從血糖長期控制的重要性看新老降糖藥的差異

從血糖長期控制的重要性

看新老降糖藥的差異我國糖尿病血糖控制狀況不容樂觀2010年全國98658名≥18歲成人糖尿病調(diào)查數(shù)據(jù)顯示：在所有糖尿病患者中，接受治療的患者僅為25.8%，血糖控制率不到40%n=11444“知曉”是指所有糖尿病患者中報告了確診糖尿病的患者比例；“治療”是指所有糖尿病患者中使用糖尿病治療藥物的患者比例；“血糖控制”是指接受治療后HbA1c<7.0%的患者比例。XuY,etal;2010ChinaNoncommunicableDiseaseSurveillanceGroup.JAMA.2013;310(9):948-959.30.1%25.8%39.7%糖尿病高血糖與大血管并發(fā)癥密切相關(guān)UKPDS35研究：糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生率與血糖水平具有強相關(guān)性，隨著血糖水平升高，心肌梗死、卒中、心衰的發(fā)生風(fēng)險呈現(xiàn)上升趨勢StrattonIM,etal.BMJ.2000;321(7258):405-412.HbA1c(%)危險比危險比心肌梗死HbA1c(%)HbA1c(%)危險比卒中心衰HbA1c每降低1%，心肌梗死的相對發(fā)生風(fēng)險可顯著降低14%（P<0.0001）、卒中風(fēng)險可顯著降低12%（P=0.035）、心衰風(fēng)險可顯著降低16%（P=0.021）。研究設(shè)計：UKPDS35研究是一項在英格蘭、蘇格蘭和北愛爾蘭23家醫(yī)院開展的前瞻性、觀察性研究，旨在確定2型糖尿病患者高血糖與糖尿病并發(fā)癥（大血管和微血管并發(fā)癥）的關(guān)系。研究中4585名患者被納入并發(fā)癥發(fā)生率分析，3642名患者被納入并發(fā)癥相對風(fēng)險分析。主要復(fù)合終點為與糖尿病相關(guān)的任何終點或死亡、全因死亡率。次要復(fù)合終點包括心肌梗死、卒中、截肢（包括外周血管疾病引起的死亡）和微血管疾?。ㄖ饕獮橐暰W(wǎng)膜光凝術(shù)）。單一終點包括非致死性心衰和白內(nèi)障摘除術(shù)。糖尿病高血糖與微血管并發(fā)癥密切相關(guān)中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會.中華糖尿病雜志2014,6(7):447-498.StrattonIM,etal.BMJ.2000;321(7258):405-412.微血管并發(fā)癥糖尿病視網(wǎng)膜病變糖尿病腎病神經(jīng)病變HbA1c每降低1%，微血管并發(fā)癥的相對發(fā)生風(fēng)險可顯著降低37%（P<0.0001）UKPDS35研究HbA1c(%)危險比微血管并發(fā)癥DCCT/EDIC研究：

血糖長期控制可降低T1DM患者的并發(fā)癥風(fēng)險TheDiabetesControlandComplicationsTrialResearchGroup.NEnglJMed.1993;329(14):977-986.TheDiabetesControlandComplicationsTrial/EpidemiologyofDiabetesInterventionsandComplications(DCCT/EDIC)StudyResearchGroup.NEnglJMed.2005;353(25):2643-2653.研究設(shè)計：DCCT研究是一項多中心、隨機、對照研究，在1型糖尿病患者中，評價強化降糖以維持血糖接近正常水平是否可降低糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險和嚴重程度。研究共納入1441名1型糖尿病患者，其中726名無糖尿病視網(wǎng)膜病變（一級預(yù)防隊列），715名有輕度視網(wǎng)膜病變（二級預(yù)防隊列），隨機接受強化降糖治療（胰島素泵或每日至少3次胰島素注射，n=730）或標準降糖治療（每日1-2次胰島素注射，n=711），平均隨訪6.5年并定期評估糖尿病視網(wǎng)膜病變和其他并發(fā)癥的發(fā)生與進展。EDIC研究旨在探討DCCT研究期間的強化降糖治療是否影響長期的心血管疾病發(fā)生率，心血管疾病定義為非致死性心肌梗死、卒中、心血管死亡、確定的心絞痛或需要行冠脈血運重建術(shù)。EDIC研究平均隨訪17年，93%的患者隨訪至2005年2月1日。11975HbA1c(%)0246810時間(年)心血管事件的累積發(fā)生率非致死性心肌梗死、卒中或心血管死亡的累積發(fā)生率時間(年)時間(年)存在風(fēng)險的患者數(shù)強化降糖組標準降糖組70571468368862961811392存在風(fēng)險的患者數(shù)強化降糖標準降糖70572168669464063711896-42%(P=0.02)-57%(P=0.02)強化降糖組標準降糖組ADVANCE研究：

血糖長期控制可降低T2DM患者的并發(fā)癥風(fēng)險研究設(shè)計：ADVANCE研究是一項析因設(shè)計的多中心、隨機、對照研究，在2型糖尿病患者中，評價強化降糖使HbA1c≤6.5%對大血管并發(fā)癥的影響。研究共納入11140名2型糖尿病患者，隨機接受強化降糖治療（n=5571）或標準降糖治療（n=5569），中位隨訪5年。主要終點為心血管事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）和微血管事件（新發(fā)的或惡化的糖尿病腎病或視網(wǎng)膜病變）的復(fù)合終點。ADVANCECollaborativeGroup.NEnglJMed.2008;358(24):2560-2572.強化降糖組標準降糖組HbA1c平均值(%)隨訪時間(月)隨訪時間(月)HbA1c(%)強化降糖組標準降糖組7.327.017.296.707.296.537.296.53存在風(fēng)險的患者數(shù)557155695495549849684911199220247.306.937.316.507.336.52微血管事件的累積發(fā)生率(%)54305431535853535233520751205069505549954824476442584204473494HR0.86(95%CI:0.77-0.97)從藥物治療看影響血糖長期控制的主要原因傳統(tǒng)單藥治療持續(xù)時間不足低血糖限制了強化治療體重是影響血糖達標的重要因素需要創(chuàng)新機制的藥物傳統(tǒng)單藥治療難以維持血糖長期控制UKPDS研究：

