彌漫性血管內凝血的診治進展

彌漫性血管內凝血的診治進展第一頁，共90頁。

彌漫性血管內凝血(DisseminatedIntravascularCoagulation,DIC)

是一種在多種較嚴重疾病基礎上發(fā)生的臨床綜合征。

本質：

DIC是一種廣泛的、散在的微血管栓塞癥。

主要病理變化：彌漫性毛血管微血栓形成和繼發(fā)性纖維蛋白溶解亢進。以血液高凝狀態(tài)為始動和中心發(fā)病環(huán)節(jié)，以廣泛出血、微循環(huán)衰竭及多臟器功能不全為臨床特征。臨床上分急性、亞急性和慢性DIC三類型，多發(fā)病突然，進展迅猛，表現(xiàn)復雜，預后兇險。第二頁，共90頁。因子分子量血漿中濃度生物半壽期功能Ⅰ342000-400090轉變成纖維蛋白,參與止血Ⅱ7.220060因子Ⅱa催化、因子Ⅰ變成纖維蛋白Ⅲ5.3啟動和參與外源凝血Ⅳ100凝血反應中起“搭橋”作用Ⅴ335-1012-26輔因子Ⅵ4.826-8因子Ⅶa激活因子X和因子ⅨⅦ 200＜1012輔因子Ⅷ5.43-412因子Ⅸa激活因子XⅨ5.56-848-72因子Xa激活因子ⅡⅩ16448-84因子Ⅺ激活因子Ⅸ和激肽釋放酶原Ⅺ82.948-52因子Ⅻa激活因子和激肽釋放酶原Ⅻ32253-5催化纖維蛋白單體發(fā)生交聯(lián)反應激肽釋放酶原8.51.5-5激活因子Ⅻ高分子激肽原1176.5輔因子機體的凝血系統(tǒng)及功能第三頁，共90頁。機體的抗凝功能抗凝系統(tǒng)包括細胞抗凝系統(tǒng)和體液抗凝系統(tǒng)。前者指單核巨噬細胞系統(tǒng)對凝血因子、組織因子、凝血本酶原激活物及可溶性纖維蛋白單體等的吞噬、清除作用。后者主要指血漿中的①絲氨酸蛋白酶抑制物類物質,包括:抗凝血酶-Ⅲ（AT-Ⅲ）、補體C1抑制物、α1-抗胰蛋白酶、α2-抗纖溶酶、α2-巨球蛋白、肝素輔因子Ⅱ（HCⅡ）等。②以蛋白C為主體的蛋白酶類抑制物質。③組織因子途徑抑制物。第四頁，共90頁。1、絲氨酸蛋白酶抑制物和肝素的作用血漿中絲氨酸蛋白酶抑制物類以抗凝血酶-Ⅲ為代表，由于諸多凝血因子（FⅡ、FⅦ、FⅨ、FⅩ、FⅪ、FⅫ、FⅫ）的活性中心均含有絲氨酸殘基，即均屬絲氨酸蛋白酶，因此，其抑制具有明顯的抗凝作用。2、血栓調節(jié)蛋白（TM）-蛋白C（PC）系統(tǒng)蛋白C（proteinC）是在肝臟合成的、以酶原形式存在于血液中的蛋白酶類物質。、血栓調節(jié)蛋白（Thrombomodulin:TM）是內皮細胞膜上凝血酶受體之一。因此，TM是使凝血酶由促凝轉向抗凝的重要的血管內凝血抑制因子。第五頁，共90頁。3、組織因子途徑抑制物組織因子途徑抑制物（ticcuefactorpathwayinhibitor，TFPI）是由276個氨基酸殘基構成的糖蛋白。是十分重要的FⅦa抑制物，TFPI主要由血管內皮細胞合成。第六頁，共90頁。纖溶系統(tǒng)及其功能纖溶系統(tǒng)主要包括纖溶酶原激活物、纖溶酶原、纖溶酶、纖溶抑制物等成分。其主要功能是使纖維蛋白凝塊溶解，保證血流通暢，另外，也參與組織的修復和血管的再生等。纖溶酶原主要在肝、骨髓、嗜酸性粒細胞和腎臟等合成。可被纖溶酶原激活物水解為纖溶酶。第七頁，共90頁。纖溶酶原激活物的形成有兩條途徑：即內源性激性途徑和外源性激活途徑。前者主要是內源性凝血系統(tǒng)激活時，激肽釋放酶，F(xiàn)Ⅷa、FⅪa以及產(chǎn)生的凝血酶均可使纖溶酶原轉變?yōu)槔w溶酶。另一途徑即所謂外源性激活途徑：組織和內皮細胞合成的組織型纖溶酶原激活物（tPA）和腎合成的尿激酶（uPA）也可使纖溶酶原轉變?yōu)槔w溶酶。纖溶系統(tǒng)激活后產(chǎn)生的纖溶酶可使纖維蛋白（原）降解為纖維蛋白（原）降解產(chǎn)物。此外，纖溶酶是活性很強的蛋白酶，也能水解凝血酶、FV、FⅧ、FⅫ等，參與抗凝作用。第八頁，共90頁。體內還存在抑制纖溶系統(tǒng)活性的物質。①纖溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1）；②補體C1抑制物；③α2抗纖溶酶；④α2巨球蛋白。血管內皮細胞在凝血、抗凝及纖溶過程中的作用第九頁，共90頁。纖溶系統(tǒng)被激活的機制激肽釋放酶原Ⅻa、Ⅻf激肽釋放酶激肽原緩激肽纖溶酶原纖溶酶纖溶酶原前激活物纖溶酶原激活物t-PA，u-PA纖維蛋白FDPFDP具有很強的纖溶和抗凝血作用纖溶酶生成增多第十頁，共90頁。血管內皮細胞（VEC）不但是血液與組織間的屏障，而且還參與以下功能:①產(chǎn)生名種生物活性物質;②調節(jié)凝血與抗凝功能;③調節(jié)纖溶系統(tǒng)功能;④調節(jié)血管緊張度;⑤參與炎癥反應的調解;⑥維持微循環(huán)的功能等。第十一頁，共90頁。血管內皮細胞的結構和功能正常在調節(jié)凝血、抗凝和纖溶過程中具有重要作用。主要表現(xiàn)在：1、VEC及與血液直接接觸的單核細胞等正常時不表達TF。因而不會使凝血系統(tǒng)啟動。2、VEC可生成PGI2、NO及ADP酶等物質，擴張血管、抑制血小板的活化、聚集等。3、VEC可產(chǎn)生或促進tPA、uPA等纖溶酶原激活物，促進纖溶過程。4、VEC的抗凝作用：①VEC可產(chǎn)生TFPI，抑制外源性凝血系統(tǒng)的啟動。②VEC表面可表達TM，通過TM-PC系統(tǒng)產(chǎn)生抗凝作用。③VEC表面表達肝素樣物質并與AT-Ⅲ結合產(chǎn)生抗凝作用。第十二頁，共90頁?？傊?，機體的凝血、抗凝、纖溶系統(tǒng)、及至血漿中的激肽、補體系統(tǒng)之間的相互作用，密切協(xié)調，使機體既可保證止血功能，同時又避免凝血作用的擴大和維持血流通暢。在這一復雜的相互作用中關健是凝血酶受體（TR）結合，調節(jié)這些細胞的凝血、抗凝和纖溶等功能。第十三頁，共90頁。內源性凝血系統(tǒng)外源性凝血系統(tǒng)表面接觸X纖溶過程纖溶酶原纖溶酶XIIa激肽釋放酶纖維蛋白纖維蛋白單體可溶性纖維蛋白FDP穩(wěn)定性纖維蛋白Ca2+Ca2+激肽釋放酶激肽釋放酶原XIIaXIXIaIXIXaVIIICa2+PF3XII組織損傷釋放VIICa2+組織因子（III）凝血酶原凝血酶XaVCa2+

