CAP住院患者晝，也推薦左氧氟沙美星、吉米扎沙星和莫讀西沙星等呼吸喹花諾酮類藥憤物作為一單線治療藥姻物。2.醫(yī)豎院獲得經(jīng)性肺炎逢（HA菠P）無多藥籮耐藥菌支感染高乒危因素遲的早發(fā)性HAP：初始經(jīng)拜驗性治療愧需要覆蓋骨的主要致和病原包括肺炎鏈嶺球菌、括流感嗜演血桿菌鞭、MRSA和非耐藥既的革蘭陰丘性腸道桿恨菌，左氧氟中沙星、莫紹西沙星、扮加替沙星頑等呼吸喹揀諾酮類藥顛物或環(huán)丙久沙星單藥癥可作為初后始治療的盜選擇之一瀉，但鑒于兩我國大腸埃故希菌對喹諾掙酮類藥第物的高殃耐藥率助，當病憤原菌已汁經(jīng)明確勢為大腸件埃希菌廚時，除尚非有藥歪敏試驗鐮結(jié)果的昨支持，兼原則上物不宜選糾擇喹諾見酮類藥退物。遲發(fā)性HAP或存在多批藥耐藥菌艦感染高危珠因素的HAP：經(jīng)驗性弊治療除需宰覆蓋早發(fā)商性HAP的致病原畏外，還必廚須覆蓋銅綠假惹單胞菌蜘、鮑曼袋不動桿增菌、多溪耐藥的俗革蘭陰溫性腸道嗓桿菌、包嗜麥芽附窄食假虹單胞菌錦以及MRSA等多藥耐為藥細菌。環(huán)丙沙寒星和左猛氧氟沙椒星具有者較好的繳抗假單扎胞菌活宿性，可喇與其他抓抗假單趟胞菌藥維物聯(lián)用役覆蓋銅暴綠假單窗胞菌，稈但當病婆原菌已分經(jīng)明確戴為大腸恥埃希菌描時，除第非有藥蹲敏試驗沃結(jié)果的刮支持，弦原則上綢不宜選貓擇喹諾身酮類藥菜物。莫西沙星準、吉米沙鉗星對銅綠象假單胞菌找的抗菌活符性并不理想，因此酬不宜作辱為遲發(fā)聰性HAP或存在多疼藥耐藥菌隆感染高危狀因素的HAP患者的認經(jīng)驗性耀治療藥糧物。3.慢性約阻塞性肺綱疾病急性陷加重（A屑ECOP幅D）細菌和絹非典型碰病原體驢導致的基下呼吸柜道感染染是AECO衡PD發(fā)病的主躁要原因之憲一。近年象來的研究撈結(jié)果顯示障，COP行D患者在穩(wěn)存定期氣道誦內(nèi)已存在付細菌定植搬，氣道內(nèi)兄細菌定植盼可加重氣微道炎癥，炎在AECO練PD時氣道勉內(nèi)定植躍菌濃度矮明顯增鋼加。對AECO免PD患者積乳極有效胃地進行鑰抗菌治逐療不僅戚可迅速殖緩解患逝者的癥維狀，而上且可有暮效降低閉氣道內(nèi)煮細菌的離負荷量漂，預防藝下一次泥急性加暖重。COP及D輕度加庫重且無批耐藥菌逮感染危炮險因素唱的患者每初始治找療時需澤要覆蓋遣的致病儉原主要丑為流感樓嗜血桿體菌、肺來炎鏈球鴿菌、卡溝他莫拉封菌、肺緊炎支原蔑體；中度加古重、無慰銅綠假肌單胞菌辜感染危廉險因素性的患者最初始治沒療時需羽要覆蓋擠的致病筍原除前卻面提到蜂的致病勻原外，貧還包括蹄產(chǎn)酶的根流感嗜所血桿菌潑和卡他饑莫拉菌梁、青霉使素耐藥眾的肺炎櫻鏈球菌產(chǎn)、革蘭臂陰性腸厲道桿菌以上這閑兩類患向者均可之選擇左追氧氟沙鉛星、莫鑒西沙星煉、吉米姓沙星等解呼吸喹掀諾酮類尾藥物單倍藥進行纏經(jīng)驗性扛治療；COPD中重度加吸重且有銅恢綠假單胞店菌感染危拴險因素的證患者初始宜抗感染治耽療還必須于覆蓋銅綠假顫單胞菌，因此跨，一般漢不宜選股用莫西據(jù)沙星、臣吉米沙迎星等藥汗物，但黎可選用撫具有抗粱假單胞竹菌活性餓的環(huán)丙沙書星或左悉氧氟沙襯星與其他抗俊假單胞菌談藥物聯(lián)合撒進行經(jīng)驗柳性治療。細菌耐藥底性氟喹諾拒酮類藥樹物現(xiàn)已客成為臨慈床抗感圈染化療竄的一類遣重要藥狹物，尤菊其對以莊質(zhì)粒介械導的耐蹈藥菌所動致各種播嚴重感仇染具有緊重要的超臨床價絡值。但隨著球氟喹諾機酮類藥生物的廣怒泛應用蜓，對此鍬類藥物莫耐藥的濕菌株呈置上升趨桐勢，應輩引起注胡意。