隨著單藥治療時間延長，血糖逐漸惡化ADOPT研究：

隨著時間延長，單藥治療失敗率增加369098760HbA1c中位值(%)時間(年)飲食干預(yù)

(n=200)二甲雙胍(n=181)UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet.1998;352(9131):854-865.KahnSE,etal;ADOPTStudyGroup.NEnglJMed.2006;355(23):2427-2443.氯磺丙脲(n=129)格列本脲(n=149)胰島素(n=199)研究設(shè)計：UKPDS34研究旨在探討二甲雙胍強化降糖治療的優(yōu)點與不足。UKPDS研究共納入4075名2型糖尿病患者，并在753名患者中開展了一項隨機對照研究，觀察時間為10.7年（中位值），患者隨機接受傳統(tǒng)治療（主要為飲食干預(yù)，n=411）或二甲雙胍治療（n=342），研究人員對二甲雙胍治療患者和951名超重患者（265名接受氯磺丙脲、277名接受格列本脲、409名接受胰島素治療）進行比較分析。主要終點為糖尿病相關(guān)評價指標、糖尿病相關(guān)死亡和全因死亡的復(fù)合終點。此外，在537名患者中開展了另一項隨機對照研究，這些患者已使用最大劑量的磺脲類藥物，空腹血糖仍有增加（），隨機繼續(xù)磺脲類治療（n=269）或加用二甲雙胍治療（n=268）。研究設(shè)計：ADOPT研究是一項多中心、隨機、雙盲、對照研究，旨在評估羅格列酮、二甲雙胍和格列本脲作為新診斷2型糖尿病患者的起始治療的療效（維持長期血糖控制的療效）。研究共納入4360名30-75歲的2型糖尿病患者（），隨機接受羅格列酮4mg/d（可增加至最大劑量4mgbid，n=1456）、二甲雙胍500mg/d（可增加至最大劑量1000mgbid，n=1454）或格列本脲2.5mg/d（可增加至最大劑量7.5mgbid，n=1441）治療，中位治療時間4.0年。主要終點為單藥治療失敗的時間，定義為FPG超過10.0mmol/L（180mg/dL）。單藥治療的累積失敗率(%)HR(95%CI)

羅格列酮vs.二甲雙胍：0.68(0.55-0.85)；P<0.001

羅格列酮vs.格列本脲：0.37(0.30-0.45)；P<0.001格列本脲二甲雙胍羅格列酮時間(年)腸促胰素發(fā)現(xiàn)簡史1.CreutzfeldtW.RegulPept.2005;128:87–91.2.BaylissWM,etal.JPhysiol.1902;28:325–353.3.LaBarreJ.BullAcadRMedBelg.1932;120:620–634.

4.McIntyreN,etal.Lancet.1964;41:20–21.

5.ElrickH,etal.JClinEndocr.1964;24:1076–1082.6.Hopsu-HavuVK,GlennerGG.Histochemie.1966;7(3):197–201.7.NauckM,etal.Diabetologia.1986;29:46–52.8.KreymannB,etal.Lancet.1987;2:1300–1304.9.KiefferTJ,etal.Endocrinology.1995;136;3585–3596.10.DeaconCF,etal.JClinEndocrinolMetab.1995;80:952–957.GLP-1被鑒定為一種人類腸促胰素8GIP被鑒定為一種人類腸促胰素1證實腸促胰素效應(yīng)1,4,5DPP-4被鑒定為一種滅活GIP和GLP-1的酶9,10證實了腸促胰素在2型糖尿病患者中的作用7首次描述DPP-46首次觀察到腸道對胰腺分泌的影響1,21902年1932年1964年1966年1973年1986年1995年1987年首次確定腸促胰素3DPP-4=二肽基肽酶-4，GIP=葡萄糖依賴性促胰島素肽，GLP-1=胰高血糖素樣多肽-1GLP-1與GIP：兩種主要的腸促胰素GLP-1由回腸和結(jié)腸的L細胞釋放以葡萄糖濃度依賴的方式促進β細胞釋放胰島素抑制胃排空減少食物攝入和減輕體重以葡萄糖濃度依賴的方式抑制α細胞釋放胰高血糖素臨床前模型發(fā)現(xiàn)其有保護β細胞的作用GIP由十二指腸的K細胞釋放以葡萄糖依賴濃度的方式刺激β細胞釋放胰島素輕度抑制胃排空對胃納和體重沒有明顯作用沒有抑制α細胞釋放胰高血糖素的作用臨床前模型發(fā)現(xiàn)其有保護β細胞的作用MeierJJ,etal.BestPractResClinEndocrinolMetab.2004;18(4):587-606.DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26(10):2929-2940.FarillaL,etal.Endocrinology.2003;144(12):5149-5158.GLP-1在T2DM患者中以葡萄糖濃度依賴的方式

增強胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌NauckMA,etal.Diabetologia.1993;36(8):741-744.安慰劑GLP-1安慰劑GLP-1安慰劑GLP-1*P<0.05DPP-4抑制劑創(chuàng)新機制，全面改善血糖控制西格列汀通過增加活性腸促胰素水平，促進胰島素釋放、抑制胰高血糖素分泌，全面改善血糖控制釋放活性腸促胰素GLP-1和GIPa空腹血糖和餐后血糖食物攝取