PF3凝血酶原激活物凝血與纖溶系統(tǒng)原第十四頁，共90頁。纖溶系統(tǒng)凝血作用增強抗凝血機制減弱纖溶系統(tǒng)功能障礙DIC抗凝血凝血第十五頁，共90頁。病因和發(fā)病機制基礎疾病誘發(fā)或加重因素發(fā)病機制第十六頁，共90頁。（一）易致DIC的基礎疾病臨床上多種疾病都可導致DIC的發(fā)生，但主要有：1、嚴重感染：發(fā)生率30-40%。常見的有：重癥病毒性肝炎、流行性出血熱、感染性休克、敗血癥等。2、惡性腫瘤：發(fā)生率為24-34%。常見者為急性白血病、淋巴瘤、胰腺癌、前列腺癌、絨癌等。3、病理產(chǎn)科：發(fā)生率4-12%。常見于感染性流產(chǎn)、羊水栓塞、過期妊娠、胎盤卒中、胎盤早期剝離。

第十七頁，共90頁。4、手術創(chuàng)傷：發(fā)生率1-5%。多見于大面積燒傷、肢體擠壓綜合癥、膽道手術、器官移植、顱腦手術、麻醉意外等。5、醫(yī)源性疾?。喊l(fā)生率高達4-8%，如藥物、激素（孕激素）、某些生物酶制劑、纖溶酶抑制劑等。6、其他：心血管疾?。ㄈ缇薮笱芰?、血管內皮瘤等）、結締組織病、肺心病等也是易致DIC的常見基礎病。