國內(nèi)對氟俘喹諾酮類臂藥物的不鑼規(guī)范應用湊，導致耐棟藥菌株日到趨增多、清耐藥率日棍趨上升。洲尤其大腸埃希熊菌對氟喹諾距酮類藥物降的耐藥性配更為嚴重橡。在200鋤4一2005年度衛(wèi)生踢部全國細蓮菌耐藥監(jiān)徑測中心網(wǎng)區(qū)對全國20家醫(yī)院虜監(jiān)測結(jié)東果顯示絨，大腸狠埃希菌倦對環(huán)丙待沙星、頃左氧氟背沙星、提莫西沙娘星的耐黨藥率分未別為64句.9％、56.綁7％和55衡.7％。200懼6一200慚7年度衛(wèi)生絲式部全國細報菌耐藥監(jiān)屈測網(wǎng)對全叨國84家醫(yī)院監(jiān)板測結(jié)果顯對示，大腸申埃希菌對患環(huán)丙沙星懼的耐藥率仿為71.切3%療,對左氧獎氟沙星政的耐藥持率為67微.2％。個別絹省市對環(huán)象丙沙星的抄耐藥率高味于80泰%，左氧氟母沙星的耐售藥率接近80％。常見耐術(shù)藥菌包乘括金葡削菌、腸系球菌和玩假單胞套菌等。產(chǎn)生原謎因基因突影變：包條括：①弟靶酶(細菌DNA回旋酶)結(jié)構(gòu)改變用；②胞漿俯膜通透性搏降低，對爺藥物攝取毫量減少；搭③細菌主次動排出系灰統(tǒng)加強，餓促抗菌藥忠外排。DNA回旋酶與萌藥物的親倉和力下降鬼。喹諾酮類瓜藥物不良預反應總的來毛說，本怪類藥物譜的不良大反應在驕所有幾霉大類抗匙生素中蜘是比較躺輕微的正。中樞神桿經(jīng)系統(tǒng)常：副反催應發(fā)生劈燕率約為1％。其對紐奉中樞神經(jīng)便有抑制作隱用，表現(xiàn)于為頭痛、苗眩暈、失問眠、幻覺互、記憶減活退，極個名別表現(xiàn)為倉手足麻木油、手指顫共抖等，有甘精神病和癲癇史者忌用廚。骨骼影響番：本類藥鉗易濃縮、罰沉積于骨丹髓中，直宣接毒害軟民骨細胞的胳發(fā)育，影從響兒童和刪胎兒的骨曉骼發(fā)育。句故孕婦和約18歲以坦下的小兒份應禁用?？热槟阜幘咂陂g，應穩(wěn)停止哺乳宣。消化道襖系統(tǒng)：歇副作用布發(fā)生率喝很低。欣主要表沾現(xiàn)為惡躁心嘔吐男、食欲足不振、犬腹痛腹盾瀉等，庸停藥后榴即消失違；長期突應用可倦致細菌寶性腹瀉煩。大劑量或慈長期應用膀該類藥物皇可致肝損誦害。使谷課草轉(zhuǎn)氨酶熊、谷丙轉(zhuǎn)趙氨酶和乳獵酸脫氫酶蜜等升高，論表現(xiàn)為藥普物性黃疸府，鞏膜、袍皮膚和黏予膜黃染。變態(tài)反應許（過敏反拌應）：見全于個別特騎異體質(zhì)者張，主要表霜現(xiàn)為皮疹掙、蕁麻疹里、皮炎和航剝脫性皮搞炎等，以玩環(huán)丙沙星勸和諾氟沙會星為多。配一般發(fā)生組在服藥后未幾天至數(shù)掀周后，嚴筐重時可見蘋哮喘、呼葵吸困難、載喉頭水腫央、血管性賭水腫、過下敏性脈管釋炎和過敏扁性休克等優(yōu)嚴重過敏書反應。部分喹擠諾酮類里藥物（吉如洛美頌沙星等泡）有一際顯著特垃點，即誤光敏反內(nèi)應。服壟藥后即宜使無陽聾光直接跡照射也梯可發(fā)生糟，在陽賀光下更攪為嚴重緒。服藥墨后應避睛免日曬細，也不慚要接受葡人工紫日外線的以照射。狼靜脈滴悉注時應坊注意避級光。泌尿系鋸統(tǒng)影響淡：本類欺藥大都顫以原形山從尿中旗排泄，瞎其尿液未濃度高們于血濃辣度5～6倍，對腎吳臟可造成秧不同程度安的影響，冰主要有血閥尿、結(jié)晶油尿等。血永尿是藥物盾在尿中形肥成結(jié)晶所恐致，并無維腎實質(zhì)損鞋害，但腎睜功能不全健者慎用。極少部分愛患者可出背現(xiàn)高尿酸猛血癥，甚朗至可出現(xiàn)謊過敏性間啄質(zhì)性腎炎先或少尿性航腎衰。藥物的相雷互作用堿性藥互物、抗講膽堿藥榜、H2