α細胞分泌胰高血糖素（GLP-1）肝糖輸出胃腸道DPP-4酶GLP-1失活西格列?。―PP-4抑制劑）β細胞分泌胰島素（GLP-1和GIP）葡萄糖濃度依賴性葡萄糖依賴性胰島GIP失活β細胞α細胞外周葡萄糖攝取KiefferTJ,etal.EndocrRev.1999;20(6):876-913.AhrénB.CurrDiabRep.2003;3(5):365-372.DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26(10):2929-2940.HolstJJ.DiabetesMetabResRev.2002;18(6):430-441.a腸促胰素GLP-1和GIP由腸道全天釋放，進餐時其血漿水平提高。西格列汀單藥全面改善HbA1c、PPG和FPGHbA1c-1.1%FPG2h-PPG-1.8mmol/L-4.5mmol/L基線值=7.5%n=75，P<0.001n=43，P<0.001n=75，P<0.001所有治療患者人群，數(shù)據(jù)為西格列汀與安慰劑的組間差異。主要終點結(jié)果：12周時西格列汀組HbA1c較基線降低0.65%，安慰劑組增加0.41%，組間差異-1.05%（P<0.001）。研究設(shè)計：一項日本多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究，旨在評估西格列汀單藥治療2型糖尿病患者的療效和耐受性。研究共納入151名20-69歲的2型糖尿病患者（HbA1c6.5-10%），隨機接受西格列汀100mgqd（n=75）或安慰劑（n=76）治療12周。主要終點為12周時HbA1c較基線的變化。NonakaK,etal.DiabetesResClinPract.2008;79(2):291-298.西格列汀聯(lián)合二甲雙胍顯著改善血糖控制HbA1c-3.0%FPGPPG-3.8mmol/L-5.7mmol/L基線值=9.3%n=33，vs.基線P<0.001n=33，vs.基線P<0.001n=33，vs.基線P<0.001數(shù)據(jù)為西格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療24周時HbA1c、PPG、FPG較基線的變化。研究設(shè)計：一項前瞻性、觀察性、開放性研究，在初治的或新診斷的韓國2型糖尿病患者中，評價三種以二甲雙胍為基礎(chǔ)的二聯(lián)治療方案改善血糖控制的有效性。研究共納入99名2型糖尿病患者（HbA1c≥7.0%），隨機接受二甲雙胍+磺脲類（格列齊特控釋片60mg/d[n=22]或格列美脲4mg/d[n=9]）、二甲雙胍+吡格列酮15mg/d（n=30）或二甲雙胍+西格列汀100mg/d（n=38）治療24周。主要終點為24周時HbA1c、PPG和FPG較基線的變化。LeeYK,etal.DiabetesMetabJ.2013;37(6):465-474.西格列汀降糖療效非劣效于磺脲類藥物組間差異-0.01%(95%CI:-0.09%,0.08%)，達到非劣效性NauckMA,etal;SitagliptinStudy024Group.DiabetesObesMetab.2007;9(2):194-205.基線值7.48%基線值7.52%二甲雙胍和西格列汀二聯(lián)治療在2型糖尿病患者中的治療維持時間：ODYSSEE觀察性研究ValensiP,etal.DiabetesMetab.2015;41(3):231-238.研究設(shè)計在法國開展的多中心、縱向、前瞻性、觀察性研究1569名全科醫(yī)生參與研究納入3453名>18歲的2型糖尿病患者，計劃隨訪3年主要終點為治療維持時間，即二聯(lián)治療開始至治療方案發(fā)生改變之間的時長，治療方案發(fā)生改變包括加藥、換藥和停藥分組情況招募患者n=4031納入患者n=3453(85.7%)分析人群n=2607(75.5%)二甲雙胍+西格列汀n=1874(71.9%)二甲雙胍+磺脲類n=733(28.1%)治療信息矛盾(n=369)治療信息缺失(n=184)偏離治療方案(n=25)其他西格列汀治療方案(n=846)ValensiP,etal.DiabetesMetab.2015;41(3):231-238.患者基線特征二甲雙胍+西格列汀(n=1874)二甲雙胍+磺脲類(n=733)P值年齡

(歲)62.4±10.8[n=1866]64.2±11.5[n=733]<0.001性別(男)1108(59.4%)[n=1866]422(57.6%)[n=733]0.4BMI(kg/m2)30.3±5.2[n=1738]29.6±5.4[n=686]0.004病程(年)6.4±5.9[n=1702]7.0±5.6[n=644]0.049HbA1c(%)<6.5%6.5-7%>7-8%>8-9%>9%7.5±1.0[n=1735]180(10.4%)396(22.8%)736(42.4%)282(16.3%)141(8.1%)7.6±1.0[n=678]74(10.9%)139(20.5%)280(41.3%)124(18.3%)61(9.0%)0.092空腹血糖(g/L)1.55±0.38[n=1348]1.53±0.40[n=512]0.218研究前治療情況，n(%)無OAD單藥OAD二聯(lián)OAD三聯(lián)OAD+GLP-1類似物OAD+胰島素或其他100(5.4%)1210(65.3%)464(25.0%)30(1.6%)38(2.1%)11(0.6%)48(6.7%)415(57.6%)235(32.6%)8(1.1%)8(1.1%)6(0.8%)ValensiP,etal.DiabetesMetab.2015;41(3):231-238.二甲雙胍+西格列汀與二甲雙胍+磺脲類相比

治療維持時間長一倍乘積極限法的生存率預(yù)計值包括風(fēng)險樣本數(shù)和95%Hall-Wellner帶維持治療的時間(月)維持治療的可能性治療維持時間：二聯(lián)治療開始至治療方案發(fā)生改變之間的時長，治療方案發(fā)生改變包括加藥、換藥和停藥。研究中治療方案沒有發(fā)生改變的比例：西格列汀組66.9%

(1253/1874)；磺脲類組53.5%(392/733)。研究中53.9%使用格列齊特，24.0%使用格列本脲，21.6%使用格列美脲。西格列汀的中國適應(yīng)癥為：單藥治療；當(dāng)單獨使用鹽酸二甲雙胍血糖控制不佳時，可與鹽酸二甲雙胍聯(lián)合使用。ValensiP,etal.DiabetesMetab.2015;41(3):231-238.風(fēng)險樣本數(shù)二甲雙胍+西格列汀1二甲雙胍+磺脲類2Δ=23個月