第十八頁，共90頁。

DIC的發(fā)病機制

一、血管內皮細胞廣泛損傷損傷因子：細菌及內毒素、病毒、螺旋體、抗原抗體復合物、缺血、缺氧、酸中毒、高溫損傷部位：血管內皮細胞損傷結果：膠原暴露，Ⅻ因子激活，內源性凝血系統(tǒng)激活第十九頁，共90頁。DIC的發(fā)病機制二、組織嚴重破壞病因：大面積組織損傷（嚴重創(chuàng)傷、擠壓傷、燒傷）產(chǎn)科意外（胎盤早期剝離、宮內死胎滯留）外科大手術后、惡性腫瘤、實質性臟器壞死結果：大量組織因子釋放，啟動外源性凝血系統(tǒng)第二十頁，共90頁。三、血細胞大量破壞紅細胞病因：惡性瘧疾、異型輸血、溶血性貧血損傷細胞：紅細胞破壞，釋放磷脂和ADP后果：磷脂可直接促凝或促進血小板釋放凝血物質ADP可促進血小板聚集和釋放第二十一頁，共90頁。白細胞病因：嚴重感染、體外循環(huán)、早幼粒細胞性白血病

損傷細胞：白細胞破壞，釋放大量組織因子

后果：啟動外源性凝血系統(tǒng)

第二十二頁，共90頁。血小板血小板所含的促凝物質

PF3:激活因子X，參與組成凝血酶原激活物

PF4:中和肝素，使可溶性纖維蛋白復合物沉淀

PF2:促進纖維蛋白原轉變?yōu)槔w維蛋白

PF1:可能就是因子V第二十三頁，共90頁。四、其他促凝物質入血大分子顆粒：羊水內容物、免疫復合物、癌細胞、細菌等，可激活XII因子

胰蛋白酶：使纖維蛋白原轉化為纖維蛋白。第二十四頁，共90頁。血管內皮損傷血小板、紅細胞破壞過多蛇毒組織損傷中性粒細胞損傷內凝系統(tǒng)凝血酶原激活物外凝系統(tǒng)激肽釋放酶激肽釋放酶原凝血酶原凝血酶血小板聚集纖維蛋白原纖維蛋白（高凝狀態(tài)）微血栓形成纖維蛋白溶酶原纖維蛋白溶酶激活物（血液，組織）纖維蛋白降解產(chǎn)物破壞凝血因子（低凝狀態(tài)）多發(fā)性出血血小板減少大量凝血因子消耗

XIIXIIaIII彌漫性血管內凝血的發(fā)生機制第二十五頁，共90頁。DIC的誘發(fā)因素單核吞噬細胞系統(tǒng)功能降低血液高凝狀態(tài)肝功能降低其他第二十六頁，共90頁。單核吞噬細胞系統(tǒng)功能障礙單核巨噬細胞系統(tǒng)的功能：清除循環(huán)血液中的凝血酶、纖維蛋白、纖溶酶、FDP及其它促凝物質功能障礙的原因：功能封閉大量吞噬細菌、內毒素和壞死組織功能抑制長期應用腎上腺皮質激素后果：凝血和纖溶系統(tǒng)動態(tài)平衡被破壞，誘發(fā)DIC。第二十七頁，共90頁。血液高凝狀態(tài)損傷血管內皮，啟動內源性凝血系統(tǒng)；肝素活性下降，生理性抗凝機制減弱促進血小板聚集，促凝物質釋放增加缺氧和酸中毒妊娠：血小板及多種促凝物質增加，抗凝血物質減少。藥物使用不當：不適當應用抗纖溶酶抑制劑第二十八頁，共90頁。肝功能降低產(chǎn)生的抗凝物質減少對已激活的凝血因子的滅活作用減弱釋放組織凝血活酶樣物質結果：加劇和促進DIC發(fā)生第二十九頁，共90頁。毛細血管血流緩慢休克、低血容量、低血壓、心力衰竭、高粘血癥常見于休克：血流減慢，紅細胞和血小板聚集導致微血栓形成。第三十頁，共90頁。

臨床表現(xiàn)第三十一頁，共90頁。（一）基礎疾病的癥狀和體征（二）多發(fā)性出血傾向發(fā)生率85-100%，出血部位和程度不一，以皮膚粘膜出血最為常見，輕者可僅有出血點，典型者表現(xiàn)為廣泛瘀斑或血泡，傷口或注射部位可呈大片瘀斑。重者出現(xiàn)內臟出血，如嘔血、黑便、咯血、血尿等，顱內出血是DIC的重要死亡原因。手術切口或穿刺部位持續(xù)滲血、分娩和產(chǎn)后出血不止或流出的血液不凝或凝塊很小是DIC病人重要而十分常見的特征性表現(xiàn)第三十二頁，共90頁。（三）微循環(huán)衰竭低血壓和休克發(fā)生率50-80%。（四）微血管栓塞發(fā)生率50-75%。表淺部位表現(xiàn)為肢端紫紺、皮膚灶狀栓塞性壞死、粘膜的斑片狀壞死脫落及潰瘍形成；深部組織表現(xiàn)為程度不等的臟器功能不全。

需指出的是由于是微血栓彌漫性分布在臟器內，即使最現(xiàn)代化的影像學檢查也未必有陽性結果（五）微血管病性貧血表現(xiàn)為迅速進展的貧血，可伴有黃疸，發(fā)生率25%。第三十三頁，共90頁。實驗室檢查

實驗室檢查是確診DIC的重要依據(jù)，也是近年來DIC研究發(fā)展最快的領域。DIC是一個動態(tài)過程，當出現(xiàn)血小板減少、PT延長、纖維蛋白原減少、FDP升高、3P試驗陽性時，DIC已經(jīng)發(fā)展到了中晚期（即血小板、凝血因子的消耗性減少和纖溶亢進）階段，這時往往已失去了治療的最佳時機，使治療變得困難而復雜，治愈率明顯降低，因而近年來把凝血和纖溶過程中產(chǎn)生的一些分子進行檢測，提出了前DIC（pre-DIC）的概念，使DIC得以早期診斷。第三十四頁，共90頁。（一）、凝血及抑制系統(tǒng)1、凝血酶原片段1+2（F1+2）F1+2是凝血激活過程中由因子Xa復合物水解凝血酶原而產(chǎn)生的活性多肽片段，是反映凝血酶生成的最敏感和特異的指標，對于pre-DIC的陽性診斷率97%。

該物質血中濃度的增高是DIC血管內血栓形成的早期診斷指標。雖然也見于惡性腫瘤、嚴重感染、動靜脈血栓、心腦血管梗塞等，但F1+2的增高說明機體處于高凝狀態(tài)，屬于抗凝療法的適應癥。第三十五頁，共90頁。2、凝血酶—抗凝血酶Ⅲ復合物（TAT）抗凝血酶Ⅲ（AT--Ⅲ），是人體血漿生理性抑制物中最重要的一種抗凝物質。當體內凝血系統(tǒng)激活導致凝血酶生成增加時，AT--Ⅲ即與凝血酶以1：1摩爾相結合形成TAT，從而使80%的凝血酶滅活，故TAT直接反映凝血酶生成的情況。TAT的檢測在pre—DIC的診斷中有特別重要的價值，陽性診斷率95—98%，敏感性88%，特異性63%,對抗凝療法的療效判斷有用。第三十六頁，共90頁。3、纖維蛋白肽A（FDA）FDA是凝血酶作用于纖維原轉變成纖維蛋白過程中釋放出的一種肽。F1+2反映的是凝血酶生成的量，TAT反映的是AT—Ⅲ阻礙凝血酶原作用，而FPA則反映凝血酶對纖維蛋白原的作用。FPA對prc—DIC的陽性診斷率為89.5%。第三十七頁，共90頁。4、可溶性纖維蛋白單體復合物（SFMC）纖溶酶原經(jīng)凝血酶水解釋放出FPA和FPB后轉變成纖維蛋白單體，纖維蛋白單體與纖溶酶作用生成的FDP結合后形成SFMC，因此SFMC是凝血酶和纖溶酶同時存在的可靠證據(jù)，對于pre—DIC陽性診斷率為87%，敏感性為91%，特異性83%。3P試驗測定敏感度在纖維蛋白單體>50ug/ml時才可陽性，而目前紅細胞聚集法在纖維蛋白單體2.5ug/ml即可陽性。血中測出SFMC提示凝血酶生成后已導致纖維蛋白原向纖維蛋白轉化，并進入繼發(fā)性纖溶初級階段。在DIC等血栓性疾病早期SFMC陽性。第三十八頁，共90頁。5、抗凝血酶Ⅲ（AT—Ⅲ）抗凝血酶Ⅲ是人體血漿生理性抑制物中最重要的一種抗凝物質，它可與凝血酶結合形成TAT，也可與肝素結合，當與肝素結合后，其抗凝血酶活性提高1000倍。DIC時AT—Ⅲ消耗性減少，當其活性<60%時，肝素幾乎不能發(fā)揮抗凝作用，通常把AT-III作為決定肝素是否見效的指標.但應注意在肝病的蛋白質成功能障礙或腎病綜合征所致AT—Ⅲ從腎病漏出時，AT--Ⅲ的濃度也降低.第三十九頁，共90頁。（二）、反映血小板激活的分子標記物主要包括β—血小板球蛋白（β—TG）。血小板第4因子（PF4）、血小板顆粒膜糖蛋白—140（GMP—140）、血小板凝血酶致敏蛋白（TSP）、血栓烷B2（TXB2）。血小板活化是DIC主要的始動因素之一，DIC時血小板粘附、聚集、釋放、參與血栓形成，結果血小板減少，但數(shù)目的變化不能在血小板被激活的早期階段反映出來，待血小板減少后喪失了抗血小板聚集治療的時機，而血小板被激活分子標志物對DIC早期診斷意義重大。DICβ—TG和PF4比例增高（當使用肝素時，PF4從血管壁釋放出來，血液濃度也增高）。第四十頁，共90頁。（三）反映血小板和凝血因子消耗的指標血小板計數(shù)絕大多數(shù)DIC病人血小板有不同程度的降低，若進行性減低意義更大。對原發(fā)?。ǜ斡不⒓毙园籽〉鹊龋┮延醒“鍦p少者，單次檢查意義不大，應進行動態(tài)觀察。2纖維蛋白原測定DIC早期病人纖維蛋白原增高，中晚期則降低，低于1.5g/L,特別是進行性降低對診斷更有意義。由于纖維蛋白原的早期增高和機體的代償作用，有報告只有24%的病人纖維蛋白原減少。第四十一頁，共90頁。3凝血時間（CT）在DIC早期高凝狀態(tài)和血栓形成時，CT往往縮短至5分鐘以內，甚至采血時血液在針管內即凝固。此種現(xiàn)象對診斷早期DIC極有幫助。DIC中晚期，血液呈低凝狀態(tài)，CT明顯延長，甚至不凝。4凝血酶原時間（PT）DIC中晚期因凝血酶原、纖維蛋白原、因子V、VII、X消耗性減低，85%-100%的病人PT延長，但早期病人可縮短。第四十二頁，共90頁。5凝血酶凝固時間（TT）由于纖維蛋白原減少、肝素樣抗凝物質和FDP增多，DIC病人TT明顯延長，發(fā)生率62%-85%。延長超過5秒對診斷有意義。但由于該試驗不易標準化，用于DIC診斷有減少甚至棄用之傾向。6活化部分凝血活酶時間（APTT）DIC時APTT延長，發(fā)生率60%-70%，延長10秒以上對DIC有診斷價值。7因子VIII及其它因子測定DIC時因子VIII：C降低、vWF:Ag升高、、VIII：C/vWF:Ag比值降低。VIII：C降低對診斷肝病合并DIC具有重要意義。第四十三頁，共90頁。（四）、纖溶及其抑制系統(tǒng)1、FDP和D二聚體（D—dimer）纖維蛋白原的分解過程為原發(fā)性纖溶，纖維蛋白的分解過程稱為繼發(fā)性纖溶，其降解除產(chǎn)物主FDP和D二聚體，可見D二聚體是鑒別原發(fā)性纖溶和繼發(fā)性纖溶的關鍵指標，被認為是診斷最有價值的指標之一。2、纖溶酶—抗纖溶酶復合物（PIC）纖溶酶形成后很快被α2纖溶酶抑制物中和PIC。PIC的半衰期僅數(shù)小時，正常人血中不存在此物質，PIC的測出證明纖溶反應的存在。第四十四頁，共90頁。硫酸魚精蛋白副凝試驗（3P試驗）纖溶酶原測定