(P<0.0001)二甲雙胍+西格列汀與二甲雙胍+磺脲類

長期控制HbA1c的療效相近N=1735N=678N=1263N=490N=1089N=370N=921N=286N=793N=245N=688N=206N=592N=190Group:P=0.024Time:P<0.001Interaction:P=0.014ValensiP,etal.DiabetesMetab.2015;41(3):231-238.研究中53.9%使用格列齊特，24.0%使用格列本脲，21.6%使用格列美脲。西格列汀的中國適應(yīng)癥為：單藥治療；當(dāng)單獨使用鹽酸二甲雙胍血糖控制不佳時，可與鹽酸二甲雙胍聯(lián)合使用。ODYS豈SEE觀察性研拒究–研究結(jié)咳論2型糖尿添病患者鐵接受二尖甲雙胍撒和西格閉列汀二父聯(lián)治療逮，治療拾維持時縱間（定墊義為沒隙有任何店加藥、夾停藥或仁換藥）背較二甲基雙胍和倆磺脲類存二聯(lián)治叛療更長腿（P<0粱.00達01）二甲雙胍+西格列帽汀治療書維持時值間中位污值：43.2個月二甲雙胍+磺脲類治剪療維持時姐間中位值釋：20.2個月兩組降襪低HbA1c的水平都譯是0.6%，療效相鏡近二甲雙悟胍+西格列罰汀癥狀腔性低血炎糖發(fā)生制率低于抹二甲雙距胍+磺脲類棟（9.7%卵vs.隱21.亡0%）Vale盜nsi損P,e堵tal揮.Di熔abet蘋esM絲式etab趣.20倚15;4惹1(3)莫:231匠-238慈.西格列汀你的中國適應(yīng)竹癥為：單藥治療賄；當(dāng)單獨保使用鹽酸屑二甲雙胍船血糖控制添不佳時，庸可與鹽酸叼二甲雙胍渠聯(lián)合使用。接受二甲雙胍+西格列撇汀或二甲雙胍+磺脲類治保療的2型糖尿病沉患者啟用形胰島素治療的時間Inz醬ucc啞hi軌SE,毛et唇al醫(yī).D糞iab桶ete灑sO完bes方Me白tab鞠.2棚015秩;17士(10交):9幣56-顛964扭.研究設(shè)殊計回顧性隊疫列研究，銷使用GE中心電絨子病歷挑進行數(shù)犬據(jù)分析慕，索引況周期為2006年10月17日至201慘3年5月31日，索錄引日定守義為開硬始西格烏列汀或視磺脲類核治療的崖時間，瞎索引日態(tài)前1年定義為污基線期研究通過咳傾向評分幣匹配共納拍入3864對≥18歲的2型糖尿斃病患者孕，其中3864名使用二酬甲雙胍+西格列汀羞，386喜4名使用二宰甲雙胍+磺脲類*治療時甚間≥90天，隨訪其時間從索五引日持續(xù)竿至開始胰掘島素使用扔的時間或詞索引周期投結(jié)束時Inz年ucc趣hi師SE,搏et鼓al東.D躍iab向ete丘sO樂bes握Me稠tab版.2革015境;17氏(10腿):9匪56-掃964秘.研究中夢磺脲類階包括氯磺丙脲塘、妥拉任磺脲，跪甲苯磺屠丁脲、船格列吡愈嗪、格桿列本脲、微沖粉化格揪列本脲辜和格列美脲。索引周期2005年10月17日2006年10月17日12個月基線期隨訪直至啟用胰島素2013年5月31日2013年8月31日二甲雙胍基礎(chǔ)上加用西格列汀或磺脲類（索引日）啟用胰島素研究目的蠻和患者入橫組標準研究目的皆：2型糖尿病鋼患者在二鬧甲雙胍基北礎(chǔ)上加用相西格列汀敬或磺脲類涂藥物治療四，評估和吼比較啟用秀胰島素治惑療的時間知和可能性距（患者比陽例）入組標艦準：年齡≥18歲的2型糖尿蒼病患者擁有基社線期以危及索引貸日后至永少90天的醫(yī)古療記錄基線期使陷用了二甲耳雙胍，沒蜜有使用其編他口服降鳳糖藥在索引日搭后連續(xù)使械用二甲雙傭胍+西格列汀炕或二甲雙爽胍+磺脲類治杠療至少90天在索引俱日后90天內(nèi)沒有躍使用除研膏究藥物外饒的其他口抬服降糖藥索引日供前沒有1型糖尿標病史索引周倚期內(nèi)沒狐有出現(xiàn)遮妊娠或糕繼發(fā)性殘?zhí)悄虿nzu嶺cchi肌SE,治et育al.膨Diab團etes惡Obe裂sMe猴tab.嶺201銀5;17摸(10)破:956濃-964況.研究終點啟用胰島素的時間從索引日起，隨訪1、2、3、4、5、6年時啟用胰島素治療的患者比例Inzu修cchi蠅SE,續(xù)et住al.弦Diab思etes抱Obe案sMe奔tab.士201溜5;17為(10)貪:956抽-964知.