優(yōu)球蛋白溶解時間:優(yōu)球蛋白溶解速度反映了纖溶酶活性，正常大于120分鐘。DIC時本試驗陽性率低，僅18-42%。DIC早期該試驗陰性，晚期病人，由于纖溶酶原消耗殆盡，該試驗也可轉為陰性。6其他:第四十五頁，共90頁。（五）、血管內皮系統(tǒng)近來研究證實，血管內皮系統(tǒng)分泌的生理性物質參與血小板的激活、血液凝固以及纖溶系統(tǒng)的調節(jié)，甚至被認為是上述三大系統(tǒng)的調節(jié)中心。內皮細胞受損時，上述三大系統(tǒng)調節(jié)障礙，從而導致DIC的發(fā)生和發(fā)展。血管內皮主要5種抗血栓活性物質：血栓調節(jié)（TM）、TMPI、PGI2、類肝素、t—PA。其中TM為獨立的血管內皮損傷的標記物，DIC時（特別有臟器功能不全時）TM明顯增高。故TM在DIC的診斷、預后和發(fā)病中的意義近來倍受重視

第四十六頁，共90頁。六其它1.外周血涂片見紅細胞碎片，棘形、三角形、不規(guī)則形等畸形紅細胞增多，對DIC診斷有重要價值。2.DIC患者常有肝功異常、腎功異常以及心、肺功能改變等繼發(fā)性異常。第四十七頁，共90頁。

DIC的診斷第四十八頁，共90頁。

DIC診斷的一般標準1、存在易致的基礎疾病，感染、惡性腫瘤、病理產(chǎn)科、大型手術及創(chuàng)傷等。2、有下列兩項以上臨床表現(xiàn)：①嚴重或多發(fā)行血傾向；②不能用原發(fā)病解釋的微循環(huán)障礙或休克；③廣泛性皮膚、粘膜栓塞、灶性缺血性壞死、脫落及潰瘍形成；或不明原因的肺、腎、腦等臟器功能衰竭；④抗凝治療有效。3、試驗檢查符合下列條件第四十九頁，共90頁。（1）、同時有下列三項以上試驗異常①血小板計數(shù)<100×109/L（白血病、肝病<50×109