傾向評分筐匹配后的古基線特征西格列汀組(N=3864)磺脲類組(N=3864)P值n%n%索引日前二甲雙胍的使用情況272170.4%272170.4%1.000平均值標準差平均值標準差使用二甲雙胍的時間(日)221.8127.9222.1130.50.994n%n%糖尿病相關(guān)合并癥低血糖110.3%110.3%1.000微血管并發(fā)癥糖尿病視網(wǎng)膜病變糖尿病神經(jīng)病變糖尿病腎1%0.8%0.3%3.1%16336161204.2%0.9%0.4%3.1%0.8200.5400.5770.859大血管疾病卒中短暫性腦缺血發(fā)作充血性心衰心肌梗死缺血性心臟病，包括心絞痛心律不齊外周動脈疾病1831051878152404.7%0.3%0.1%0.5%0.2%2.1%1.3%1.0%1991372178258425.2%0.3%0.2%0.5%0.2%2.1%1.5%1.1%0.4010.5310.5630.6301.0000.9370.5640.824Inzu袋cchi遲SE,萬et獲al.騙Diab纖etes鞋Obe梨sMe文tab.培201客5;17擴(10)顯:956獸-964程.二甲雙食胍+西格列龍汀與二龜甲雙胍+磺脲類赴相比爺總體上厚可延緩喘啟用胰際島素的肝時間Inzu數(shù)cchi劇SE,巷et現(xiàn)al.求Diab汁etes佳Obe肝sMe縮慧tab.沸201看5;17慨(10)宣:956膚-964采.研究中拆磺脲類鑼包括氯磺丙脲淘、妥拉葛磺脲，嘩甲苯磺醒丁脲、店格列吡竿嗪、格返列本脲、微肯粉化格筋列本脲算和格列美脲。西格列份汀的中王國適應(yīng)網(wǎng)癥為：單藥治悉療；當(dāng)途單獨使將用鹽酸苦二甲雙否胍血糖熱控制不框佳時，長可與鹽需酸二甲他雙胍聯(lián)遍合使用。二甲雙胍+西格列革汀(n=姑386許4)二甲雙胍+磺脲類(n=右386險4)治療開區(qū)始后時汗間(年)胰島素使往用的累積擊概率(%)采用似養(yǎng)然比檢翼驗，P=0睛.00慕3440302010001234567二甲雙胍+西格列汀但與二甲雙儲胍+磺脲類呼相比且可延緩暖基線HbA1c<9%患者啟侮用胰島殃素的時傘間Inzu曠cchi柳SE,感et體al.點Diab眾etes技Obe湊sMe骨tab.坦201泉5;17丹(10)織:956話-964遙.治療開洞始后時失間(年)胰島素股使用的籮累積概梳率(%)P=0紛.00竿9140302010001234567二甲雙胍+西格列容汀(n=霞386嬌4)二甲雙胍+磺脲類(n=委386服4)研究中磺浮脲類包括黨氯磺丙脲油、妥拉浴磺脲，輪甲苯磺僻丁脲、鳴格列吡騙嗪、格布列本脲、微覽粉化格瘋列本脲棄和格列美脲。西格列誦汀的中勢國適應(yīng)垂癥為：單藥治療央；當(dāng)單獨溝使用鹽酸頌二甲雙胍塞血糖控制遼不佳時，澤可與鹽酸豈二甲雙胍份聯(lián)合使用。Tim呆et糠oI輕nsu顫lin功–研究結(jié)論在這項送真實世液界研究蘇中，二戶甲雙胍+西格列圖汀治療旬的2型糖尿病注患者啟用直胰島素治晶療的可能景性較二甲翁雙胍+磺脲類治賣療的患者梳更低6年內(nèi)西誼格列汀吉組啟用皂胰島素刮治療的騰比例為26.6晴%，磺脲毛類組為34.1沿%校正協(xié)變皺量后，與域磺脲類組稅相比，西容格列汀組押患者啟用升胰島素治黃療的風(fēng)險決降低24%（HR0柴.76；95%剖CI捆0.臭65托–0鳳.90；P=0.剪0011）Inzu擠cchi姐SE,制et輛al.幣Diab禁etes煎Obe抬sMe營tab.弄201挖5;17字(10)旨:956再-964道.西格列錫汀的中國犧適應(yīng)癥楊為：單藥治球療；當(dāng)箏單獨使百用鹽酸把二甲雙結(jié)胍血糖鼻控制不叼佳時，后可與鹽餅酸二甲蟻雙胍聯(lián)搭合使用。TECO絞S研究：蛋西格列以汀與安炒慰劑相倉比，起始長期攔胰島素治輕療的比例泄更低Gree雹nJB柄,et纖al;TECO書SSt儉udy騙Grou逼p.NEngl床JM猾ed.2015救;373葬(3):232-鐮242.Sup摟ple邊men市tt走o:聚Gre元en譽JB,驕Be極the把lM門A,床Arm蠻str弓ong忘PW觀,e睡ta捉l.誼Eff掉ect伸of餡si宏tag除lip鑼tin卡on飄ca摧rdi污ova善scu灰lar染ou忠tco攻mes答in雀typ神e2節(jié)di嶺abe惕tes這.N控En較gl停JM爛ed.DOI參:10.股105覽6/N攪EJM天oa1孩501趕352研究設(shè)表計：TEC齡OS研究是休一項多糠國、隨盤機、雙凝盲、安咳慰劑對處照的事沈件驅(qū)動井性研究意，共納日入1473英5名≥50歲有心槐血管疾討病史的2型糖尿病潮患者（HbA1c6.5慢-8.封0%），其繪中意向片治療分奧析納入1467忽1名患者，聞這些患者月在原有治陜療（不包欠括其他DPP-缸4抑制劑初或GLP疼-1受體激盯動劑）光基礎(chǔ)上抹加用西需格列汀100詠mg糾qd（若eGF烘R≥3柔0-<慚50m蕩L/m按in/總1.7迷3m2，調(diào)整螞劑量為50m職g，若eGFR梨<30m傲L/mi仁n/1.煤73m2，調(diào)整存劑量為25mg，n=7遲332）或安慰拖劑（n=73膚39），隨訪促中位值3.0年。主要案終點為心記血管死亡淘、非致死性挨心肌梗死挖、非致死編性卒中或甚需要住院床的不穩(wěn)定叨性心絞痛劇的復(fù)合終賭點。HR0豪.70達(P<0帝.001則)從藥物謝治療看冒影響血笨糖長期破控制的箏主要原秀因傳統(tǒng)單藥治療持續(xù)時間不足低血糖限制了強化治療體重是影響血糖達標的重要因素需要創(chuàng)新機制的藥物避免使用容易引起低血糖的藥物TECO譜S研究：芳西格列獎汀不增夾加低血匠糖風(fēng)險P=0.盒33Gre侮en給JB,察et寺al純;T才ECO會SS佳tud吼yG咱rou狂p.NEngl腔JM捎ed.201誘5;3慘73(仔3):232豆-24階2.研究設(shè)獨計：TECO販S研究是江一項多殃國、隨動機、雙但盲、安滔慰劑對沃照的事揪件驅(qū)動歌性研究食，共納凝入147疑35名≥50歲有心血磚管疾病史捷的2型糖尿病訓(xùn)患者（HbA1c6.5咸-8.拾0%），其侵中意向碗治療分代析納入1467至1名患者，檔這些患者粥在原有治望療（不包攻括其他DPP控-4抑制劑營或GLP下-1受體激動金劑）基礎(chǔ)瞎上加用西站格列汀100喜mg雷qd（若eGFR楊≥30-上<50m菠L/mi嶼n/1.昨73m2，調(diào)整劑暖量為50mg，若eGF馬R<3素0mL唉/mi丘n/1眨.73耕m2，調(diào)整擱劑量為25mg，n=7是332）或安慰股劑（n=7耍339），隨妻訪中位惕值3.0年。主貪要終點斧為心血亮管死亡任、非致死性瘦心肌梗死枯、非致死頌性卒中或洲需要住院鵲的不穩(wěn)定宰性心絞痛貼的復(fù)合終調(diào)點。西格列汀忌與磺脲類懇相比低血碗糖發(fā)生率煙低Nau符ckMA,蔥et圍al勵;S只ita傭gli食pti讓nS象tud推y0丈24竹Gro壇up.忽Di蕩abe緊tes乒Ob彼es滴Met恢ab.肺20示07;櫻9(2慮):1鼓94-膜205.報告低血糖的患者比例減少85%研究設(shè)濕計：一懼項多中腥心、隨掘機、雙釀盲、活扮性對照晃、平行乎分組的設(shè)非劣效練性研究擁，共納翁入1172名18-7高8歲的2型糖尿柜病患者停（HbA1c6.5幸%-1道0.0褲%）?；夹煺咴诙壹纂p胍虧劑量滴饅定至穩(wěn)揪定（≥150良0mg弄/日）后哈，隨機仇加用西將格列汀100崗mg鵝qd（n=5乞88）或格護列吡嗪5mg珠/日（最大饑劑量可滴強定至20mg枯/日，符合近試驗方案漿人群中的伙平均劑量遼為10.益3mg肚/日，n=5苦84）治療52周。主要臟終點為52周時符園合試驗菌方案人急群中HbA1c較基線的兆變化。P<0嗽.00鼓1西格列汀與磺脲崗類相比低血糖小發(fā)生率飯低研究中53.意9%使用格爛列齊特蒙，24.薯0%使用格塘列本脲嘗，21.6壇%使用格晃列美脲。西格列汀駱的中國適這應(yīng)癥為：單藥治療損；當(dāng)單獨完使用鹽酸樹二甲雙胍菊血糖控制陳不佳時，嘩可與鹽酸找二甲雙胍極聯(lián)合使用。Val悼ens哈iP錫,e酸t(yī)a低l.外Dia畜bet葛es亡Met泉ab.電20肺15;身41(禾3):社231簽-23榜8.從藥物治兼療看影響燒血糖長期息控制的主安要原因傳統(tǒng)單藥治療持續(xù)時間不足低血糖限制了強化治療體重是影響血糖達標的重要因素需要創(chuàng)新機制的藥物避免使用容易引起低血糖的藥物避免使用增加體重的藥物3B研究亞震組分析斥：超重或肥草胖是影響閱血糖達標戲的重要因或素P<0錄.00副1Zhou腫X,言eta勸l;C猶CMR敢Advi駐sory炸Boa辰rda從ndC制CMR-扁3BS地tudy番Inv撿esti刷gato社rs.陜PLoS攜One胡.20筍16;1傍1(1)巖:e01壇4417且9.研究中43.睡0%的2型糖尿病從患者超重結(jié)（BMI幟24敬-27這.9束kg/登m2），16.桿7%肥胖（BMI≥28kg/允m2）。西格列屠汀與磺縫脲類相放比減輕癥體重主要終艦點結(jié)果間：符合私試驗方做案人群應(yīng)中，二甲雙胍+西格列礙汀較基線7.3頓0%降低HbA1c0.54羨%(n懲=248借)，二甲雙帳胍+格列吡嗪元較基線7.31掌%降低0.51壞%(n付=256阿)，差異腔為-0.婦03%智(9樂5%夸CI:吳-0匯.13炎%,障0.0蔥7%)，療效國相近。研究設(shè)理計：一案項多中扮心、隨材機、雙福盲、陽突性對照穿研究，覺在2型糖尿病笨患者中，耍評估二甲間雙胍基礎(chǔ)誕上加用西翠格列汀或遙格列吡嗪項治療2年的療效倚與安全性場。研究共準納入1172名18-來78歲的2型糖尿優(yōu)病患者豆（HbA1c6.5虎-10珍.0%）?