/L）或是進行性下降，或下列兩項以上血小板活化分子標志物血漿水平增高：aβ-血小板蛋白（β-TG），b血小板第4因子（PF4），c血栓烷B2（TXB2），d血小板顆粒膜蛋白-140（P-選擇素，GMP-140）；

第五十頁，共90頁。②血漿纖維蛋白原含量＜1.5g/L（肝?。?.0g/L，白血?。?.8g/L）或＞400g/L或呈進行性下降；③3P度驗陽性，或血漿FDP＞20mg/L（肝?。?0mg/L）或血漿D-二聚集體水平較政常增高4倍以上（陽性）；

第五十一頁，共90頁。④PT延長或縮短3s以上（肝?。?s），APTT延長或縮短10s以上；⑤AT-Ⅲ活性＜60%不適用于肝病或蛋白C（PC）活性降低；⑥血漿纖溶液酶原抗原（PLg/Ag＜200mg/L）；⑦因子Ⅷ：C＜50%（肝病必備）；⑧血漿內皮素-1（ET-1）水平＞80ng/L或凝血酶調節(jié)蛋白（TM）較正常增高二倍以上。第五十二頁，共90頁。（2）疑難或特殊病例應有下列二項以上異常：①血漿凝血酶原碎片1+2（F1+2）、凝血酶-抗復合物（TAT）或纖維A（FPA）水平增高；②血漿可溶性單體（SFM）水平增設；③血漿溶酶-纖溶酶抑制物復合物（PIC）水平升高；④血漿組織因子（TF）水平增高（陽性）或組織因子途徑抑制物（TFPI）水平下降。第五十三頁，共90頁。（3）、基層醫(yī)療單位DIC試驗診斷參考標準具備下列三項以上檢測指標異常，可診斷DIC。①血小板＞100×109/L是進行性下降。②纖維蛋白原＜1.5g/L或進行性下降。③3P度驗陽性。④PT延長或縮短3s以上或呈動動態(tài)變化。⑤外周破碎紅細胞＞10%。⑥不明原因的血沉降低或應增塊的疾病但其值正常。第五十四頁，共90頁。（二）前DIC（pre-DIC）診斷參考標準前DIC（pre-DIC）是指在DIC基礎疾患存在的前提下，體內與凝血纖溶過程有關的各系統(tǒng)或血液流變學發(fā)生一系列病理變化，但尚未出現(xiàn)典型的DIC癥狀或尚未達到DIC確診的一種亞類臨床狀態(tài)。一般發(fā)生在DIC發(fā)病前7天內。第五十五頁，共90頁。病理特點主要表現(xiàn)為血液呈高凝狀態(tài)，凝血因子及血小板并不降低，隨著病程展，一旦發(fā)生消耗性凝血障礙時，即出現(xiàn)典型的DIC臨床表現(xiàn)，繼之并發(fā)多臟器功能衰竭而危及病人生命。因此，Pre-DIC的及時診治對于阻止DIC病程進展、改善預后、降低死亡率極為重要。第五十六頁，共90頁。其診斷標準如下：1、存在易致DIC的基礎疾病。2、有下列一項以上臨床表現(xiàn)：（1）出現(xiàn)皮膚、粘膜栓塞、灶性缺血性壞死脫落及潰瘍形成；（2）原發(fā)病不易解釋的微循環(huán)障礙，如皮膚蒼白、濕冷及發(fā)紺等；（3）不明原因的肺、腎、腦等輕度或可逆性臟器功能障礙；（4）抗凝治療有效。3、有下列三項以上試驗指標異常：第五十七頁，共90頁。1）正常操作條件下，采集血標本易凝固，或PT縮短＜3s，APTT縮短5s以上。2）血漿血小板活化分子標志物含量增加：①β-TG；②PF4；③GXB2；④選擇素。3）凝血激活分子標志物含量增高：①F1+2；②TAT；③FPA；④SFM。4）抗凝活性降低：①AT—Ⅲ活性降低；②PC活性降低。5）血管內皮細胞受損傷分子標志物含量增高①ET-1；②TM。第五十八頁，共90頁。(三)根據(jù)病理過程以及臨床特點，DIC大致可分為三期：1高凝血期（微血栓形成期；DIC早期）：該期一般較短暫，臨床以血栓形成和微循環(huán)衰竭為主，出血不明顯。反映凝血酶和纖維蛋白生成以及血小板活化的指標明顯異常；CT、PT等凝血試驗?？s短或正常，纖維蛋白原增高或正常。2消耗性低凝期（DIC中期）：臨床以微循環(huán)衰竭和出血并存為特點。實驗室檢查顯示血液凝固性減低，有消耗性血小板減少和凝血因子減低的實驗證據(jù)，也有FDP增高、3P陽性、纖溶酶原降低等纖溶亢進的證據(jù)。第五十九頁，共90頁。繼發(fā)性纖溶亢進期（DIC晚期）：臨床以廣泛出血和臟器功能衰竭為主要表現(xiàn)。實驗室檢查顯示血液凝固性明顯降低，CT明顯延長甚至不凝，PT明顯延長纖維蛋白原極度減低，血小板重度減少纖溶酶原顯著減低，3P試驗轉為弱陽性或陰性（FDP仍高）。由于DIC是一個連續(xù)的病理過程，上述三期很難截然分界，必須抓住主要矛盾做相應處置。第六十頁，共90頁。（四）根據(jù)原發(fā)病情況、起病急緩和臨床病情，DIC可分為三型：1急性型：數(shù)小時至1-2天內發(fā)病，病情急劇、兇險，出血、休克、血栓形成等癥狀明顯。多見于急性感染、急性溶血、羊水栓塞、急性創(chuàng)傷和大手術等。2亞急性型：數(shù)天至數(shù)周內發(fā)病，病情較急性型緩和，可有靜脈或動脈栓塞癥狀。常見于惡性腫瘤和急性白血病、死胎滯留等。3慢性型：起病緩慢，病程經(jīng)過有時可達數(shù)月甚至數(shù)年，高凝期明顯，出血不嚴重，可僅見瘀點或瘀斑，易與原發(fā)病相混而被忽視。見于妊娠中毒癥、結締組織病、巨大血管瘤、慢性肝病等。第六十一頁，共90頁。為更好的指導治療，近來也有人把DIC分為下述三型：1產(chǎn)科型DIC：羊水栓塞、胎盤早剝等產(chǎn)科疾患，來自胎盤或羊水中的組織因子進入血流，激活外原性凝血系統(tǒng)，形成微血栓，由于纖溶系統(tǒng)被同程度激活，臨床表現(xiàn)為出血和微血栓所致臟器功能不全，特別是腎功能不全。凝固系的AT-III和纖溶系的α2PI同程度被消耗而降低，二者比值接近1。該型治療以抗凝療法和補充療法為中心。第六十二頁，共90頁。2敗血癥型DIC：敗血癥合并DIC的發(fā)病機理中起重要作用的是白細胞，特別是被內毒素激活的單核細胞產(chǎn)生腫瘤壞死因子和多種細胞肽。細胞肽可使血管內皮細胞表面的抗凝物質（類肝素物質、TM）明顯減少，還可刺激纖溶抑制物的產(chǎn)生，使纖溶活性降低。該型DIC的臨床特點是出血傾向相對較輕，而微血栓形成所致的重要臟器功能不全較為常見（血栓形成為主型）。該型治療以抗凝療法為主，大量AT-III和FOY等治療血管內皮損傷也是一個重要環(huán)節(jié)。第六十三頁，共90頁。3急性白血病型DIC：白血病細胞釋放組織因子的同時，也釋放纖溶酶激活物，造成凝血因子消耗和纖溶亢進，加上原有血小板減少，因而臨床特點是出血癥狀明顯。癌腫（特別是前列腺癌）廣泛轉移、剝離性腹部大動脈瘤等也易發(fā)生此型。該型由于纖溶系統(tǒng)高度活化（纖溶過程為主型），α2PI被消耗而明顯降低，F(xiàn)DP和D-二聚體明顯升高，而AT-III降低不明顯，AT-III/α2PI>1。該型除抗凝和補充療法外，抗纖溶治療較為重要。