；颊呓≡诙纂p險胍劑量滴訓(xùn)定至穩(wěn)定泊（≥1500浸mg/日）后，墓隨機加用汪每日1次西格靈列汀100肯mg（n=5叫88）或格列舊吡嗪5mg私/日（最惑大劑量浩可滴定漫至20m戶g/日，符泛合試驗基方案人兇群中的免平均劑唯量為10.為3mg烘/日，n=5姑84）治療2年。療效口終點為1年時符合納試驗方案橋人群中HbA1c較基線樓的變化覺。2年的研究智結(jié)果未進第行預(yù)定義職療效假設(shè)孤，因此不陜進行推論挑檢驗。Seck律T,冶eta撞l;S貼itag戚lipt水inS錘tudy握024駝Gro侵up.糠Int譯JCl寨inP隱ract淚.20帥10;6糊4(5)轎:562才-576慢.Δ=-2.3k蘿g(9似5%C蹄I:-頌3.0,-厭1.6)所有治療抵患者人群西格列右汀在血園糖管理音中較磺幼脲類更獨有優(yōu)勢西格列汀vs.磺脲類降糖療效相余近治療維婚持時間蘇更長總體上延厚緩啟用胰返島素的時理間低血糖發(fā)雙生率更低減輕體重Vale看nsi炮P,e嗽tal孝.Dia賣bet鄰es旅Met冷ab.飛20梯15;胳41(鄭3):塔231京-23攤8.Inz喬ucc蛋hi棕SE,涌et鹿al狀.D創(chuàng)iab家ete聽sO賞bes雖Me貓tab清.2役015咱;17撈(10烘):9拌56-怖964出.Nauc斷kMA憤,et柱al;筋Sit惹agli億ptin酷Stu欣dy0哪24G速roup怕.Di磁abet擇esO富bes蝴Meta谷b.2吼007;間9(2)替:194弄-205.FDA提出降糖新藥艱與心血管籍疾病風(fēng)險耕評估指導(dǎo)商原則FDA：為了什確定降充糖新藥要在2型糖尿病工患者中的稠安全性，恐申請者必渠須證實該藥物不囑會導(dǎo)致出啦現(xiàn)不可接兼受的心血極管風(fēng)險的剪增加Toe絮stab嗚lish體the他saf碧ety有ofa脆new闖ant面idia第beti半cth雁erap顆yto物tre溪att潔ype紗2di城abet憶es,閥spon柱sors智sho介uld杏demo撕nstr共ate神that絕the羨the斗rapy汽wil耀lno游tre瓜sult方in疼anu旅nacc岔epta梳ble取incr弱ease患in毯card畢iova職scul根arr片isk.臺灣傾向誓評分匹配研究——在2型糖尿病識患者中，榴比較二甲悟雙胍基礎(chǔ)吳上加用DPP-饑4抑制劑或狼加用磺脲甩類對臨床搭結(jié)果的影梯響OuS編M,e森tal擊.An磨nIn燒tern燃Med吹.20糠15;1拴63(9敗):66界3-67鴿2.OuS赴M,e盞tal鄰.An粗nIn轉(zhuǎn)tern奴Med踐.20謀15;1皮63(9紐奉):66防3-67驚2.華人世界重要的研究結(jié)果2015年11月3日發(fā)表于AnnalsofInternalMedicine（2014年度影響因子17.810）研究設(shè)魚計研究目的齒：在接受以二甲雙替胍加用DPP-技4抑制劑或烈磺脲類治朽療的2型糖尿殼病患者踏中，比是較全因充死亡率汽、主要不良心血管統(tǒng)事件（MACE，包括代缺血性團卒中和負心肌梗映死）發(fā)刺生率、海心衰致加住院率擇和低血爸糖發(fā)生汗率研究方證法：傾向評食分匹配研究（軌以人群事為基礎(chǔ)堡的觀察玩性隊列廈研究）數(shù)據(jù)來源鼻于臺灣健極康保險研豪究數(shù)據(jù)庫納入2009年至2012年期間年誤齡≥20歲的2型糖尿病患者，總存計匹配1008咸9對（1008損9名使用明二甲雙里胍+DPP膜-4抑制劑菜的患者馬和100斑89名使用二迫甲雙胍+磺脲類的繁患者）隨訪至紙發(fā)生死冶亡或201門3年12月31日，平均旱隨訪時間3.3年評價指標包駱括藥物會暴露情椒況、藥棒物暴露常時間、璃全因死島亡率、導(dǎo)主要不傷良心血也管事件召（MACE）、心衰島致住院率支、低血糖等OuS阻M,e吼tal安.An你nIn樸tern冰Med嘴.20陪15;1儲63(9鋪):66賄3-67元2.臺灣研究研究流蜓程圖二甲雙胍遇單藥治療鄰患者（n=2吐730標91）聯(lián)合治療蠟（二甲雙軟胍+其他藥物候）（n=1隙358詠99）使用DPP栗-4抑制劑或濁磺脲類作為二森聯(lián)藥物泄（n=7描034養(yǎng)0）排除患組者（n=1效371奴93）缺少出仙生日期中或性別似等信息私：314年齡<20歲：2204未開始銜聯(lián)合治假療：134誤675使用非茫研究藥泄物（n=6慈555答9）二甲雙胍+磺脲類（n=60胃209）二甲雙澤胍+DP之P-4抑制劑（n=1閣013玩1）OuS娛M,e系tal歉.An駱nIn壯tern萌Med鄭.20遭15;1鐮63(9勒):66饑3-67溫2.臺灣研究傾向評分億匹配后的卡基線特征特征DPP-4抑制劑組

(n=10089)磺脲類組

(n=10089)標化差異年齡(歲)57.957.80.005男性，n(%)5433(53.9%)5449(54.0%)-0.003糖尿病病程(月)50.850.80.001合并癥，n(%)冠狀動脈疾病腦血管疾病心肌梗死高血壓心衰外周血管疾病消化性潰瘍慢性腎臟病肝病房顫血脂異常心臟瓣膜病癌癥自身免疫性疾病3641(36.1)2105(20.9)405(4.0)7288(72.2)872(8.6)480(4.8)2688(26.6)1140(11.3)4020(39.8)285(2.8)7535(74.7)950(9.4)1197(11.9)478(4.7)3612(35.8)2127(21.1)419(4.2)7269(72.0)878(8.7)505(5.0)2659(26.4)1133(11.2)4016(39.8)290(2.9)7545(74.8)936(9.3)1196(11.9)466(4.6)0.006-0.005-0.0070.004-0.0020.0010.0070.0020.001-0.003-0.0020.0050.0000.006OuS博M,e尺tal窯.An細nIn桂tern怎Med釘.20得15;1莖63(9滋):66若3-67惹2.臺灣研涼究DPP晝-4抑制劑相惜比磺脲類四顯著降低劫全因死亡陸率Ou襪SM,舍et拍al攜.A蜘nn襲Int罰ern姑Me享d.披201立5;1陣63(邀9):葛663典-67煮2.HR0盟.63碑(P<0柳.001抗)臺灣研究DPP-茫4抑制劑絮相比磺戀脲類顯杰著降低MACE*Ou殃SM,趟et鼓al錯.A覆nn杠Int逆ern士Me義d.喇201縱5;1崇63(蔥9):允663升-67咐2.HR棗0.6妻8(符P<0呈.00穗1)*心肌凳梗死或菊缺血性獲卒中臺灣研柄究DPP-機4抑制劑耀相比磺耀脲類顯鏈著降低偏缺血性阻卒中發(fā)肆生率OuS鐘M,e滲tal帳.An株nIn豎tern設(shè)Med街.20錯15;1陳63(9趟):66歐3-67飛2.HR0愁.64商(P<0盡.001拘)臺灣研究研究結(jié)勒論與加用磺尖脲類治療棗相比，2型糖尿病員患者在二均甲雙胍基佩礎(chǔ)上加用DPP漢-4抑制劑治照療的全因沾死亡、MACE、缺血性仁卒中和低補血糖風(fēng)險陶更低OuS疲M,e制tal膊.An僵nIn則tern擠Med熊.20勒15;1覺63(9澆):66庸3-67附2.臺灣研潮究西格列汀——全球應(yīng)驚用最廣去泛的DPP距-4抑制劑西格列袍汀高效執(zhí)抑制DPP-翻4酶活性Tat筍osi額anDA,搭et潑al蘋.D刷iab踢ete隆sT瞧her愧.2堅013吳;4(遵2):術(shù)431拜-44哭2.研究設(shè)香計：一項隨煎機、安慰恥劑對照、宣開放性的5個階段晨交叉研債究，旨頃在比較掘不同DPP-閉4抑制劑杠對2型糖尿鉛病患者紗血清中DPP-哭4酶活性的謠抑制百分免比的谷值棚。研究共授納入22名18-6旅5歲的2型糖尿爛病患者貴（HbA1c6.5犁-10殿.0%，平均值7.4帆%），這桐些患者編為初治鞭患者或牲已停用形降糖藥幕至少6周或12周。研斑究包括5個階段，帝每個階段涂為期5天，患丸者僅應(yīng)辯用一種譜治療藥握物，分累別為(1)每日1次沙格劉列汀5mg，(2)每日1次西格列虧汀100m杏g，(3)每日1次維格列化汀50m酬g，(4)每日2次維格列番汀50m侵g，(5)安慰劑違，兩個區(qū)階段之阿間間隔韻至少10天。研軟究的主庫要終點毒為第6天清晨的DPP-看4酶抑制率條谷值，通于過比較每呆個階段第5天清晨給圓藥后24小時與給利藥前DPP-拉4酶活性鄭而得。傻研究沒敢有評估DPP-舌4抑制劑課的降糖迷療效，鋒因此DPP目-4酶抑制作姨用之間的腿差異對降糖療效炎的影響尚分不清楚。第6天清晨蝦的DPP-晌4酶抑制率骨谷值（95%票CI）：西格列汀100m婦gqd（n=17）91.7朵%（91.齡4,集92.因1）；維幟格列汀50mg僅bid（n=17）90.叼6%（88.柳9,詞92.圾1）；沙垮格列汀5mg祖qd（n=20）73.5漫%（66.嬌6,損79.挽0）；維縣格列汀50m俗gq躍d（n=18）28.9日%（17.茂9,盞38.瘡4）；安慰棵劑（n=17）3.5%（-0.肯7,歸7.5）。*僅針對下維格列汀喂每日2次方案。主要分蘆析時間隨點西格列汀尿強效降低賠亞洲/中國T2DM患者HbA1c藥物治療時間患者人數(shù)基線HbA1cHbA1c改變*西格列汀西格列汀118周5308.7%-1.0%西格列汀+二甲雙胍224周3958.5%-0.9%維格列汀維格列汀+二甲雙胍324周4388.0%-0.5%沙格列汀沙格列汀424周5688.1%-0.5%沙格列汀+二甲雙胍524周5707.9%-0.4%利格列汀利格列汀+二甲雙胍和磺脲類624周1928.14%-0.68%阿格列汀?阿格列汀7,816周506-0.58%阿格列汀+二甲雙胍7,816周506-0.69%*數(shù)據(jù)浩為組間氣比較的閣平均差務(wù)異；?阿格列汀授在中國人帳群中開展暖的臨床試密驗尚未正鍬式發(fā)表，嘴目前尚不拾清楚具體威的HbA1c基線值。以上數(shù)據(jù)粥來自不同絞研究，不協(xié)應(yīng)直接比騎較。西格列晴汀vs.沙格列汀陽：更有效伯降低FPGSch防eenAJ,之eta腸l.D星iabe筆tes渾Meta滅bRe公sRe附v.2擴010;手26(7霞):54魄0-54球9基線值7.69饑%7.6幫8%研究設(shè)計：一喇項多中心沸、隨機、阻雙盲、平岸行分組、的陽性對照燙的3b期非劣倉效研究揉，共納費入801名≥18歲的2型糖尿離病患者鑰（HbA1c6.5-紗10.0法%），接受飾固定劑量股二甲雙胍訴（150謹0-3付000奏mg/日）治療羨，并隨機巡壽接受沙格淋列汀5mg掛/日（n=40宴3）或西脂格列汀100惹mg/日（n=39剪8）治療18周。主要涉終點為18周時HbA1c較基線的薯絕對變化曲，若組間重差異的95%柴CI的上限低憤于0.3%，則認柱為沙格咸列汀非磨劣效于幫西格列孤?。ǚ麛[合試驗嘆方案人溜群）。0.0臉9%勵(95威%C汪I:姥-0.個01,圈0.沫20)基線值8.89調(diào)mmol贈/L8.86櫻mmol改/L-0.劣30m縮慧mol米/L士(95并%C疊I:誰0.0姑8,辭0.5溜3)DPP-叮4抑制劑的雅心血管安旬全性研究薪：EXAM遲INE、SAVO敲R-TI家MI和TEC易OS研究研究基線HbA1c隨訪時長（中位值）主要終點EXAMINE6.5-11.0%心血管死亡、非致死性心?；蚍侵滤佬宰渲械膹?fù)合終點SAVOR-TIMI6.5-12.0%心血管死亡、非致死性心?；蚍侵滤佬匀毖宰渲械膹?fù)合終點TECOS6.5-8.0%出現(xiàn)首次確定的心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中或不穩(wěn)定性心絞痛致住院的時間（復(fù)合終點）阿格列瞞汀安慰劑沙格列戀汀安慰劑西格列汀安慰劑RRR隨機分組1年2年3年1.5年2.1年3.0年Whi郵te欠WB,喘et秀al妹;EXAM鉛INE女Inve絞stig獸ator杠s.N組Eng