第六十四頁，共90頁。五鑒別診斷

DIC主要與下列疾病鑒別:

1.原發(fā)性纖溶

2.嚴重肝?。ú话镈IC）3.TTP4.原發(fā)性抗心磷脂抗體綜合癥（PT不延長）第六十五頁，共90頁。

DIC的治療第六十六頁，共90頁。

DIC治療的原則是序貫性、及時性、個體性和動態(tài)性。治療包括抗血凝治療、血小板及凝血因子補充、、纖溶抑制治療及溶栓治療等。即往主張綜合應用，而且前多采用序貫療法，即按上述順序逐項治療。在前一項治療未獲滿意療效時，再行下一步治療。第六十七頁，共90頁。

（一）基礎疾病的治療和病因消除對于防止及終止DIC至關重要。但在治療原發(fā)病時應避免因處置不當促進或加重DIC（二）抗凝療法抗凝療法是終止DIC病理過程、減輕器官功能損傷、重建凝血抗凝平衡的重要措施。第六十八頁，共90頁。

肝素治療第六十九頁，共90頁。

適應癥肝素仍是目前DIC抗凝治療的最重要藥物。所有DIC都是肝素應用的適應癥，應早期應用。不過感染性DIC、肝病DIC及新生兒DIC、感染性DIC等對肝素的應用尚存在爭論。第七十頁，共90頁。

禁忌癥

封閉器官出血如顱內、脊髓、心包等出血為絕對禁忌癥

1、手術后損傷創(chuàng)面未經(jīng)良好止血者：2、近期內大咯血或上消化道出血；3、蛇毒所致DIC等為其相對禁忌癥。4、嚴重感病時5、先天性或獲得性血友病第七十一頁，共90頁。制劑、劑量和用法目前應用的主要有肝素鈉和肝素鈣。與肝素鈉比較，肝素鈣有較高抗Xa活性、有較低的血漿濃度和出血副作用肝素用量以前強調要達到肝素化，即肝素用量要使APTT達正常的１.5－２倍，所需劑量差異很大，為9000－70000u/d。目前主張除心臟外科手術、羊水栓塞等少數(shù)情況外，肝素的用量趨向小劑量，即6000-12000u/d（5-15u/kg/h）或更小。此劑量肝素對APTT無影響或一般不超過正常的1.5倍，一般不需要監(jiān)測。

第七十二頁，共90頁。

劑量和用法

小劑量用藥的理論依據(jù)是：①肝素—ATⅢ復合物的最初靶點是Fxa，因子Xa在凝血過程中有“放大”作用，抑制凝血程序的FIa階段比抑制凝血酶（Ⅱa）階段所需量少的多。②小劑量肝素可發(fā)揮補體作用。③小劑量肝素可增加單核—巨噬系統(tǒng)的功能。肝素在體內有再利用現(xiàn)象DIC時因血小板減少，其抗肝素活性減弱，人體對肝素更為敏感；DIC時肝、腎功能衰竭，體內半衰期延長

第七十三頁，共90頁。肝素用量的分級：微劑量10-25mg/日；小劑量50-120mg/日;中劑量300mg/日以下；大劑量＞300mg/日；超大劑量＞500mg/日。有研究表明，DIC時每天只6mg肝素就可以抑制凝血酶的作用，控制DIC的進展，但肝素用量需根據(jù)DIC的急緩、嚴重程度和實驗室動態(tài)監(jiān)測，及時調整用量。第七十四頁，共90頁。常規(guī)肝素的用量：急性DIC每日100-300mg，每6小時用量不超過50mg。根據(jù)病情可連續(xù)應用3-5天，值得注意的是，肝素持續(xù)應用使AT-Ⅲ消耗性減少，如AT-Ⅲ尚未恢復就停用肝素有增加血栓的危險。第七十五頁，共90頁。低分子量肝素與常規(guī)肝素相比，可直接激活Ⅱa而較少依賴AT-Ⅲ；對凝血酶原的激活作用弱，較少導致血小板減少，抗凝作用較強而出血并發(fā)癥少。近年來得到廣泛應用，常規(guī)劑量為0.75—1.5mg/kg/日，連用5天。有研究表明0.75mg/kg/日更為安全有效。既往肝素強調持續(xù)靜脈滴注，近年來多主張每6小時一次皮下注射，單位循環(huán)不良適應靜脈持續(xù)滴注,低分子量肝素目前多用皮下注射。

近來發(fā)現(xiàn)肺內給藥一次（15000-20000u）可保持低強度抗凝7-10天，故推薦每周一次超聲霧化吸入療法用于預防。

第七十六頁，共90頁。應用肝素的時間以病因是否祛除、病情是否控制等而決定。一般用藥5-7天，逐漸減量以至停藥第七十七頁，共90頁。

肝素治療的血液學監(jiān)測

應用肝素后6小時檢測的APTT比對照組延長1.5倍為宜；試管法凝血時間（CT）較對照組延長1倍為宜，CT超過30分鐘提示肝素過量，可停藥或換用其它抗凝劑。肝素劑量過大導致出血者可用魚精蛋白緩慢靜脈注射，理論上1-1.5mg魚精蛋白可中合肝素1mg，

通常中和最后一次的肝素量即可

。第七十八頁，共90頁。肝素治療的有效指標出血明顯改善，休克、臟器功能衰竭得以恢復，實驗室異常改善或恢復正常。

肝素治療無效者應考慮①基礎疾病或誘因未消除或未控制；②肝素應用不當，如應用太晚、劑量太小、療程不足、或過量；③病程進入纖溶亢進期而抗纖溶治療弱④休克期過長，并發(fā)癥過重等。第七十九頁，共90頁。2．其它抗凝劑及抗血小板藥物1）復方丹參注射液：在DIC治療中本藥療效肯定、安全、無須嚴密血液學監(jiān)護，無明顯不良反應，既可與肝素合用以減少肝素用量，也可在慢性DIC、疑似DIC病例以及缺乏確診及血液學監(jiān)測實驗條件下作為主要抗凝劑單獨使用。用法為20-40ml加入100-200ml葡萄糖液內快速靜脈滴注